生物制品：第一章 绪论

n教学目的教学目的n本课程的教学对涉及生物制药技术的内容本课程的教学对涉及生物制药技术的内容并不作为重点，因此与并不作为重点，因此与“生物制药技术生物制药技术”课程并不重叠。课程并不重叠。n本课程教学中，着重理论与实际的联系，本课程教学中，着重理论与实际的联系，注意培养学生在生物制品领域从注意培养学生在生物制品领域从研究开发研究开发到生物制品产品品种的掌握能力。到生物制品产品品种的掌握能力。教学内容教学内容n其内容主要包括四个部分：其内容主要包括四个部分：n1.生物制品的研究开发策略和程序；生物制品的研究开发策略和程序；n2.生物制品的分类和主要品种介绍；生物制品的分类和主要品种介绍；n3.生物制品的现状，市场分析及发展趋势。生物制品的现状，市场分析及发展趋势。主要教学参考书：主要教学参考书：n1基因工程药物的质量控制基因工程药物的质量控制（第二版），（第二版），n 科学出科学出 版社，版社，2002，王军志等编。，王军志等编。n2微生物学微生物学周德庆，复旦大学出版社，周德庆，复旦大学出版社，1989。n3免疫学免疫学杨贵贞主编，吉林科技出版社，杨贵贞主编，吉林科技出版社，2001n4疫苗学疫苗学 张延龄主编，科学出版社，张延龄主编，科学出版社，2004n5Vaccine Plotkin主编主编n6医用生物制品学医用生物制品学 卢锦汉编，卫生出版社，卢锦汉编，卫生出版社，1998n7医用生物制品学医用生物制品学王用辑等主编王用辑等主编,浙江科学出版社。浙江科学出版社。n 第一章第一章 绪论绪论(2)n（1）生物制品概念和分类生物制品概念和分类n（2）生物制品的发展历史）生物制品的发展历史n（3）生物制品在预防）生物制品在预防,治疗和诊断疾病中的重要作用治疗和诊断疾病中的重要作用n 第二章第二章 生物制品的研究开发策略生物制品的研究开发策略(4)n (1)新药研发的流程新药研发的流程n (2)新药研发的关键点新药研发的关键点n (3)药物研发流程的管理问题药物研发流程的管理问题n (4)生物制品申报资料的要求生物制品申报资料的要求n第三章第三章 预防性生物制品预防性生物制品(8)n第一节第一节 疫苗概论疫苗概论n第二节第二节 疫苗的免疫学基础疫苗的免疫学基础n第三节第三节 疫苗设计的技术基础疫苗设计的技术基础n第四节第四节 疫苗生产的技术特点疫苗生产的技术特点n第五节第五节 疫苗效果的评价（免疫学评价和流行性学评价）疫苗效果的评价（免疫学评价和流行性学评价）n第六节第六节 灭活疫苗（菌苗和病毒疫苗）灭活疫苗（菌苗和病毒疫苗）n第七节第七节 减毒疫苗（菌苗和病毒疫苗）减毒疫苗（菌苗和病毒疫苗）n第八节第八节 亚基疫苗和类毒素亚基疫苗和类毒素 第九节第九节 现代疫苗（基因工程疫苗，现代疫苗（基因工程疫苗，DNA 疫苗）疫苗）n第十节第十节 联合疫苗联合疫苗n第十一节第十一节 AIDS疫苗疫苗n第十二节第十二节 治疗性疫苗（肿瘤治疗性疫苗）治疗性疫苗（肿瘤治疗性疫苗）n第四章第四章 治疗性生物制品治疗性生物制品(8)n第一节第一节 基因工程细胞因子类药物基因工程细胞因子类药物n第二节第二节 基因工程溶栓药物基因工程溶栓药物n第三节第三节 基因工程激素药物基因工程激素药物n第四节第四节 基因工程凝血因子药物基因工程凝血因子药物n第五节第五节 抗肿瘤血管生成抑制剂抗肿瘤血管生成抑制剂n第六节第六节 其他生物制品其他生物制品 第七节第七节 基因治疗基因治疗n第八节第八节 治疗用抗体治疗用抗体n第五章第五章 诊断用生物制品诊断用生物制品(2)n 第一节第一节 酶联免疫技术酶联免疫技术 第二节第二节 诊断试剂概述诊断试剂概述n第六章第六章 血液制品血液制品(2)n第一节第一节 血源血源n第二节第二节 单采血浆与成分输血单采血浆与成分输血n第三节第三节 冻干人血浆冻干人血浆n第四节第四节 血液的中和利用血液的中和利用n第五节第五节 丙种球蛋白丙种球蛋白n第六节第六节 转移因子转移因子n第七节第七节 与凝血机制有关的制剂与凝血机制有关的制剂n第八节第八节 胎盘的综合利用胎盘的综合利用n第九节第九节 血浆代用品血浆代用品n第十节第十节 使用血液制品的反应使用血液制品的反应n 第一章第一章 绪论绪论n 一一.生物制品概念和分类生物制品概念和分类n 二二.生物制品的发展历史生物制品的发展历史n 三三.生物制品在预防生物制品在预防,治疗和诊断疾病中的重要作用治疗和诊断疾病中的重要作用n 绪绪 论论一一.生物制品概念和分类生物制品概念和分类1.概念概念:生物制品是应用普通的生物化学或生物物生物制品是应用普通的生物化学或生物物理学方法理学方法,或以基因工程或以基因工程,细胞工程，蛋白质工程细胞工程，蛋白质工程,发酵工程等现代生物技术发酵工程等现代生物技术,以生物材料作原料以生物材料作原料(微生微生物物,细胞及各种动物细胞及各种动物,人源的组织或体液人源的组织或体液),制备的制备的用于预防用于预防,治疗和诊断的药品治疗和诊断的药品.生物技术药物生物技术药物(Biotechnology Medicine):(Biotechnology Medicine):重点是应用重点是应用DNADNA重组技术生产的蛋白、多肽、重组技术生产的蛋白、多肽、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。产品类型为疾病治疗剂、诊断试剂、预防等。产品类型为疾病治疗剂、诊断试剂、预防药物与兽用治疗剂。药物与兽用治疗剂。狭义的生物制品狭义的生物制品:菌苗菌苗 疫苗疫苗 类毒素类毒素 抗毒素抗毒素 抗血清抗血清广义的生物制品广义的生物制品:上述预防类生物制品上述预防类生物制品 血液制品血液制品 基因工程产品基因工程产品 诊断试剂诊断试剂 2.生物制品的分类生物制品的分类 (1)治疗类生物制品治疗类生物制品 *抗毒素抗毒素:用类毒素免疫马而得的免疫血清用类毒素免疫马而得的免疫血清,含有中含有中和相应外毒素的抗体和相应外毒素的抗体,如白喉如白喉,破伤风破伤风,蛇毒等抗毒素蛇毒等抗毒素.*抗血清抗血清:用细菌和病毒免疫动物后得到的含特异性用细菌和病毒免疫动物后得到的含特异性抗体的血清抗体的血清,如抗肺炎如抗肺炎,百日咳等抗菌血清百日咳等抗菌血清;抗狂犬抗狂犬,乙脑乙脑流感等抗病毒血清流感等抗病毒血清.