全球10大热门靶点新药销售概况：PD

全球 10大热门靶点新药销售概况：PD-1PD-L1市场规模超230亿美元2019年以来，基因疗法、RNA干扰疗法、双特异性抗体、抗体偶联药物等创新疗法风起云涌，取得一个个重大突破，或有惊艳临床 数据，或有大额交易并购，或有里程碑式监管机构批准。这些基于生 物学靶点的创新疗法，推动了临床治疗手段的进步，改善了患者的生 活质量。个热门靶点算不算成功，开发阶段的亮眼临床数据固然重要， 但最终还是靠商业化销售后的市场业绩说话。我们今天再把目光汇聚 在近些年关注度极高的热门靶点新药的市场表现上。PD-1/PD-L1PD-L1 和 PD-1 是配体和受体的关系，二者识别结合后会给肿瘤 细胞提供条逃脱免疫系统杀伤的“生路”。具体来说， PD-L1 主要 表达在肿瘤细胞表面，PD-1主要表达在T细胞表面，当PD-L1与PD- 1结合后，则让T细胞活性受到抑制而失去原有的杀伤作用，肿瘤便得 以生长。靶向 PD-1/PD-L1 的肿瘤免疫疗法也掀开了肿瘤临床治疗的 新篇章。自2014年以来，全球共批准上市了 10款PD-1/PD-L1药物，其 中包括4款只在中国上市的国产PD-1单抗。誉衡药业的赛帕利单抗也 于2月18日在中国递交了上市申请。PD-1/PD-L1赛道愈发拥挤，但 是这类药物的市场规模扩张速度也让人惊讶，短短5 年内已经超过230 亿美元。PD-1/PD-L1物历年全球销営收入（亿美元）1,94110.&472.04注：君实拓益（特瑞普利单抗）2019年销售额7.75亿元（约1.114.6918.75 Bavencio 默克/释瑞.欧元亿美元）；小野制药Opdivo在日本市场2018财年销售额906亿日 元（约8.6亿美元），2019财年数据尚未披露。从具体品种来看，Keytruda已经成为年销售额超过100亿美元的 大药，领先优势难以撼动。O药增长停滞，暂居市场第2位。T药、I 药是PD-1/PD-L1赛道的第2集团军，追赶O药的增长势头强劲。国 产 PD-1 的销售业绩还未完全公开，仅从君实7.75 亿元的表现来看， 中国市场的容纳空间非常可观。GLP-1R胰高血糖素样肽1（ GLP-1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种 “肠促胰素”，可以与胰岛细胞上的受体结合并刺激胰岛素分泌，进 而产生降低血糖的作用。 GLP-1 受体激动剂类降糖药物的优点在于低 血糖事件的发生率明显低于胰岛素，而且可以减少食物摄取和延缓胃 排空，有利于控制体重，可以保护胰岛P细胞功能。虽然 GLP-1R 不算是一个新靶点了，但是凭借降糖和减重的双重 效果以及可以每周给药1次的便捷性，长效GLP-1受体激动剂的开发 成为热点，并且从市场表现来看，也是降糖药市场表现最好（增幅最 快）的一个细分领域。截至目前，全球共批准了 8 款 GLP-1R 激动剂 上市，其中可以每周注射1次的长效GLP-1R激动剂有4款，分别是 阿必鲁肽（GSK）、度拉糖肽（礼来）、索马鲁肽（诺和诺德）、洛 塞那肽（豪森）。-Hytelsus诺和若 (taempic 诺和诺德 Lywimia悽诟菲 Trulivity礼来 MlAnzpum (G5KJ 日ydureone稠闲闻 Byetta阿睨1處、 Victoza (诺和诺倍)GLP-1R 激动剂类降糖药的整体市场规模接近 100 亿美元。诺和 诺德依靠利拉鲁肽和索马鲁肽占据 51%的份额，礼来凭借度拉糖肽 （Trulicity）占据42%的份额。两家公司牢牢统治着GLP-1R药物市 场，这也使得 GSK 的阿必鲁肽生不逢时，赛诺菲黯然决定放弃糖尿病 的新药研发。礼来Trulicity的2019年销售额是41.28亿美元，是目前最畅销 的GLP-1R药物，不过诺和诺德的Ozempic在上市第2年后也快速达 到16.85亿美元的高度，口服剂型Rybelsus在推向市场的短时间内也 获得了 700 万美元的销售收入。度拉糖肽和索马鲁肽成为未来糖尿病 药物市场最受关注的一组对手。