氟嘧菌酯的合成方法

氟嘧菌酯的合成方法路线一合成路线:以关键中间体3-1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基-5,6-二氢-1,4,2-二嗪为原料，先与 4,5,6- 三氟嘧啶醚化后再与邻氯苯酚反应得到氟嘧菌酯路线一合成方法：在0 C下将含47.2 g（0.2 mol）3-1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基卜5,6-二氢-1,4,2-二嗪的1 L四氢咲喃溶液依次用29.3 g（0.22 mol）4,5,6-三氟嘧啶和6.0 g （0.2 mol）氢化钠（80%的植物油 悬浮液）进行处理，反应物少量多次加入。反应混合物在0 C下继续搅拌3 h,随后不再进 行冷却，继续搅拌过夜。 残留物用乙酸乙酯消化并用水反复洗涤。 有机相用硫酸钠干燥并 减压浓缩，得到黏稠油状物，该油状物可缓慢形成结晶。得到熔点为98 C的68.7 g（理论 值的98%） 3-1-2-（4,5-二氟嘧啶-6-基氧基）-苯基-1-（甲氧亚氨基）-甲基-5,6-二氢-1,4,2-二嗪。将 124.1 g（0.333 mol） 3-1-2-（4,5-二氟嘧啶-6-基氧基）苯基-1-（甲氧亚氨基）-甲基-5,6-二氢 -1,4,2-二 嗪、42.8 g（0.333 mol）邻氯苯酚、46 g（0.333 mol）碳酸钾和 3.3 g 氯化亚铜于 1 L 二 甲基甲酰胺的混合液中加热到100 C过夜；减压脱溶后冷却到20 C,加入乙酸乙酯和水, 分出有机层，干燥、过滤、减压脱溶后得到148.2 g（97%）目的物。路线二合成路线：4,5,6-三氟嘧啶先与邻氯苯酚醚化，然后再和中间体 3-1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲 基-5,6-二氢-1,4,2-二嗪醚化得到氟嘧菌酯路线二合成方法：在 20 C,将 136.8 g（0.56 mo1） 4-（2-氯苯氧基）-5,6-二氟嘧啶加入 135.3 g（0.56 mol） 3-1-（2-羟 基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基卜5,6-二氢-1,4,2-二嗪和197.6 g碳酸钾 于460 mL乙腈混合溶液 中，加完后温度升至31 C。并在50 C搅拌反应6 h，然后室温搅拌反应过夜，将所得混 合液倒人2.3 L冰水中，搅拌反应5 h,过滤、水洗、干燥得到260 g （97.8%）目的物，熔点为 75 C。中间体 3-1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲 基-5,6-二氢-1,4,2-二嗪的合成氟嘧菌酯的合成存在 3-1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基-5,6-二氢-1,4,2-二嗪和 4,5,6-三 氟嘧啶 2 个关键中间体，其中间体3-1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基-5,6-二氢-1,4,2-二 嗪存在以下 5 种制备方法路线1：以邻羟基苯乙酸甲酯为起始原料，先与 3,4-二氢吡喃加成得到中间体 2-四氢吡喃氧基苯乙酸 甲酯，然后在叔丁醇中与叔丁醇钾和叔丁腈反应，得到的中间体在盐酸羟胺和1,2-二溴乙烷 的作用下合环、离子交换树脂去保护后得到关键中间体CO,.MnCO;M*0MXO_Q :-心 II、气亡書卜路线1合成方法：将500 g（0.3 mol） 2-羟基苯乙酸甲酯、506 g（0.6 mol）3,4-二氢吡喃、1小勺对甲苯磺酸和2.5 L 四氢咲喃在20 C搅拌15 h,然后用冰冷的10%氢氧化钾水溶液搅拌，加入硫酸钠，并将混 合物过滤。在水泵真空下蒸馏，仔细将溶剂从滤液中除去。 得到698 g（理论值的99%） 2- 四氢吡喃氧基苯乙酸甲酯为油状残留物。将203 g（1.81 mol）叔丁醇钾倒入2 L叔丁醇中，并向其中加入564 g（4.93 mol）叔丁腈和411 g（1.64 mol） 2-四氢吡喃氧基苯乙酸甲酯的500 mL 叔丁醇溶液。