*免疫球蛋白免疫球蛋白:免疫球蛋白免疫球蛋白(人源人源)*特异性免疫球蛋白特异性免疫球蛋白:如百日咳如百日咳,抗狂犬抗狂犬(人源人源)*新治疗性生物制品新治疗性生物制品:用现代生物工程技术生用现代生物工程技术生产的治疗性生物制品产的治疗性生物制品 基因工程药物基因工程药物 基因治疗药物基因治疗药物 治疗用抗体治疗用抗体 (2)预防类生物制品预防类生物制品 *菌苗菌苗:用细菌制成的疫苗用细菌制成的疫苗 -活菌苗活菌苗:减毒或无毒减毒或无毒,如卡介苗如卡介苗,鼠疫鼠疫,炭疽炭疽 -死菌苗死菌苗:灭活细菌灭活细菌,无毒力无毒力,保留免疫原性保留免疫原性 如伤寒如伤寒,霍乱霍乱,百日咳百日咳,流脑灭活等流脑灭活等 -多糖菌苗多糖菌苗:用化学方法提取细菌中有效免疫用化学方法提取细菌中有效免疫 成分成分,如脑膜炎如脑膜炎 -结合菌苗结合菌苗:用细菌多糖成分与蛋白结合以提用细菌多糖成分与蛋白结合以提 高免疫力高免疫力,如流脑结合苗如流脑结合苗 *病毒疫苗病毒疫苗:用病毒或病毒成分制成的疫苗用病毒或病毒成分制成的疫苗 -减毒活疫苗减毒活疫苗:如牛痘如牛痘,脊灰脊灰,麻疹麻疹,风疹风疹,腮腮 腺炎腺炎,水痘等水痘等.-灭活疫苗灭活疫苗:如狂犬如狂犬,乙脑乙脑,流感流感 -亚单位疫苗亚单位疫苗:如流感血凝素和神经氨酸酶如流感血凝素和神经氨酸酶 *类毒素类毒素:细菌的外毒素经细菌的外毒素经0.3-0.4%0.3-0.4%甲醛处理甲醛处理,使其毒性使其毒性 消失消失,保留其免疫原性保留其免疫原性,如霍乱如霍乱,白喉白喉,破伤风破伤风 *现代疫苗现代疫苗 -基因工程亚单位疫苗基因工程亚单位疫苗:如乙肝疫苗如乙肝疫苗 -DNA DNA 疫苗疫苗 -重组载体疫苗和多肽疫苗重组载体疫苗和多肽疫苗 *治疗性疫苗治疗性疫苗(3)血液制品血液制品 从人血液中提取的生物制品从人血液中提取的生物制品,如如:正常正常人血浆人血浆,白蛋白白蛋白,转移因子等转移因子等.(4)(4)诊断试剂诊断试剂 *诊断菌液诊断菌液 *诊断血清诊断血清 *诊断毒素诊断毒素 *酶联免疫酶联免疫:-ELISA:-ELISA -化学发光酶联免疫化学发光酶联免疫 -荧光酶联免疫分析荧光酶联免疫分析 -电化学联免疫分析电化学联免疫分析 *生物芯片生物芯片二二.生物制品的发展历史生物制品的发展历史疫苗的发展历史疫苗的发展历史人类使用各种疫苗的时间表人类使用各种疫苗的时间表开始使用年份开始使用年份可预防疾病可预防疾病疫苗类型疫苗类型1772天花天花天花活病毒天花活病毒1798天花天花自然减毒牛痘苗自然减毒牛痘苗1885狂犬狂犬减毒活病毒和死病毒减毒活病毒和死病毒1896伤寒伤寒灭活全菌体灭活全菌体1896霍乱霍乱灭活全菌体灭活全菌体1897鼠疫鼠疫灭活全菌体灭活全菌体1923白喉白喉粗制福尔马林类毒素粗制福尔马林类毒素1927结核病结核病卡介苗卡介苗1955小儿麻痹症小儿麻痹症灭活疫苗灭活疫苗1963麻疹麻疹减毒活疫苗减毒活疫苗1981乙型肝炎乙型肝炎灭活血浆功灭活血浆功1991甲型肝炎甲型肝炎减毒活苗和死疫苗减毒活苗和死疫苗生物医药技术的历史沿革生物医药技术的历史沿革现代生物技术现代生物技术n现代：细胞（细菌）现代：细胞（细菌）-蛋白蛋白-核酸核酸n5353（6262）DNADNA双螺旋双螺旋n7373（8080）重组重组DNADNA技术技术n7575（8484）杂交瘤技术杂交瘤技术n78/82 78/82 人胰岛素人胰岛素n79/85 79/85 人生长素人生长素n80/86 80/86 人干扰素人干扰素n90/00 90/00 人类基因组计划人类基因组计划n2003-2003-蛋白质组计划蛋白质组计划基因工程基因工程gene engineeringgene engineering ：在体外重新组在体外重新组合特定的基因（合特定的基因（DNADNA），并使之在适当），并使之在适当的受体细胞中增殖、表达。的受体细胞中增殖、表达。n基因克隆基因克隆n基因测序基因测序n基因重组基因重组n基因转移基因转移/敲除敲除n基因表达及调控基因表达及调控n蛋白质工程蛋白质工程n .n原核原核-真核真核-哺乳细胞哺乳细胞 细胞工程细胞工程（cell engineeringcell engineering）：指在细胞或亚细胞指在细胞或亚细胞水平上的遗传操作（细胞融合、核质移植、染水平上的遗传操作（细胞融合、核质移植、染色体或基因移植），以及组织和细胞培养等技色体或基因移植），以及组织和细胞培养等技术，快速繁殖、培养出人们所需要的新物种术，快速繁殖、培养出人们所需要的新物种（细胞系）的技术。（细胞系）的技术。n细胞融合：细胞融合：杂交瘤杂交瘤-单克隆抗体单克隆抗体n基因转移：基因转移：新型细胞系新型细胞系-研究研究/生产生产/治疗治疗n受精卵注射：转基因动受精卵注射：转基因动/植物植物-研究研究/生产生产/新品种新品种n干细胞扩增：干细胞治疗干细胞扩增：干细胞治疗n发酵工程发酵工程（fermentation engineeringfermentation engineering）：采用现代采用现代工程技术手段，利用生物细胞的某些生理功能，工程技术手段，利用生物细胞的某些生理功能，为人类生产有用的生物产品，或直接利用微生物为人类生产有用的生物产品，或直接利用微生物参与和控制某些工业生产过程参与和控制某些工业生产过程,生产出人类所需产生产出人类所需产品的技术。也称微生物工程。品的技术。也称微生物工程。n 抗菌素抗菌素n 氨基酸氨基酸n蛋白质工程：蛋白质工程：（potein engineeringpotein engineering）是指在基因工程的）是指在基因工程的基础上，结合蛋白质结晶学、计算机辅助设计和蛋白基础上，结合蛋白质结晶学、计算机辅助设计和蛋白质化学等多学科的基础知识，通过对基因的人工定向质化学等多学科的基础知识，通过对基因的人工定向改造等手段，从而达到对蛋白质进行修饰、改造、拼改造等手段，从而达到对蛋白质进行修饰、改造、拼接以生产能满足人类需要的新型蛋白质技术。接以生产能满足人类需要的新型蛋白质技术。n第二代基因工程第二代基因工程n生物信息学（生物信息学（bioinformatics)bioinformatics)：是是8080年代未随着人类基因组计划的启动而兴起的一门年代未随着人类基因组计划的启动而兴起的一门新的交叉学科。