BTK布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Brutons tyrosine kinase, BTK ）是B 细胞受体通路重要信号分子，在B淋巴细胞的各个发育阶段表达，参与 调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散中起着 重要作用，是目前针对B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。全球目前共有3款BTK抑制剂上市，市场规模超过80亿美元，但 市场份额几乎被伊布替尼独占。艾伯维拥有伊布替尼的美国市场商业 权利，在 2015 年花费 210 亿美元巨资收购获得该项权益后，目前已 经从伊布替尼身上累计获得了 134.23 亿美元的销售收入，预计到 2021年底就能收回当初的收购成本。B1X抑制剂历年全球销告收入（亿美元）K&4业权利。2019年11月Caique nee的适应症从较小人群的套细胞淋巴 瘤扩展到较大人群的CLL/SLL，而且是一线疗法。Caique nee的销售 收入在 2019 年有了比较好的扩张势头，2020 年业绩预计会有更大提 升。百济神州的泽布替尼是全球上市的第3款BTK抑制剂，由于获得 FDA 批准的时间尚短，具体业绩未见百济神州财报披露。泽布替尼用 于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞 淋巴瘤患者的两项新药上市申请（NDA）在国内已被NMPA纳入优先 审评，正在审评过程中。CDK4/6CDK4/6 是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长 期（G1期）向DNA复制期（S期）转变，CDK4/6抑制剂将细胞周期阻滞 于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。在所有乳腺癌患者中，激素受体阳性（ HR+）、 HER2 阴性 （HER2-）乳腺癌患者占到约75%，这类患者通常采用内分泌疗法， 但治疗效果受到耐药的限制。CDK4/6抑制剂的出现改变了 HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗结局，可以有效克服或延迟内分泌抵抗 的出现，为患者争取更长的生存时间。匸DK4/B抑制剂全隊俏售收入（亿美元）元，其中辉瑞 Ibrance 独占 82.4%，first in class 的市场先发优势明 显。礼来 Verzenio 和诺华 Kisqali 在 2019 年都有很明显的增长，目 前也不相上下。在上述 3 款药物之外，全球进展最快的 CDK4/6 抑制剂是恒瑞的 SHR6390，目前处于III期阶段。其他公司项目都处于II期之前阶段。JAKJAK 激酶是细胞内非受体酪氨酸激酶家族，有 JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2四个成员。JAK激酶介导细胞内大多数细胞因子的信 号传导，如白介素（IL）类、干扰素（IFN）等，而且不同受体可激活不同 亚型的JAK激酶，从而表现差异化的生物学功能。因此JAK抑制剂的 潜在适应症也非常多样。目前，全球共有 6 款 JAK 抑制剂获批，市场规模大约为 55 亿美 元，份额最大的是Incyte/诺华联合开发的JAK1/2抑制剂鲁索替尼， 主要用于治疗骨髓纤维化和真性红细胞增多症等血液疾病，2019 年销 售额达到27.99亿美元。制列全球销售收入（亿美元）-0.47辉瑞的Xeljan（托法替布）是一款JAK2/3抑制剂，获批的适应症 集中在自身免疫疾病领域，包括类风湿关节炎、溃疡性结肠炎和银屑 病关节炎，2019 年销售额为22.42 亿美元。托法替布还有斑块状银屑 病、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎的适应症正在开发。礼来的Olumiant （巴瑞替尼）是一款JAK1/2抑制剂，当前获批 的适应症为类风湿关节炎，2019 年销售额达到 4.27 亿美元。巴瑞替 尼下一个主打的适应症是系统性红斑狼疮、特应性皮炎，这两个疾病 领域可选择药物不多，也都存在巨大的市场需求。