山东医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案

管理实施细则（征求意见稿）为贯彻实施中华人民共和国中医药法和中华人民 共和国药品管理法，做好对医疗机构应用传统工艺配制中 药制剂（以下简称传统中药制剂）的备案工作，依据关于 对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公 告（国家食品药品监督管理总局公告 2018 年第 19 号，以 下简称公告），结合我省实际情况，制定本实施细则。一、实施备案管理传统中药制剂（一）本细则所规定的传统中药制剂包括：1. 由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（丸 剂、散剂、丹剂、锭剂等）、半固体（膏滋、膏药等）和液 体（汤剂等）传统剂型；2. 由中药饮片经水提取制成的颗粒剂以及由中药饮片 经粉碎后制成的胶囊剂；3. 由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。（二）医疗机构所备案的传统中药制剂应与其医疗机 构执业许可证所载明的诊疗范围一致。属于下列情形之一 的，不得备案：1. 医疗机构制剂注册管理办法（试行）（局令第 20 号）（以下简称办法）中规定的不得作为医疗机构制剂申报的情形；2. 与市场上已有供应品种相同处方的不同剂型品种；3. 中药配方颗粒；4. 其他不符合国家有关规定的制剂。二、本细则所规定的备案主体 传统中药制剂备案主体应当是山东省内医疗机构。 医疗机构在备案前应充分开展研究工作，严格论证中药 制剂立题依据的科学性、合理性和必要性，并对其配制的中 药制剂实施全过程的质量管理，对制剂安全、有效负总责。备案医疗机构应当取得医疗机构制剂许可证，未取 得医疗机构制剂许可证或者医疗机构制剂许可证无 相应制剂剂型的医疗机构可委托省内符合条件的单位配制， 但须在提交品种备案资料时，同时提交委托双方相关资料。 委托配制应符合有关规定。三、备案程序说明（一）备案平台及账号 备案平台为山东省食品药品监督管理局企业行政许可服务平台（htt p:/ ut /jsp/dspo ut/sdyj/ por tal/index. j。!备案人登录备案平台申请账户，如已有账 户，则继续沿用。（二）填报及提交资料登录备案平台，按照要求（附件）填报信息并提交备案资料，打印系统生成的备案表，连同其他备案材料，加盖备案医疗机构公章并扫描成PDF文件，以附件形式上传。纸质版资料一式两份，一份提交至省食品药品监督管理局政务服 务中心，一份由备案医疗机构存档备查。（三）备案及信息公开备案材料符合要求的，省食品药品监督管理局在30日内 在传统中药制剂备案信息平台公开备案号及其他信息；不符 合要求的，一次性告知备案医疗机构补正相关材料，补正资 料时间不计入备案时限。补正资料不符合要求，不予备案。备案号格式为：鲁药制备字Z+4位年号+4位顺序号+3位变更顺序号（首次备案3位变更顺序号为000）。质量标准编号：备案后，质量标准编号与备案号一致， 如变更涉及质量标准的信息，则质量标准编号随备案号变 更，其他信息变更的，质量标准编号不变。公开信息包括备案制剂名称、医疗机构名称、备案时间、 备案号、配制工艺路线、不良反应监测信息。医疗机构中药 制剂备案中的质量标准、处方、辅料、工艺参数等资料不予 公开。四、备案事项的变更与年度报告 一经备案，传统中药制剂的处方不得变更。 涉及中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范、炮制及 生产工艺（含辅料）、内包装材料、内控制剂标准、配制地 址和委托配制单位等影响制剂质量的信息发生变更的，备案 医疗机构应当提交变更情况的说明及相关证明文件、研究资 料，按备案程序和要求进行备案变更，符合要求的予以变更。 其他信息，医疗机构可在备案平台进行自行变更。变更完成后将获得新的备案号。医疗机构应当于每年 1 月 10 日前按备案程序和要求向 原备案部门汇总提交上一年度所配制的传统中药制剂变更 情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测等的年度报 告。年度报告备案完成后，传统中药制剂备案号不变。五、传统中药制剂备案的管理（一）传统中药制剂不得在市场上销售或者变相销售， 不得发布医疗机构制剂广告。传统中药制剂限于取得该制剂 品种备案号的医疗机构使用，一般不得调剂使用，需要调剂 使用的，按照国家相关规定执行。（二）已取得制剂批准文号的传统中药制剂，在该批准 文号有效期届满后，不予再注册，符合备案要求的，可按规 定进行备案。与已注册或备案的传统中药制剂处方相同的制剂进行 备案，应取得该品种首次注册或备案医疗机构的同意（来源 于经典的古方除外）。有相同处方品种获得药品批准文号时，该制剂备案号失 效。（三）省药品审评中心对备案的申请材料进行科学性、 合理性和必要性审核。（四）备案医疗机构应当保留一份完整的备案材料（原 件）存档备查。备案后应当进一步积累临床使用中的有效性 数据，严格履行不良反应报告责任，建立不良反应监测及风 险控制体系。