它涉及生物学、数学、计算机科学和新的交叉学科。它涉及生物学、数学、计算机科学和工程学，依赖于计算机科学、工程学和应用数学的基工程学，依赖于计算机科学、工程学和应用数学的基础，依赖于生物实验和衍生数据的大量储存，包含着础，依赖于生物实验和衍生数据的大量储存，包含着基因组信息的获取、处理、存储、分配、分析和解释基因组信息的获取、处理、存储、分配、分析和解释的所有方面。作为计算机科学和数学应用于分子生物的所有方面。作为计算机科学和数学应用于分子生物学而形成的交叉学科，生物信息学已经成为基因组研学而形成的交叉学科，生物信息学已经成为基因组研究中强有力的必不可少的研究手段。究中强有力的必不可少的研究手段。基因工程药物基因工程药物抗体工程药物抗体工程药物生物技术疫苗生物技术疫苗基因治疗基因治疗组织工程与再生医疗组织工程与再生医疗临床诊断与预测临床诊断与预测药物发现药物发现现代生物医药技术产业的主要领域现代生物医药技术产业的主要领域生物技术疫苗生物技术疫苗基因工程亚单位疫苗基因工程亚单位疫苗核酸疫苗核酸疫苗治疗用疫苗治疗用疫苗100种左右生物技术疫苗处于临床试验阶段种左右生物技术疫苗处于临床试验阶段基因治疗基因治疗基因治疗方法有基因导入、基因置换和基因矫正三种，目前基因治疗方法有基因导入、基因置换和基因矫正三种，目前以基因导入为主。以基因导入为主。美国已有美国已有25项基因治疗进入临床试验，其中肿瘤占项基因治疗进入临床试验，其中肿瘤占15项。项。全世界已有全世界已有608个基因治疗方案进入临床试验。个基因治疗方案进入临床试验。预计预计2010年基因治疗的世界市场可达年基因治疗的世界市场可达450亿美元。亿美元。组织工程与再生医疗组织工程与再生医疗器官移植进入器官制造阶段。器官移植进入器官制造阶段。皮肤与软骨已批准上市，肝脏、膀胱、皮肤与软骨已批准上市，肝脏、膀胱、脐血干细胞进入临床脐血干细胞进入临床试验。试验。2010年将有年将有45万人受益于异种器官移植，市场达万人受益于异种器官移植，市场达60亿美元。亿美元。2020年将有年将有95%的移植用的细胞、组织和器官是由组织工程的移植用的细胞、组织和器官是由组织工程技术提供的技术提供的干细胞工程干细胞工程临床诊断与预测临床诊断与预测生化诊断生化诊断免疫诊断免疫诊断基因诊断基因诊断生物指纹生物指纹药物发现工业药物发现工业药靶的发现与验证药靶的发现与验证组合化合物库和天然化合物库组合化合物库和天然化合物库高通量筛选高通量筛选ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）药物传递药物传递 三三.生物制品在预防生物制品在预防,治疗和治疗和 诊断疾病中的重要作用诊断疾病中的重要作用美国疫苗使用前后的传染病死亡人数比较美国疫苗使用前后的传染病死亡人数比较传染病传染病最高死亡人数最高死亡人数1997年死亡人数年死亡人数死亡降低百分数死亡降低百分数白喉白喉206939（1921）599.99麻疹麻疹894134（1941）13599.98腮腺炎腮腺炎152209（1968）61299.60百日咳百日咳265269（1934）551999.92小儿麻痹症小儿麻痹症21269（1952）499.98风疹风疹57686（1969）0100.00破伤风破伤风1560（1923）4397.24流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌20000（1984）24298.70乙肝疫苗乙肝疫苗26611（1985）1612639.40第二章第二章 生物制品的研究开发策略生物制品的研究开发策略n(1)(1)国际生物医药新产品研发现状及趋势国际生物医药新产品研发现状及趋势n (2)(2)新药研发的流程新药研发的流程,关键点和管理问题关键点和管理问题n (3)(3)新药研发的基本状况新药研发的基本状况n (4)(4)生物制品申报资料的要求生物制品申报资料的要求(1)现代医药生物技术的特点与趋势现代医药生物技术的特点与趋势 研发继续向北美转移研发继续向北美转移 研发手段日新月异研发手段日新月异 研发费用快速增长研发费用快速增长 医药产业是高风险的行业医药产业是高风险的行业新药研发投入新药研发投入新药研发投入新药研发投入医药研究投入最多的地区79.142.52.4 1.2 1美国英国德国日本法国加拿大(2)新药研发的流程及关键点分析新药研发的流程及关键点分析n新药研发的流程新药研发的流程n新药研发的关键点新药研发的关键点n药物研发流程的管理问题药物研发流程的管理问题新药研发近几十年新药研发近几十年 流程未变流程未变-内涵变化内涵变化药物靶标药物靶标-先导化合物先导化合物*-安全性安全性/毒理毒理-临床疗效临床疗效 targets leads safety/toxity efficacy 更好更好 更快更快 低毒低毒 高效高效 药品研发流程药品研发流程药药 物物 发发 现现 流流 程程临床前研究临床前研究临床研究临床研究研究组建立及目标确认新化合物合 成体内/体外药效及安全试验用于候选药物的选择工艺形成/稳定的大规模合成/动物长期毒性试验公司对FDA提出IND申请药物申请上市期临床健康人/耐受性期临床病人/药效期临床多个病人的大规模试验公司提出新药申请（NDA）FDA审查NDA调研立项阶段实验研究阶段研制分以下几个阶段：小量试制（有效部分 稳定性 生物活 性 质量控制）中试阶段中试应具的条件：中试应具的条件：工艺稳定，有制检规程。有质控标准三批产品足够量生物技术药物非临床安全性评价的特殊性生物技术药物非临床安全性评价的特殊性1，安全性问题：免疫毒性，杂安全性问题：免疫毒性，杂 质引起的毒性，质引起的毒性，药理作用放大引起的毒性。药理作用放大引起的毒性。2，受试物的质量：要与临床用药有可比性。，受试物的质量：要与临床用药有可比性。3，给药剂量与动物的选择：剂量与临床一致。动，给药剂量与动物的选择：剂量与临床一致。动物的选择因药而不同。物的选择因药而不同。4，免疫原性：检定产生的抗体，是否有意义，以，免疫原性：检定产生的抗体，是否有意义，以抗体产生不影响治疗作用为准。抗体产生不影响治疗作用为准。5，三致试验：不同新药，要求不同。，三致试验：不同新药，要求不同。