90 min后，将350 g（2.47 mol）甲基碘滴加入，并将混合物在20 C搅拌15 h。 然后在水泵真空下浓缩，并将残留物用甲基叔丁基醚处理，用硫酸钠干燥，并过滤。 残留 物用乙醚产生结晶，并将该产物经抽吸过滤离析。得到69.3 g（理论值的15%） a -甲氧基亚氨基-a -（2-四氢吡喃）-2-氧基-苯基）-乙酸甲酯，熔点79 C。 将13.9 g（211 mmol） 85%氢 氧化钾水溶液和17 g （58 mmo1） a -甲氧基亚氨基-a -（2-四氢吡喃-2-氧基-苯基）-乙酸甲酯 加入6.8 g（98 mmo1）经胺盐酸化物的290 mL甲醇液中，并将该混合物在40 C下搅拌1 h。加 入7.7 g （56 mmol）碳酸钾，并滴加入42.5 g（226 mmo1）1,2-二溴乙烷。然后将混合物回流 15 h,随后在水泵真空下浓缩。残留物用二氯甲烷处理，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并过 滤。将滤液浓缩，并将残留物经硅胶柱色谱纯化（采用己烷-丙酮体积比7： 3）。得到9.0 g（理 论值的49%） 3-a -甲氧基亚氨基-a -（2-四氢吡喃-2-氧基）-苄基卜5,6-二氢-1,4,2-二嗪，为油状 产物。 将9.0 g（28 mmo1） 3-a -甲氧基亚氨基-a -（2-四氢吡喃-2-氧基）-苄基卜5,6-二氢-1,4,2- 二 嗪和1.8 g离子交 换剂“Lewatit SPC 108”的90 mL甲醇液在20 C下搅拌15 h,然后将 该混合物在水泵真空下浓缩，残留物用二氯甲烷处理，并过滤。 滤液在水泵真空下浓缩， 残留物用硅胶柱色谱纯化（采用己烷-丙酮体积比7 : 3）。获得的第1部分是0.6 g（理论值的9%） Z-3-1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基-5,6-二氢-1,4,2-二嗪，为无定形产物；第2部 分是3.3 g（理论值的50%） E-3-1-（2-羟 基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基-5,6-二氢-1,4,2-二嗪，熔 点 153 C路线2：以水杨酸甲酯为起始原料，与氯乙酸乙酯在碱性条件下发生取代反应生成 2-乙氧基羰基甲 氧基苯甲酸甲酯，然后在甲醇钠的作用下自身合环，生成的产物水解后脱羧得到苯并咲喃-3- 酮，然后再与O-甲羟胺缩合后与亚硝酸叔丁酯和叔丁醇钾反应，得到的中间体在碱性条件 下与环氧乙烷加成后合环得到关键中间体HGI5巴C|L|-A CiC-H JLrefluxCH .COONaJ-Bl*OK* uOiO-二C H sO 陶CHtONHjHCl路线 2合成方法：在20 C将 8 020 g(65.44 mol)氯乙酸乙酯加入62 L乙腈、9 490 g(62.38 mol)水杨酸甲酯、8 610 g(62.38 mol)碳酸钾和620 g碘化钾的混合物中，在回流下搅拌9 h,不再加热，搅拌混 合物过夜。 用赛力特硅藻土过滤混合物，减压浓缩滤液，得到16.4 kg 2-乙氧基羰基甲氧基 苯甲酸甲酯。8 200 g(32.25 mol) 2-乙氧基羰基甲氧基苯甲酸甲酯悬浮在26 L甲苯中，悬浮 液加热到50 C。在该温度15 min内，滴加6 383 g(35.46 mol)甲醇钠溶液(在甲醇中,浓度 30%),混合物在50 C搅拌2 ho该反应混合物冷却到20 C,倒入82 L冰-水中，形成两相。 分离除去有机相。水相用10 L甲苯洗涤，过滤并用浓盐酸在1520 C将pH值调节到12o 在此形成的悬浮液用16 L水稀释，搅拌，抽滤。产物用13 L水分批清洗，在氮气气氛下以 潮湿的状态储存。得到9 500 g含水分的产物(5 063.5 g=53.3%干物质)。干物质含有85.64% 苯并咲喃-3-酮-2-羧酸甲酯和14.36%苯并咲喃-3-酮-2-羧酸乙酯。总产率为84%o在进行整 个反应和后处理期间，避免空气或氧气进入产物。