（五）各市食品药品监督管理局以备案信息作为监督检 查的重要依据，对所用药材来源、饮片炮制、配制、使用等 环节进行严格检查。（六）省食品药品监管局对监督检查和日常监管中发现 存在以下情形之一的，取消相关医疗机构制剂备案，并公开 相关信息：1. 备案资料与配制实际不一致的；2. 属本公告第三条规定的不得备案情形的；3. 质量不稳定、疗效不确切、不良反应严重或者风险大 于效益的；4. 不按要求备案变更信息或履行年度报告的；5. 其他不符合规定的。（七）医疗机构备案资料不真实以及医疗机构未按备案 资料的要求进行配制的，应当依据中医药法第五十六条 进行查处。本细则发布之日起，不再受理符合备案要求的传统制剂 的注册申请，对此前已受理的此类制剂注册申请，申请人可 选择申请撤回，改向省食品药品监督管理局备案。附件：山东省传统中药制剂备案资料要求附件山东省传统中药制剂备案资料要求一、备案资料项目（一）医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表 原件。（二）制剂名称及命名依据。（三）立题目的和依据；同品种及该品种其他剂型的市 场供应情况。（四）证明性文件，包括：1. 医疗机构执业许可证复印件、医疗机构制剂许 可证复印件。2. 医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及 其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。3. 直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件 或核准编号。4. 未取得医疗机构制剂许可证或医疗机构制剂许 可证无相应制剂剂型的医疗机构还应当提供以下资料：（1）委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同复印 件；（2）制剂受托配制单位的医疗机构制剂许可证或药品生产许可证复印件。5. 备案材料真实性承诺书（五）说明书及标签设计样稿。（六）处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。（七）详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、 所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。（八）质量研究的试验资料及文献资料。（九）内控制剂标准及起草说明。（十）制剂的稳定性试验资料。（十一）连续 3批样品的自检报告书。（十二）原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原 及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。（十三）直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及 质量标准。（十四）主要药效学试验资料及文献资料。（十五）单次给药毒性试验资料及文献资料。（十六）重复给药毒性试验资料及文献资料。备案资料应当通过省局备案信息平台填写，同时 A4 纸 张打印，每项材料加隔页，隔页上注明制剂名称、资料名称、 试验单位名称（盖章）、试验负责人、试验完成人、试验起 止日期、申请人名称（盖章）、联系人、联系电话、左上角 注明该项资料编号。二、备案资料要求（一）医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表 原件。备案医疗机构登录备案平台填报单位信息及传统中药 制剂信息后，医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表 将自动生成，打印、盖章后，扫描并上传至备案系统内。（二）制剂名称及命名依据1. 备案医疗机构应当按照国家食品药品监督管理局颁 布的中成药通用名称命名技术指导原则命名，包括中文 名、汉语拼音名，阐释命名依据。2. 制剂名称应明确、简短、规范，不得使用商品名称， 不得与已批准的药品和医疗机构制剂重名，不得使用容易混 淆或暗示疗效功能的名称，不得有夸大功能主治的命名，不 得使用含糊不清的命名，不得使用个人姓氏或名字命名，不 得使用代号和外文。3. 备案医疗机构需提供在国家食品药品监督管理总局 网站上的查询材料，以证明备案制剂名称与已批准注册的药 品名称不重名。（三）立题目的和依据；同品种及该品种其他剂型的市 场供应情况。1. 立题目的和依据主要论述开发该制剂的科学性、合理性和必要性。针对本制剂拟定的主治病证（适应症）或适 用的人群，应提供所拟主治病证的病因病机、临床表现及流 行病学等方面的概况。简述拟定主治病证的治疗现状、存在 的问题，现有临床治疗药物的局限性以及本制剂拟解决的问 题、作用特点、临床意义及优势等。有研究报道的，应加以 叙述。2. 同品种及该品种其他剂型的市场供应情况应提供： 应提交同品种及该品种其他剂型的市场供应情况说明， 如在国家食品药品监督管理总局的批准情况，标准收载情 况，临床使用情况等，证明备案制剂不属于市场供应的品种 及该品种其他的剂型。（四）证明性文件1. 医疗机构执业许可证复印件、医疗机构制剂许 可证复印件。