治疗性靶点鉴别是否确认靶点 先导化合物鉴 别 是否确认先导化合物 lead优化研究,非GLP的毒理学,代谢,药理学Lead是否有开发价值 蛋白质组学 基因组学遗传学合成及组合化学生物技术 天然产物 放大的化学合成及明确的工艺临床前研究（GLP毒理学、ADME、安全性、药理学)临床剂量优化,安全性及药效研究药物是否对人有效?临床证据临床安全性、耐受性、药代动力学及概念研究的证据是否可用于人 临床药物生产 是否申请上市产品上市 后市场研究长期评估可否销售产品？优化产品的生命周期新的配方及鉴定药物发展的关键决策点药物发展的关键决策点 齿轮代表发展一种药物的关键的“做/不做”的决定。方框代表在研究中涉及的关键活动或学科，必须在每个决策点回答的问题。一个战略的药物发展计划的关键是在合适的时间问合适的问题。AMDE，吸收、分布、代谢、排泄；GLP，优良实验室管理规范；PK，药代动力学 药物研发流程的管理问题药物研发流程的管理问题学学 术术企企 业业CRO活动描述活动描述药物筛选项目流程药物筛选项目流程管理问题管理问题靶点鉴别及确认(基本的生物学/生物化学/功能基因组学/生物信息学)筛选试验，X射线结晶学药物化学,SAR,改进药效,啮齿类动物体内试验,PK,代谢,毒理学,化合物选择第一次人体实验:安全性,耐受性,PK.20-80人给药大规模安全性及药效研究:1000-3000人给药多种检测方法:HTS,鉴定靶点,X射线结晶学,药物化学,以提高靶点精确度及确保先导化合物有效完整的毒理学(动物安全实验),化学流程,扩大,IND,工艺形成,批量生产临床证据,剂量范围确定,早期副反应研究,200-300人给药向药管委提交材料,生产,上市后试验(IV期)早期药物发现30%成功率先导化合物鉴别65%成功率先导化合物优化55%成功率临床前过渡研究55%成功率I期临床试验70%成功率II期临床试验50%成功率III期临床试验65%成功率注册95%成功率应鼓励创新;研发科学家需要灵活的方法关注科学原理,发展计划及发展策略化合物筛选需要预先的各项活动场协调及管理密切关注发展计划及策略的细节关注产品的商标根据预期的产品特性来指导研究对注册方针及标准的足够重视,注意时序及成本商标:增加特异性及精确度(3)生物生物新药研发的基本状况新药研发的基本状况美国FDA历年批准的生物技术药物数量05101520253035401985年1986年1987年1988年1989年1990年1991年1992年1993年1994年1995年1996年1997年1998年1999年2000年2001年2002年新产品研发是生物医药产业发展的火车头新产品研发是生物医药产业发展的火车头n医药产业链医药产业链R&D-Manufacture-Market 研发研发-生产制造生产制造-销售销售 n生物医药企业的核心竞争力：生物医药企业的核心竞争力：技术开发实力技术开发实力 市场控制能力市场控制能力n哑铃式趋势日益明显哑铃式趋势日益明显n新科学进步新科学进步 n新技术进展新技术进展n更先进的手段更先进的手段n更多的药物靶标更多的药物靶标n更好的发现先导化合物的机会更好的发现先导化合物的机会n创新药物发现在逐渐减少创新药物发现在逐渐减少n研发费用在持续增加研发费用在持续增加n为什么？为什么？怎么办？怎么办？新药研发的基本状况新药研发的基本状况大公司研发策略的改变大公司研发策略的改变自主创新：自主创新：“养鸡下蛋养鸡下蛋”-研制研制-开发开发-市场市场 一条龙传统经一条龙传统经 营策略营策略获得性创新：获得性创新：“借鸡下蛋借鸡下蛋”-研究任务委托给研究任务委托给 专业化药物研发公司专业化药物研发公司兼并性创新兼并性创新：“买鸡下蛋买鸡下蛋”-哪个研发型公司产品哪个研发型公司产品 好，就将其人员、技术、品种一起购并好，就将其人员、技术、品种一起购并混合性创新：混合性创新：n美国大公司美国大公司90%以上的新产品来自外部小公司以上的新产品来自外部小公司n药物研发公司规模虽小，但以创新为主导，成本低，效药物研发公司规模虽小，但以创新为主导，成本低，效率高，特色突出，极具生命力率高，特色突出，极具生命力新药研发的基本状况新药研发的基本状况阶段阶段 /已申请已申请 合计合计生物公司生物公司 115 43 138 10 92 49 447大制药公司大制药公司 8 1 13 0 10 27 59合计合计 123 44 151 10 112 76 506新药从何而来新药从何而来?生物公司及大制药公司生物公司及大制药公司进入进入-期临床试验的新药数目期临床试验的新药数目(美国美国，2000）数据来源：美国药物研究及生产（数据来源：美国药物研究及生产（PhRMA）2002年调查报告年调查报告“发展发展的生物技术药物的生物技术药物”；ww.phram.org/newmedicines/surveys美国医药企业状况（美国统计局美国医药企业状况（美国统计局 19971997）n公公 司司 类类 别别 数数 量量 职职 员员 数数 植物药植物药/添加剂添加剂 312 23378 制药（化药）制药（化药）710 115781 诊断试剂诊断试剂 202 36502 生物材料生物材料 268 23285 研发公司（研发公司（BT）4044 98279 n协议研发协议研发：协议研发组织（：协议研发组织（CROCRO）为加速新药研发提供全面的服务为加速新药研发提供全面的服务n外包服务（外包服务（Outsourcing in Drug DiscoveryOutsourcing in Drug Discovery）n虚拟研发虚拟研发 1990:15%1995:35%1990:15%1995:35%2000:50%2005:65%2000:50%2005:65%n协作研发协作研发 n联合研发联合研发 新药研发的基本状况新药研发的基本状况 产品类别产品类别 1989 1993 1995 1998 2000 1989 1993 1995 1998 2000 2002 20042002 2004 血管生成抑制剂血管生成抑制剂 -6 6 4 反义核苷酸反义核苷酸 -5 9 9 9 14 基因治疗基因治疗 -1 17 38 25 16 23细胞治疗细胞治疗 -20 16 13 11 凝血因子凝血因子 2 1 3 3 -CSFs 7 6 5 3 3 2 2 EPO 4 1 