在5060 C向由8.2 L水和8 262 g(125.4 mo1)氢氧化钾(85%纯度)制备的溶液中加入12.5 L乙醇，然后加入9 079 g上述第1步得到 的苯并咲喃 -3-酮-2-羧酸甲酯和苯并咲喃 -3-酮-2-羧酸乙酯的含水分的混合物 (总量 24.79 mo1)o 回流45 min，然后加入7.3 L水。该溶液冷却到20 C,在60 min内加入加热到 55 C的17.5 L浓盐酸和20 L水的混合物中，剧烈地放出气体。碱性溶液的残留物用3 L水 冲洗掉，加入到盐酸中。混合物在60 C再搅拌30 min(放气结束)，冷却到20 C。抽滤 产物，用6 L水清洗，在35 C在真空干燥箱中干燥。得到3 250 g(理论量的94%)苯并咲喃 -3-酮。HPLC： logP=1.26。 将 6.7 g(0.05 mol)苯并咲喃-3-酮与 4.2 g(0.05 mol)盐 酸 0-甲羟 胺与在50 mL甲醇中的4.1 g(0.05 mol)乙酸钠在回流下加热3 ho减压下蒸除溶剂并将该反 应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸钠溶液洗其有机层。该有机层用硫酸 钠干燥并在降压下蒸除溶剂。得到7.27 g(理 论值的89.2%)粗品苯并咲喃-3-酮-O-甲基-肟。 就分析而言，使用Kugelrohr于2托及70 C下蒸馏所述粗品。得到的油状物经NMR分析 和HPLC分析，包含2个立体异构体(79%的异构体B和21%的异构体A)o将3.92 g(0.035mol)叔丁醇钾溶于40 mL叔丁醇中。将5.7 g(0.035 mol)苯并咲喃-3-酮-O-甲基-肟和7.2 g(0.07 mol)亚硝酸叔丁酯在10 mL叔丁醇中的溶液加入上述溶液中。不冷却，搅拌该混合物2 h, 然后与20 mL 2 mol/L的盐酸水溶液混合。滤出结晶状产物，反复用水洗并在干燥器中干 燥。得到3.19 g(理论值的47.1%)以包含86.33%异构体A和12.98%异构体B(HPLC)的2种立 体异构体的混合物形式的苯并咲喃-2,3-二酮-3-(0-甲基-肟)2-肟。于20 C,将19.8 g(0.3 mol) 氢氧化钾片加入38.4 g (0.2 mo1)苯并咲喃-2,3-二酮-3-(0-甲基-肟)2-肟在400 mL水的悬浮液 中，并搅拌该混合物30 min,期间形成溶液。于20 C,用75 min通入17.6 g(0.4 mol)环 氧乙烷，并于20 C,搅拌该混合物过夜，期间形成沉淀。然后于60 C,搅拌该混合物 11 h,期间沉淀再溶解。将该溶液冷却并用冰醋酸酸化到pH=56o抽滤出结晶状产物， 用300 mL水每次少量洗涤并于45 在真空干燥箱内干燥。 得到19.6 g （理论值的 39.3%）3-1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基-5,6-二氢-1,4,2-二 嗪。 HPLC：logP=1.24（E 异 构体 94.2%）；2.05（Z 异构体0.6%） 。路线3：邻羟基苯乙酮为起始原料，在醋酸中溴化得到w-溴-2-羟基苯乙酮，然后与甲氧胺盐酸盐缩 合并在碱性条件下合环得到苯并咲喃-3-酮-O-甲基-肟，再与亚硝酸叔丁酯和叔丁醇钾反应得 到立体异构体的混合物形式的苯并咲喃-2,3-二酮-3-（0-甲基-肟）2-肟，得到的中间体在碱性 条件下与环氧乙烷加成后合环并在盐酸气的存在下异构化得到关键中间体路线3合成方法：搅拌下向盛有5 g（0.037 mol）邻羟基苯乙酮的20 mL乙酸溶液的四口瓶中滴加2.16 mL（0.036 mol）液溴的5 mL醋酸溶液，搅拌1 h后正常处理得7.5 g（理论值的95%）w-溴-2-羟基苯乙酮。 将在500 mL甲醇中的107.5 g（0.5 mol）的w-溴-2-羟基苯乙酮与41.75 g（0.5 mol）的盐酸0-甲基 羟胺在回流下一起加热4 ho减压蒸除甲醇并将其残留物与500 mL水混合，用100 mL乙酸 乙酯提取4次。 用硫酸钠干燥其有机层并减压蒸除溶剂。 于0 ，将该残余物用石油醚 搅拌，得到74 g（理论值的52%）以2种立体异构体的混合物形式（53%的异构体B和33%的异 构体A）的结晶状2-溴-1-（2-羟苯基）-乙酮-O-甲基-肟。