2. 医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及 其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。3. 直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件 或核准编号。4. 未取得医疗机构制剂许可证或医疗机构制剂许 可证无相应制剂剂型的医疗机构还应当提供以下资料：（1）委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同复印 件；（2）制剂受托配制单位的医疗机构制剂许可证或药品生产许可证复印件。5. 备案材料真实性承诺书：说明材料的真实性，并承担 相应法律责任。（五）说明书及标签设计样稿1. 说明书和标签应符合药品说明书和标签管理规定 （局令第 24号）的要求。应当按照国家局中药、天然药 物处方药说明书撰写指导原则的有关规定印制并附设计样 稿。2. 说明书应至少包括：【制剂名称】（包括中文名称和汉 语拼音）、【成份】、【性状】、【功能主治】、【规格】、【用法用 量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【贮藏】、【包装】、 【有效期】、【执行标准】、【备案号】、【配制单位】（此项内 容包括配制单位名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传 真号码。如有委托配制单位，应增加【委托配制单位】项， 列出委托配制单位相应的上述信息）。3. 在说明书标题下方应注明“请仔细阅读说明书并在医 师指导下使用”的忠告语。4. 含兴奋剂类药材及药品的制剂应在警示语位置标注 “运动员慎用”。5. 标签应当以说明书为依据，其内容不得超出说明书的 范围，不得印有暗示疗效、误导使用和不适当宣传产品的文 字和标识。标签除应标注配制批号、配制日期外，其内容应 与说明书一致，不应超出说明书的范围；各项中文字内容较 多、不能完全注明的应加注“详见说明书”字样；不可夸大 疗效或突出印制部分功能主治。6. 说明书和标签均需标注“本制剂仅限本医疗机构使 用”字样。7. 外用制剂在说明书的右上角标明专用标识“外”，内 服制剂则不标。对于既可内服，又可外用的中药制剂，可不 标注外用药品标识。（六）处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况1. 处方组成必须列出处方中的全部药味，并按方中君、 臣、佐、使或主药、辅药的顺序依次排列。处方中药味用量 应采用法定计量单位，一般以制成 1000 制剂单位计算；重 量以“g”容量以“ml”表示。药味名称以规范的、最新版 本国家药品标准中收载的名称为准。对功能主治的表述必须 使用中医术语、中医病名。2. 用中医药理论对主治病症的病因、病机、治法进行论 述，对处方的基本配伍原则（如君、臣、佐、使等）及组成 药物加以分析，以说明组方的合理性。有研究报道的，应作 叙述。3. 本医疗机构协定处方、临床经验方应提供处方的筛选 或演变过程、临床应用经验，并提供使用该处方的科室及其 负责人等信息；按传统医药理论或文献研制的，应提供有关 传统医药理论依据及古籍文献资料综述等；其他来源的处方 如古方、秘方等应详细说明其具体出处、演变情况以及作为 本医疗机构制剂临床应用的相关情况。4. 处方在本医疗机构如果具有 5年以上（含5年）使用 历史，备案医疗机构应提供在本医疗机构连续使用 5年以上 的 100 例以上临床病历原始记录和疗效总结报告。（七）详细的配制工艺及工艺研究资料（包括工艺路线、 所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料）配制工艺应做到科学、合理、可行，使制剂达到安全、 有效、可控和稳定。应对整个工艺过程进行详细研究，并对 工艺及工艺参数设定的合理性进行阐述。制备工艺研究资料 一般应包括：制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究、 中试资料及参考文献等内容。1. 工艺路线的设计一般应考虑处方的特点和中药饮片 的性质、制剂的类型和临床用药要求、生产的可行性和生产 成本，以及环境保护的要求等。制备工艺流程图应直观简明 地列出工艺条件及主要技术参数。应以表格形式列出工艺研 究确定的详细制法、工艺技术参数、设备型号、设备能力、 设备材质等内容。2. 工艺合理性研究应包括剂型选择、药材的加工处理、 提取、浓缩与干燥及成型工艺等。3. 应进行三批以上中试或生产规模样品的生产，提供各 关键工序的工艺参数及相关的检测数据，包括批号、投料量、 半成品量、辅料量、成品量、成品率等。评价工艺的稳定性、 可行性，并注意建立中间体的内控质量标准。（八）质量研究的试验资料及文献资料1. 药材质量研究的试验资料及文献资料处方中的药材，应具有法定药品标准，包括中国药典 标准、部颁标准和地方标准等，配制制剂的药材均应符合相 应的质量标准；处方中药材的炮制方法也应注明，与法定标 准炮制方法不同的炮制品要明确提出，说明炮制的目的，提 供方法依据。