1 3 3 -生长因子生长因子 2 9 11 21 17 9 7人生长素人生长素hGH 3 4 7 5 5 3 -基于免疫的治疗基于免疫的治疗 -6 10 干扰素干扰素 12 11 11 12 12 11 10 白细胞介素白细胞介素 12 10 13 9 6 10 8 单克隆抗体单克隆抗体McAb 25 50 71 74 59 75 76 重组人蛋白重组人蛋白 3 5 6 8 14 18 23 重组可溶性受体重组可溶性受体 2 2 6 6 4 4 2 信号传导信号传导 -3 4 7 3 疫苗疫苗 13 20 40 77 98 98 90 其他其他 10 23 45 53 88 90 39 合计合计 95 143 234 350 369 371 32495 143 234 350 369 371 324治疗性抗体治疗性抗体n血清疗法血清疗法n丙种球蛋白（丙种球蛋白（IgIg）n单克隆抗体单克隆抗体FDA FDA 批准的抗体药物批准的抗体药物(1994-2004)(1994-2004)nRepro （1994）血管成形术，心绞痛血管成形术，心绞痛nZenapax (1997)移植排斥移植排斥nRituxan （1997）B细胞型非霍奇金氏淋巴瘤细胞型非霍奇金氏淋巴瘤nHerceptin（1998）乳腺癌乳腺癌nRemicade（1998）类风湿性关节炎类风湿性关节炎nSynagis （1998）婴幼儿呼吸道合胞病毒感染婴幼儿呼吸道合胞病毒感染nSimulect (1998)移植排斥移植排斥nMylotarg （2000）复发的急性髓性白血病复发的急性髓性白血病nCampath (2001)难治的慢性淋巴细胞白血病难治的慢性淋巴细胞白血病nZevalin (2002)难治的难治的B细胞型非霍奇金氏淋巴瘤细胞型非霍奇金氏淋巴瘤Humara(2003)类风湿性关节炎类风湿性关节炎Xolair(2003)哮哮 喘喘Raptiva(2003)牛皮癣牛皮癣Avastin(2004)结肠癌结肠癌Erbitux (2004)结、直肠癌结、直肠癌工程化抗体的临床应用工程化抗体的临床应用抗肿瘤作用抗肿瘤作用抗感染作用抗感染作用器官移植中的应用器官移植中的应用抗血栓作用抗血栓作用 自身免疫性疾病自身免疫性疾病中毒性疾病中毒性疾病变态反应性疾病变态反应性疾病其它其它已进入临床试验的抗体药物（已进入临床试验的抗体药物（FDA/NCI）疾病种类疾病种类 I II III I II III 小计小计自身免疫性疾病自身免疫性疾病 1 5 6 1 5 6血液疾病血液疾病 1 11 1肿瘤及相关疾病肿瘤及相关疾病 15 12 14 4115 12 14 41消化系疾病消化系疾病 1 3 41 3 4眼部疾患眼部疾患 1 1 2 1 1 2心脏疾患心脏疾患 3 3 3 3感染性疾病感染性疾病 2 1 1 4 2 1 1 4神经性疾患神经性疾患 2 2 1 5 2 2 1 5呼吸性疾病呼吸性疾病 3 1 4 3 1 4皮肤疾患皮肤疾患 3 2 1 6 3 2 1 6器官移植器官移植 2 4 1 7 2 4 1 7其其 他他 1 1 2 1 1 2合合 计计 30 35 20 30 35 20 85 85 疫疫 苗苗nAg-Ab or/and T cell and othersAg-Ab or/and T cell and othersn疫苗是致病原的蛋白（多肽、肽）多糖或核酸，以单一成份或含疫苗是致病原的蛋白（多肽、肽）多糖或核酸，以单一成份或含有效成份的复杂颗粒形式，或通过活的减毒致病原或载体，进入有效成份的复杂颗粒形式，或通过活的减毒致病原或载体，进入机体后产生灭活、破坏或抑制致病原的特异性免疫应答。机体后产生灭活、破坏或抑制致病原的特异性免疫应答。n预防性疫苗预防性疫苗悠久历史（主要针对传染性疾病）悠久历史（主要针对传染性疾病）（病毒与肿瘤：间接的肿瘤预防性疫苗）（病毒与肿瘤：间接的肿瘤预防性疫苗）n治疗性疫苗治疗性疫苗 Therapeutic VaccinesTherapeutic Vaccines不同年龄组可使用的疫苗（不同年龄组可使用的疫苗（10-1510-15年后）年后）流感流感呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒肺炎肺炎带状疱疹带状疱疹乙肝乙肝-甲肝甲肝伤寒伤寒性传播疾病性传播疾病产毒性大肠菌产毒性大肠菌空肠弯曲杆菌空肠弯曲杆菌霍乱霍乱痢疾痢疾疟疾疟疾登革热登革热乙脑乙脑戊肝戊肝乙肝乙肝-甲肝甲肝单纯疱疹单纯疱疹衣原体衣原体百白破百白破艾滋病艾滋病莱姆病莱姆病人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒结核结核幽门螺杆菌幽门螺杆菌乙肝乙肝-甲肝甲肝单纯疱疹单纯疱疹衣原体衣原体百白破百白破艾滋病艾滋病巨细胞病毒巨细胞病毒莱姆病莱姆病EBEB病毒病毒人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒脊髓灰质炎脊髓灰质炎麻麻-风风-腮腮-水痘水痘百白破百白破-乙肝乙肝-流流感杆菌感杆菌-灭活脊灭活脊灰炎灰炎甲肝甲肝轮状病毒轮状病毒呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒副流感副流感肺炎肺炎脑膜炎脑膜炎莱姆病莱姆病结核结核 老年人老年人 旅行者旅行者 成成 人人 青少年青少年 儿儿 童童生物疫苗发展方向生物疫苗发展方向 n研制新型疫苗（新品种、新剂型、新用途）研制新型疫苗（新品种、新剂型、新用途）从全菌苗向亚单位苗或基因工程苗从全菌苗向亚单位苗或基因工程苗 从单价苗向多价苗从单价苗向多价苗 从注射给药苗向口服给药苗从注射给药苗向口服给药苗 从预防性疫苗向治疗性疫苗发展从预防性疫苗向治疗性疫苗发展n开发新型佐剂开发新型佐剂n提升传统疫苗提升传统疫苗 提高免疫效价提高免疫效价 改进工艺水平改进工艺水平 减低生产成本减低生产成本 增加新的用途（如治疗型疫苗增加新的用途（如治疗型疫苗）治疗性疫苗的主要应用领域治疗性疫苗的主要应用领域n肿瘤肿瘤n感染性疾病感染性疾病n自身免疫病自身免疫病n移植排斥反应移植排斥反应n变态反应性疾病变态反应性疾病n将发挥越来越重要的作用将发挥越来越重要的作用已进入临床试验的肿瘤疫苗（已进入临床试验的肿瘤疫苗（FDA/NCIFDA/NCI）种种 