JAK药物市场在2019年新增了 3个玩家，包括艾伯维的JAK1抑 制剂Rinvoq ( upadacitinib),用于治疗类风湿关节炎；百时美施贵 宝的JAK2/Flt3抑制剂Inrebic (fedratinib )，用于治疗骨髓纤维化； 安斯泰来的JAK1抑制剂Smyraf( peficitinib )，用于治疗类风湿关 节炎。IL-17A IL-17A 属于白介素-17( Interleukin-17，IL-17 )家族的 种IL-17在1993年首次被科研人员发现，随后的研究发现IL-17 在宿主防御、自身免疫性疾病发病以及肿瘤中发挥重要的作用，因此 IL-17的研究逐渐成为医学及免疫学研究的热点。IL-17A在促进银屑 病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎( AS )等疾病的自身免疫反应中的 炎症状态起重要作用。全球目前有 2 款针对 IL-17A 靶点的药物上市，市场规模达到 49.17亿美元。诺华Cosentyx ( secukinumab )于2015/1/21 获批， 是全球首个上市的an ti-IL-17A单抗，目前主要获批用于治疗斑块状银 屑病，银屑病关节炎、强直性脊柱炎， 2019年销售额达到35.51亿美 元，已成是诺华当前年销售额最高的产品。礼来Taltz( ixekizumab ) 于2016/3/22获批，是全球第2个上市的anti-IL-17A单抗药物，当 前获批的适应症Cosentyx相似，2019年销售额为13.66亿美元。扎-17A单抗全球销隽收入(亿美兀)bimekizumab（UCB，III 期）、 remtolumab（AbbVie，II 期）、 vunakizumab （恒瑞,II 期）等。PARPPARP 全称是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是细胞内一种重要的DNA损伤修复蛋白，主要修复DNA的单链损伤，而BRCA则主要修 复DNA的双链损伤。对于存在BRCA1或BRCA2突变的肿瘤，因为 BRCA蛋白失活，肿瘤细胞内的DNA损伤修复将更加依赖于PARP。 倘若使用抑制剂让 PARP 的活性进一步受到抑制，那么肿瘤细胞分裂 时就会产生大量DNA损伤，最终导致它们的死亡。全球目前共有4款PARP抑制剂获批上市，市场规模大约16亿美 元Lynparza （奥拉帕利）作为FDA批准的首个PARP抑制剂，目前 已经拓展了卵巢癌（包括输卵管癌、腹膜癌）、乳腺癌和胰腺癌 3 大 项项适应症，2019 年跨越 10 亿美元重磅炸弹门槛。除此之外，奥拉 帕利用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌的新适应症申请也获得了 FDA 授予的优先审评资格，有望在2020Q2获批。PAR#抑制剂全球销售收入亿美元）GSK/Tesaro的Zejula （尼拉帕利）是全球第3个上市的PARP抑 制剂，因为其较高生物利用度和较长半衰期的特点，实现了每日给药 一次，作为卵巢癌维持疗法相比 Lynparza、Rubraca 具有给药依从性方面的优势，因此也表现出了不错的增长势头。目前，奥拉帕利、尼拉帕利均已在中国上市。恒瑞的氟唑帕利已 经提交上市申请，有望成为全球第5款上市的PARP抑制剂。PARP抑 制剂以期独特互补的作用机制，有望与其他药物联用在更多癌种上发 挥更大的作用。PCSK9PCSK9 （前蛋白转化酶枯草溶菌素9 ）是一种神经细胞凋亡调节 转化酶，不但参与肝脏再生，调节神经细胞凋亡，还能与肝细胞表面 的低密度脂蛋白受体（LDLR ）结合，干绕LDLR的再循环，扰降低肝 脏从血液中清除 LDL-C 能力，进而导致高胆固醇血症。研究表明， PCSK9水平与胆固醇、ox-LDL、甘油三酯显著相关，是他汀类药物之 后公认的最有效的降脂靶点。 全球目前共批准 2 款 PCSK9 抑制剂上 市，分别是安进的 Repatha （依洛尤 单抗） 和赛诺菲 /再生元的 Praluent （阿利西尤单抗），均已在中国获批。这两个药物降低LDL- C 的疗效和心血管获益有可靠临床数据证实，但因为最初定价较高， 市场接受程度不甚理想，2017 年市场规模仅为 4.9 亿美元。