2. 制剂质量研究的试验资料及文献资料（1）制剂质量研究的内容应尽量全面，指导质量标准 的制定，最终能控制产品的质量。质量研究的内容一般包括 性状、鉴别、检查、含量测定、浸出物等项目。质量研究的 具体项目、检测方法、验证内容应参照现行版中国药典 及相关通则。（2）质量研究用样品应在三批以上中试或生产规模下 生产，且处方固定、原辅料来源明确、制备工艺稳定。（3）阐述质量研究的试验项目及试验数据，并附相应 图谱及文献等。（九）制剂的质量标准草案及起草说明1. 起草质量标准草案：按照现行版中国药典的格式， 起草质量标准草案，其内容包括【制剂名称】（中文名称和 汉语拼音）、【处方】、【制法】、【性状】、【鉴别】、【检查】、【含 量测定】、【浸出物】、【功能与主治】、【用法与用量】、【注意】、 【规格】、【贮藏】、【有效期】等项。2. 制剂的质量标准应符合现行法规、技术规范、国家标 准等规定，原则上不得低于山东省医疗机构制剂规范的 要求。处方中含有的法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及 现代毒理学证明有明确毒性的药味，必须建立相应的毒性成 分限量检查。3. 撰写质量标准草案起草说明：针对质量标准草案中列 入的项目，说明确定该项目的理由及确定相应限度的依据， 并附相应的图谱。（十）制剂的稳定性试验资料制剂的稳定性研究参照中药、天然药物稳定性研究技 术指导原则执行。稳定性研究试验设计应根据不同的研究 目的，结合药材的性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条 件进行。考察项目（或指标）应根据所含成分和 /或制剂特 性、质量要求设置，应选择在药品保存期间易于变化，可能 会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、 全面的评价药品的稳定性。一般以质量标准及中国药典 制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超 出质量标准的范围选择稳定性考察指标。一般要求：应提供连续三批样品的试验数据；供稳定性 研究的样品，必须是中试以上或生产规模的；所用包装材料 和封装条件与拟上市包装一致。稳定性研究报告的申报资料应包括以下内容：（1）供试药品的名称、规格、剂型、批号、批产量、 生产者、生产日期和试验开始时间。（2）稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿 度、容器等。应明确包装 /密封系统的性状，如包材类型、 形状和颜色等。（3）稳定性研究中各检测方法和指标的限度要求。（4）在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格的方式提交，并附相应的图谱。（5）检测的结果应如实申报，不宜采用“符合要求” 等表达。检测结果应该用每个制剂单位含有有效成分的量（或有效成分标示量的百分数），如“g、mg、g等表达，并 给出其与 0 月检测结果比较的变化率。（6）应对试验结果进行分析并得出初步结论（贮存、 包装、有效期）。（十一）连续 3 批样品的自检报告书应提供连续 3批样品按质量标准草案进行检验的检验报 告书，报告书中应含有实测数据及结果。未取得医疗机构 制剂许可证或医疗机构制剂许可证无相应制剂剂型的 医疗机构，应当提供受委托配制单位出具的连续 3批制剂样 品的自检报告。（十二）原、辅料的来源及质量标准（包括药材的基原 及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等）1. 提供处方中所有药材的来源、质量标准、检验报告及 购货发票等证明性文件复印件，实施批准文号管理的中药 材、中药饮片还应提交批准证明文件及附件的复印件。明确 中药饮片来源的药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、 有无毒性等。2. 医疗机构配制制剂使用的辅料应当是国家食品药品 监督管理局已经批准上市（或备案）或省食品药品监督管理 局同意使用的辅料。应提供所用辅料的来源、质量标准和检 验报告书等证明性文件。（十三）直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及 质量标准1. 包材选择应以制剂的性质、包材的性质及制剂稳定性 考核的结果为依据。配制制剂使用的直接接触制剂的包装材 料和容器，应当是国家食品药品监督管理局已经批准上市 （或备案）或省食品药品监督管理局同意使用的药品包装材 料和容器。2. 提供直接接触制剂的包装材料和容器的来源、质量标准和检测报告书等证明性材料。（十四）主要药效学试验资料及文献资料1.中药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科 学方法，制订具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能 主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，确定合理的 试验项目、检测指标、给药剂量、给药时间、对照、检测时 间点等方面内容，得出试验结果和试验结论，为有效性评价 提供科学依据。