类类 I II III I II III 小小 计计佐剂佐剂 4 4肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗 9 8 1 18糖类疫苗糖类疫苗 4 4肽肽/蛋白类疫苗蛋白类疫苗 25 5 30DNA 疫苗疫苗 7 7重组病毒载体重组病毒载体 18 7 25独特型独特型/抗独特型抗独特型 3 2 3 8其他其他 10 5 3 18合计合计 80 27 7 114重组蛋白重组蛋白 Recombinant proteins n细胞因子细胞因子 CytokinesCytokinesn受受 体体 ReceptorsReceptorsn抗体相关分子抗体相关分子 Antibody related molecularAntibody related molecularn与细胞生长密切相关的蛋白与细胞生长密切相关的蛋白 Proteins related Proteins related to cell growthto cell growthn酶类分子酶类分子 Enzymic MoleculesEnzymic Moleculesn其他蛋白其他蛋白 Other proteins Other proteins n新的蛋白分子（新的蛋白分子（NME）n新剂型：长效、非注射给药、新剂型：长效、非注射给药、Gene给药给药n联合用药联合用药核酸药物核酸药物 Nucleic acid drugsNucleic acid drugs n基因治疗基因治疗 Gene therapyGene therapynDNADNA疫苗疫苗 DNA vaccinesDNA vaccinesnAnti-sense RNAAnti-sense RNAnsiRNAsiRNAn n过继免疫细胞治疗过继免疫细胞治疗nEX VIVO EX VIVO n干细胞干细胞n n(4)生物制品申报资料的要求生物制品申报资料的要求n第一部分第一部分 治疗用生物制品治疗用生物制品 一、注册分类一、注册分类 1、未在国内外上市销售的生物制品。、未在国内外上市销售的生物制品。2、单克隆抗体。、单克隆抗体。3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。、基因治疗、体细胞治疗及其制品。4、变态反应原制品。、变态反应原制品。5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性n 的多组份制品。的多组份制品。6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8、含未经批准菌种制备的微生态制品。、含未经批准菌种制备的微生态制品。n 9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售n 的制品的制品(包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统 不同而不同而n 产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等)。10、与已上市销售制品制备方法不同的制品、与已上市销售制品制备方法不同的制品(例如采用不同表达体例如采用不同表达体n 系、宿主细胞等系、宿主细胞等)。11、首次采用、首次采用DNA重组技术制备的制品重组技术制备的制品(例如以重组技术替代合成例如以重组技术替代合成n 技术、生物组织提取或者发酵技术等技术、生物组织提取或者发酵技术等)。12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者 由局部用药改为全身给药的制品。由局部用药改为全身给药的制品。13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14、改变给药途径的生物制品、改变给药途径的生物制品(不包括上述不包括上述12项项)。15、已有国家药品标准的生物制品。、已有国家药品标准的生物制品。n二、申报资料项目二、申报资料项目 (一一)综述资料综述资料 1、药品名称、药品名称(包括：包括：通用名通用名、英文名、汉语拼音、分子量、英文名、汉语拼音、分子量n 等。新制定的名称，应说明依据。等。新制定的名称，应说明依据。)2、证明性文件、证明性文件n （1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、药品生药品生产许可证产许可证及变更记录页、及变更记录页、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书复印认证证书复印件；件；（2）申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权）申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；（3）申请新生物制品生产时应当提供）申请新生物制品生产时应当提供药物临床研究批件药物临床研究批件复复印件及临床试验用药的质量标准；印件及临床试验用药的质量标准；（4）直接接触制品的包装材料和容器的）直接接触制品的包装材料和容器的药品包装材料和容器药品包装材料和容器注册证注册证或者或者进口包装材料和容器注册证进口包装材料和容器注册证复印件。复印件。3、立题目的与依据、立题目的与依据n 包括：国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或包括：国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或 n 者生产、使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析者生产、使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析n 资料。资料。n 4、研究结果总结及评价、研究结果总结及评价n 包括：研究结果总结，安全、有效、质量可控等方面的综合评价。