将74 g（0.303 mol）的2-溴-1-（2-羟苯基）- 乙酮-O-甲基-肟溶于350 mL叔丁基甲基醚中，并与40 g（0.377 mol）碳酸钠在400 mL水中的 溶液在回流下加热，并剧烈搅拌5 do 分出有机相并用硫酸钠干燥，在减压下蒸除溶剂，得 到45.5 g（理论值的82.8%,根据HPLC分析Z异构体为90%）粗品苯并咲喃-3-酮-O-甲基-肟。将 3.92 g（0.035 mol）叔丁醇钾溶于40 mL叔丁醇中。将5.7 g（0.035 mol）的苯并咲喃-3-酮-O-甲基 -肟和7.2 g （0.07 mol）亚硝酸叔丁酯在10 mL叔丁醇中的溶液加入上述溶液中。不冷却，搅 拌该混合物2 h，然后与20 mL 2 mol/L的盐酸水溶液混合。滤出结晶状产物，反复用水洗 并在干燥器中干燥。得到3.19 g（理论值的47.1%）以包含86.33%异构体A和12.98%异构体 B（HPLC）的2种立体异构体的混合物形式的苯并咲喃-2,3-二酮-3-（O-甲基-肟）2-肟。于20 C, 将19.8 g（0.3 mol）氢氧化钾片加入38.4 g （0.2 mo1）苯并咲喃-2,3-二酮-3-（O-甲基-肟）2-肟在400 mL水的悬浮液中，并搅拌该混合物30 min，期间形成溶液。于20 C,用75 min通入17.6 g（0.4 mol）环氧乙烷，并于20 C,搅拌该混合物过夜，期间形成沉淀。然后于60 C,搅 拌该混合物11 h,期间沉淀再溶解。将该溶液冷却并用冰醋酸酸化到pH=56o抽滤出结 晶状产物，用300 mL水每次少量洗涤并于45 C在真空干燥箱内干燥。得到19.6 g （理论值 的 39.3%） 3-1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基卜5,6-二氢-1,4,2-二嗪。HPLC： logP=1.24（E 异构体 94.2%）； 2.05（Z 异构体 0.6%）。路线4：同样以邻羟基苯乙酮为起始原料，先与碳酸二乙酯合环制备 4-羟基香豆素，硝化后在碱性 条件下开环得到2-羟基-w-硝基苯乙酮，然后与甲氧胺盐酸盐缩合并在碱性条件下合环得到 立体异构体的混合物形式的苯并咲喃-2,3-二酮3-（0-甲基-肟）2-肟，得到的中间体在碱性条 件下与环氧乙烷加成后再合环得到关键中间体路线 4 合成方法：向盛有悬浮在100 mL甲苯中的6.3 g（180 mmol） 70% NaH的250 mL三口瓶中加入36 mmol 邻羟基苯乙酮。直至气泡不再放出后，在30 min内滴入6 mL碳酸二乙酯的20 mL甲苯溶 液，完毕后回流搅拌3 h。降至室温，滤掉不溶物，滤饼用20 mL甲苯淋洗。合并甲苯层, 减压浓缩，残留物加入100 mL水中，并用2 mol/L的盐酸酸化，过滤生成的固体并用乙醇 重结晶，得到白色固体，收率85%。将由4-羟基香豆素硝化得到的4.0 g 3-硝基-4-羟基香豆素加入到300 mL 4%的氢氧化钾水溶液中室温搅拌24 h。 冰水浴条件下用稀盐酸酸化， 过滤分离得到2-羟基-w-硝基苯乙酮，干燥后用苯重结晶，收率75%。于20 C将73.5 g（0.88 mol）的盐酸甲氧胺加入80.0 g （0.44 mol） 0-羟基-w-硝基苯乙酮在500 mL甲醇的溶液中，并于 4550 C,搅拌该混合物812 ho使该溶液冷却到20 C,倾入1 L的冰-水中并搅拌1 h。 滤出结晶产物，用500 mL水每次少量洗涤并于40 C在真空干燥箱内干燥。得到72 g（理论 值的74.6%）以立体异构体混合物形式的1-（2-羟基苯基）-2-硝基-乙酮-O-甲基肟。将71.8 g1-（2-羟基苯基）-2-硝基-乙酮-O-甲基肟加入121 g（0.342 mol）碳酸氢钠在700 mL水的溶液中。在30 min内，将该混合物加热到9095 C,期间未溶解的原料溶化及反应，产物结晶出 来。使其混合物冷却到20 C并滤出产物，用500 mL水每次少量洗涤，空气中干燥。得 到57.4 g（理论值的91.3%）以2种立体异构体的混合物形式的苯并咲喃-2,3-二酮-3-（O-甲基- 肟）-2-肟。