2018 年 安进和赛诺菲/再生元达成协议，将其年治疗费用原来的14000美元左 右降为45006600美元之后，这两款药物才逐渐开始放量，市场规模 达到8.11亿美元， 2019年达到9.19亿美元。PCS K9抑制剂全球销售收入注：赛诺菲/Regeneron于2019年12月宣布调整两家公司的抗 体药物研发合作条款。自2020年起，赛诺菲拥有Praluent在美国以 夕卜市场的独家权益，再生元拥有Praluent的美国市场独家权益，双方 将各自开发和推广。PCSK9药物市场暗流涌动，安进Repatha的领先地位并不稳固， 颠覆主要来自 技术创新。 除了小分子 PCSK9 药物之夕 ， The Medicines Company 公司研发的 RNA 干扰疗法（小干扰 RNA） Inclisiran 同样针对 PCSK9 靶点，通过 RNA 的干扰作用降低 mRNA 水平并抑制 PCSK9 蛋白的生成，已经在 ORION-11 研究中证实在降 低LDL-C水平方面的不俗疗效。In clisira n可以化学合成，相比单抗药 物的生产成本要低，更厉害的是一年只需给药 2 次，可以给高血脂患 者带来极大的便利。Inclisiran已经向FDA提交了上市申请，并获得了优先审评资格。 国内公司信达开发的PCSK9单抗IBI306也已经推进至III期阶段。CGRP/CGRPR降钙素基因相关肽（CGRP）是由37个氨基酸组成的一种神经肽，具有较强的扩血管作用，是偏头痛药物开发的一个重要靶点。 CGRP 活性过高被认为是偏头痛和丛集性头痛的元凶，近几年，靶向 CGRP 及其受体的抑制剂（包括单抗和小分子）成为了最具价值的偏头痛药 物研发方向。目前，全球共有6款靶向CGRP/CGRPR的药物获批上 市。从药物类型和给药途径上区分，安进/诺华Aimovig、Teva/辉瑞 Ajovy、礼来Emgality是皮下注射的单抗药物，灵北制药Vyepti是静 脉注射的单抗药物，主要是用于预防偏头痛发作，减少头痛天数。艾 尔建 Ubrelvy、Biohaven 公司 Nurtec 则是口服给药的小分子药物， 可以快速缓解偏头痛。全CGRP/CGRPR药物销售额（亿美元） Ajovy （梯瓦拥有Aimovig在欧洲及全球其他地区的权利。偏头痛患者数量众多，市场空间大，CGRP/CGRPR类药物也是偏 头痛市场近20年来的重大突破。最早上市的单抗类CGRP/CGRPR药 物在 2 年内已经将市场规模扩大到了 7 亿美元。虽然数字看上去不如 某些靶点的新药劲爆，但是考虑到单抗药物价格较高，能有这样的业 绩其实已经反映了市场对于这类药物的支付意愿。在可以用于急性救 治的小分子CGRP药物上市后，预计CGRP/CGRPR类药物的市场规模 还将快速扩张。Th2型细胞因子2型辅助性T细胞（Th2细胞）通过分泌IL-4，IL-5，IL-6，IL-10， IL-13等细胞因子来活化B细胞，刺激B细胞增殖分化，生成IgG和 IgE抗体，介导体液免疫。Th2型细胞因子同时还会促进Th2细胞增殖 而抑制Th1细胞增殖，维持体内Th1/Th2平衡。在过敏性皮炎、过敏 性哮喘等常见的I型变态反应性疾病中，Th2细胞占据优势，因此针对Th2 型细胞因子的拮抗剂也成为热门的新药开发方向。针对上述常见 Th2 细胞因子，全球批准上市的药物不超过10 个，有公司财报披露销售数据的有5个，市场规模已经超过60亿美元。Th2里细胞因子K IL-5f IL-6相关药物销售额 Actemra 氏.4Z瑞士法角-1.S5尤其值得一提的是赛诺菲的IL-4R的拮抗剂Dupixent (dupilumab )。Dupilumab可以结合IL-4和IL-13共同的受体模块 IL-4Ra,能够同时阻断IL-4和IL-13。Dupixent目前获批的适应症包 括特应性皮炎(12岁以上)、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉，上市3 年就取得了 20.74亿欧元的业绩。此外dupilumab还在开发COPD、 食管炎、花生过敏的适应证。赛诺菲对Dupixe nt的销售峰值预期超过 100亿欧元。