包括：研究结果总结，安全、有效、质量可控等方面的综合评价。5、药品说明书样稿、起草说明及参考文献。、药品说明书样稿、起草说明及参考文献。6、包装、标签设计样稿。、包装、标签设计样稿。n (二二)药学研究资料药学研究资料n 7、药学研究资料综述。、药学研究资料综述。8、生产用原材料研究资料：、生产用原材料研究资料：(1)生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等n 研究资料；研究资料；(2)生产用细胞的来源、构建生产用细胞的来源、构建(或筛选或筛选)过程及鉴定等研究资料；过程及鉴定等研究资料；(3)种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料；种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料；(4)生产用其它原材料的来源及质量标准。生产用其它原材料的来源及质量标准。9、原液或原料生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料。、原液或原料生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料。10、制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。、制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。11、质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定、质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定,以及与以及与n 国内外已上市销售的同类产品比较的资料。国内外已上市销售的同类产品比较的资料。12、临床试验申请用样品的制造和检定记录。、临床试验申请用样品的制造和检定记录。13、制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料。、制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料。14、初步稳定性研究资料。、初步稳定性研究资料。15、直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。、直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。n(三三)药理毒理研究资料药理毒理研究资料 16、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。21、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。22、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。23、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。24、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。25、免疫毒性和、免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。或免疫原性研究资料及文献资料。26、溶血性和局部、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等主要刺激性等主要n 与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。27、复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的、复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的n 试验资料及文献资料。试验资料及文献资料。28、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。n(四四)临床试验资料临床试验资料n 29、国内外相关的临床试验资料综述。、国内外相关的临床试验资料综述。30、临床试验计划及研究方案草案。、临床试验计划及研究方案草案。31、知情同意书草案。、知情同意书草案。32、临床研究者手册及伦理委员会批准件。、临床研究者手册及伦理委员会批准件。33、临床试验报告、临床试验报告 n(五五)其他其他 34、临床前研究工作简要总结。、临床前研究工作简要总结。35、临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量、临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量n 标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验n 研究资料。研究资料。36、对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据。、对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据。37、稳定性试验研究资料。、稳定性试验研究资料。38、连续、连续3批试产品制造及检定记录。批试产品制造及检定记录。（一）综述资料（一）综述资料16（二）药学研究资料（二）药学研究资料715（三）药理毒理研究资料（三）药理毒理研究资料1628（四）临床研究资料（四）临床研究资料2933（五）其他（五）其他3438要求：要求：按申报资料的指导原则分期编写，按申报资料的指导原则分期编写，要求材料的完整性，规范性，可靠性，真实性。直接要求材料的完整性，规范性，可靠性，真实性。直接 体现了新药体现了新药 申报资料的质量。申报资料的质量。申请临床试验申请临床试验报送资料项目报送资料项目131；完成临床试验完成临床试验后报送资料项目后报送资料项目16、15和和2938；申请新药证书申请新药证书报送资料项目报送资料项目16和和2937。