试验应符合药物非临床研究质量管理规范有 关要求。2.备案医疗机构应提供药效学试验背景、试验目的、试 验材料、试验方法、试验结果、试验结论、参考文献等内容。3. 试验报告应有试验负责人签字及试验单位盖章。（十五）单次给药毒性试验资料及文献资料1.单次给药毒性试验应参照药物单次给药毒性研究技术 指导原则执行，并符合药物非临床研究质量管理规范有关要求。2.备案医疗机构应提供试验背景、试验目的、试验材料、 试验方法、试验结果、试验结论、参考文献等内容。3. 试验报告应有试验负责人签字及试验单位盖章。（十六）重复给药毒性试验资料及文献资料。1.重复给药毒性试验应参照药物重复给药毒性研究技 术指导原则执行，并符合药物非临床研究质量管理规范有 关要求。2.备案医疗机构应提供试验背景、试验目的、试验材料、 试验方法、试验结果、试验结论、参考文献等内容。3. 试验报告应有试验负责人签字及试验单位盖章。 （十七）处方在本医疗机构具有5 年以上（含5 年）使 用历史的，其制剂可免报资料项目（十四）至（十六）。有 下列情形之一的，需报送资料项目（十五）、（十六）：情形一：处方中含法定标准中标识有“剧毒“大”毒”及现代 毒理学证明有明确毒性的药味；情形二：处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。1.处方在本医疗机构具有5 年以上（含5 年）使用历史 的，按照上述“资料（六”）中有关要求提交证明材料。2.法定药材标准中标注为“剧毒”“大毒”药材是指国务院 医疗用毒性药品管理办法（ 1988 年）颁布的毒性药材 和历版中国药典、部颁标准、地方药材标准中标注为大 毒（或剧毒）的药材，各级标准中药材的毒性大小分类不一 致的，以毒性高的分类标准为依据。现代毒理学证明有明显 毒性的药味可以参考国家药品不良反应监测中心药品不良 反应信息通报中有明显不良反应的报道。三、备案变更资料要求涉及中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范、炮制及 生产工艺（含辅料）、包装材料、内控制剂标准、配制地址 和委托配制单位等影响制剂质量的信息发生变更的，备案医 疗机构应当参照山东省医疗机构制剂注册管理办法中的医疗机构制剂补充申请注册事项及申报资料要求开展相 关研究，提交变更情况的说明及相关证明文件、研究资料。四、年度报告资料要求年度报告应包括上一年度医疗机构所配制的传统中药 制剂的配制使用情况、变更情形、质量状况以及不良反应监 测等年度汇总结果及相关说明。五、已有标准的传统中药制剂备案资料要求为加强备案资料规范化管理，已有标准的传统中药制剂 在注册时提供的资料，应当对应资料目录进行网上资料上 传。（一）医疗机构制剂注册管理办法（试行）（下称 管理办法）实施前完成注册的传统中药制剂该类制剂品种应当参照本次备案资料项目，根据品种实 际情况，对应以下要求提交获批时相应资料或重新研究资 料。原批准资料缺失的应提交新的研究资料。1.医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表原件。2.制剂名称及命名依据。3. 立题目的和依据；同品种及该品种其他剂型的市场供 应情况。4. 证明性文件，其中文件 2 可以提交原注册批准证明文 件。5. 说明书及标签设计样稿。6. 处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。7. 资料（七）详细的配制工艺。（因不再具备配制资格 或条件而批准文号失效拟重新配制品种，或技术转让品种， 应提交新的配制工艺研究资料，包括工艺路线、所有工艺参 数、设备、工艺研究资料及文献资料。）8. 质量研究的试验资料及文献资料。9. 制剂标准及起草说明。10. 制剂的稳定性试验资料。（因不再具备配制资格或条 件而批准文号失效拟重新配制品种，或技术转让品种，应重 新研究。）11. 连续3 批成品（样品）的自检报告书。12. 原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定 依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。13. 直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及 质量 标准。14. 主要药效学试验资料及文献资料。15. 单次给药毒性试验资料及文献资料。16. 重复给药毒性试验资料及文献资料。 符合备案资料要求中（十七）项下可免报部分资料的情 形，按照资料要求（四）项下 4的要求提交佐证资料。（二）管理办法实施后完成注册的传统中药制剂管理办法实施后，注册申报资料明确，注册资料保 存规范。该类制剂品种注册转备案应当将原注册资料对应备 案目录上传全部资料。符合备案资料要求中（十七）项下可免报部分资料的情 形，按照资料要求（四）项下 4的要求提交佐证资料。因不再具备配制资格或条件而批准文号失效拟重新配 制品种，或技术转让品种，应对资料目录中的（七）、（十）、 （十一）项内容进行重新研究。