申报资料说明申报资料说明n 一、生产用原材料涉及牛源性物质的，需按国家食品药品监、生产用原材料涉及牛源性物质的，需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料。督管理局的有关规定提供相应的资料。n二、由人的、动物的组织或者体液提取的制品、单克隆抗体二、由人的、动物的组织或者体液提取的制品、单克隆抗体及真核细胞表达的重组制品，尚需增加病毒灭活工艺验证资料。及真核细胞表达的重组制品，尚需增加病毒灭活工艺验证资料。n三、生产过程中加入对人有潜在毒性的物质，应提供生产工三、生产过程中加入对人有潜在毒性的物质，应提供生产工艺去除效果的验证资料，制定产品中的限量标准并提供依据。艺去除效果的验证资料，制定产品中的限量标准并提供依据。n四、资料项目四、资料项目11质量研究资料：生产工艺确定以后，根据多质量研究资料：生产工艺确定以后，根据多批试制产品的检定结果，用统计学方法分析确定。包括：制品的批试制产品的检定结果，用统计学方法分析确定。包括：制品的理化特性分析、结构确证、鉴别试验、纯度测定、含量测定和活理化特性分析、结构确证、鉴别试验、纯度测定、含量测定和活性测定等资料，对纯化制品还应提供杂质分析的研究资料。性测定等资料，对纯化制品还应提供杂质分析的研究资料。n五、人体组织或者体液中提取或者分离的物质，五、人体组织或者体液中提取或者分离的物质，使用剂量不超过生理允许剂量范围，且未进行特殊工使用剂量不超过生理允许剂量范围，且未进行特殊工艺的处理和未使用特殊溶剂的生物制品（不包括复方艺的处理和未使用特殊溶剂的生物制品（不包括复方制品），在提出相关资料或证明后，可免报安全性研制品），在提出相关资料或证明后，可免报安全性研究资料（资料项目究资料（资料项目1928）。）。n六、生物制品临床前研究，应选择相关的动物种六、生物制品临床前研究，应选择相关的动物种属（指受试物在此类动物体内能通过表达的受体或抗属（指受试物在此类动物体内能通过表达的受体或抗原表位产生药理活性等）进行体内、体外试验；某些原表位产生药理活性等）进行体内、体外试验；某些常规的毒理研究方法（如遗传毒性、致癌性、过敏性常规的毒理研究方法（如遗传毒性、致癌性、过敏性试验）如果不适用于所申报的制品，应予说明，必要试验）如果不适用于所申报的制品，应予说明，必要时可提供其他相关的研究资料。时可提供其他相关的研究资料。n 七、由于生物制品的多样性和复杂性，在七、由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的特点，涉及具体品种时，应结合生物制品自身的特点，参照相应的技术指导原则，从科学、合理的角参照相应的技术指导原则，从科学、合理的角度进行研究，以满足对药品评价的要求。度进行研究，以满足对药品评价的要求。n八、体内诊断用生物制品按治疗用生物制八、体内诊断用生物制品按治疗用生物制品相应类别要求申报。品相应类别要求申报。n九九、7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。10、与已上市销售制品制备方法不同的制品、与已上市销售制品制备方法不同的制品(例如采用不同表达例如采用不同表达n 体体 系、宿主细胞等系、宿主细胞等)。15、已有国家药品标准的生物制品。、已有国家药品标准的生物制品。n对于注册分类7、10和15的制品，应从比较研究角度证实其制备工艺、质量研究和生物学活性（必要时包括药代动力学特征）与已上市销售制品基本相同。毒理方面一般仅需采用一种相关动物进行试验研究，长毒试验方面一般仅要求进行给药一个月的研究，一般药理研究可结合在长毒试验中进行，主要药效学研究应结合质量研究中的活性检测试验结果来综合考虑。必要时应当根据其分子结构的复杂性、药学方面与已上市销售制品存在差别的可能性和程度、适应症等具体情况，提供与已上市销售制品比较研究资料或者其他比较研究资料。若能充分确证其与已上市销售制品的一致性，也可申请减免相应的药理毒理研究。n十、十、2、单克隆抗体、单克隆抗体n 对于注册分类2的制品，在设计药理毒理试验时，应考虑以下情况：（1）当有抗原结合资料表明，灵长类为最相关种属时，未偶联的单克隆抗体的试验应考虑采用此类动物进行主要药效学和药代动力学研究；（2）涉及毒理和药代动力学试验时，应当选择与人有相同靶抗原的动物模型进行试验，无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物，且与人组织交叉反应性试验呈明显阴性，则可以免报毒理研究资料；（3）对单克隆抗体通常不要求进行动物重复剂量给药的毒性试验和常规的遗传毒性试验；（4）对拟给育龄人群反复或长期使用的产品，应该用适当的动物模型进行生殖毒性试验；（5）免疫毒性研究应当考察与非靶组织结合的潜在毒性反应，如与人组织或者细胞的交叉反应性或者与非靶组织的结合情况等。如有合适的模型，交叉反应试验除了体外试验，还应在动物体内进行，尤其是对具有溶细胞性的免疫结合物或者具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的抗体，还应考虑进行一种以上动物超剂量及重复剂量的动物毒性试验。n十一十一 8、含未经批准菌种制备的微生态制品、含未经批准菌种制备的微生态制品 对于注册分类对于注册分类8的制品，应当提供确定使用剂量的研究资的制品，应当提供确定使用剂量的研究资料和对正常菌群影响的研究资料。申请免做某些项目，应料和对正常菌群影响的研究资料。申请免做某些项目，应当提供相关依据和说明。当提供相关依据和说明。十二十二、14、改变给药途径的生物制品、改变给药途径的生物制品 对于注册分类对于注册分类14的制品，如果有充分的试验和的制品，如果有充分的试验和/或文献依或文献依据证实与改变给药途径前的生物制品在体内代谢特征和安据证实与改变给药途径前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似，则可提出减免该类制品所要求的某些其他全性方面相似，则可提出减免该类制品所要求的某些其他项目。项目。十三十三、13、改变已上市销售制品的剂型但、改变已上市销售制品的剂型但