于 20 C，在 85 min 内，将 264.3 g（6.0 mol）的环氧乙烷通入 192.2 g（1.0 mol）苯并咲喃-2,3-二酮-3-（O-甲基-肟）2-肟在2 L水的溶液中，使该溶液冷却到5 C并加入70 g （1.06 mol）氢氧化钠片，期间温度升到10 C，在不进行进一步冷却下，再搅拌该混合物165 min， 并抽滤形成的沉淀物，用500 mL冰水每次少量洗涤，于40 C在真空干燥箱内干燥。得到 143.0 g（理论值61%）以2种立体异构体的混合物形式的苯并咲喃-2,3-二酮2-O-（2-羟乙基）- 肟3-（O-甲基-肟）。将25.6 g（0.108 4 mol）苯并咲喃-2,3-二酮2-O-（2-羟乙基）-肟3-（O-甲基-肟）和14.2 g（0.216 mol）氢氧化钾片在250 mL水中的溶液于60 C搅拌195 min，将该溶液冷 却到10 C并用冰醋酸酸化到pH=56。抽滤出结晶状产物，用200 mL水每次少量洗涤，于45 C在真空干燥箱内干燥。得到17.7 g（理论值的67.7%）E-3-1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基-5,6-二氢-1,4,2-二嗪路线5：羟基苯乙酮为起始原料，在醋酸中溴化得到w-溴-2-羟基苯乙酮，碱性条件下合环得到苯并 咲喃-3-酮，然后再与0-甲羟胺缩合后与亚硝酸叔丁酯和叔丁醇钾反应，得到的中间体在碱 性条件下与环氧乙烷加成后合环得到关键中间体Ch.COOh + Gr7 MaOCHjCNXOONa路线5合成方法：搅拌下向盛有5 g（0.037 mol）邻羟基苯乙酮的20 mL乙酸溶液的四口瓶中滴加2.16 mL（0.036 mol）液溴的5 mL醋酸溶液，搅拌1 h后正常处理得7.5 g（理论值的95%）w-溴-2-羟基苯乙酮。 将2.0 g无水醋酸钠加入到20 mL DMF中，加热回流。然后在30 min内向此体系中滴入2.0 g w-溴-2-羟基苯乙酮的10 mL DMF溶液，继续回流1 h。完毕后将其倾入水中并用盐酸酸化 得到油状物，经真空脱溶后得到1.1 g（收率88%）产物，熔点101 C。 将6.7 g（0.05 mol）苯 并咲喃-3-酮与4.2 g（0.05 mol）的盐酸O-甲羟胺与在50 mL甲醇中的4.1 g（0.05 mol）乙酸钠在回 流下加热3 h。 减压下蒸除溶剂并将该反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。 用饱和碳 酸钠溶液洗涤其有机层。该有机层用硫酸钠干燥并在降压下蒸除溶剂。得到7.27 g（理论 值的89.2%）粗品苯并咲喃-3-酮-O-甲基-肟。 就分析而言，使用Kugelrohr于2托及70 C下 蒸馏所述粗品。得到的油状物经NMR分析和HPLC分析，包含2个立体异构体（79%的异构 体B和21%的异构体A）。将3.92 g（0.035 mol）叔丁醇钾溶于40 mL叔丁醇中。将5.7 g（0.035 mol）苯并咲喃-3-酮-O-甲基-肟和7.2 g （0.07 mol）亚硝酸叔丁酯在10 mL叔丁醇中的溶液加入 上述溶液中。不冷却，搅拌该混合物2 h,然后与20 mL 2 mol/L的盐酸水溶液混合。滤出 结晶状产物，反复用水洗涤并在干燥器中干燥。得到3.19 g（理论值的47.1%）以包含86.33% 异构体A和12.98%异构体B（HPLC）的2种立体异构体的混合物形式的苯并咲喃-2,3-二酮-3-（0- 甲基-肟）2-肟。 于20 C,将19.8 g（0.3 mol）氢氧化钾片加入38.4 g （0.2 mo1）苯并咲喃-2,3- 二酮-3-（0-甲基-肟）2-肟在400 mL水的悬浮液中，并搅拌该混合物30 min，期间形成溶液。 于20 C,在75 min内通入17.6 g（0.4 mol）环氧乙烷，并于20 C,搅拌该混合物过夜，期 间形成沉淀。然后于60 C,搅拌该混合物11 h,期间沉淀再溶解。将该溶液冷却并用冰 醋酸酸化到pH=56。抽滤出结晶状产物，用300 mL水每次少量洗涤，并于45 C在真空 干燥箱内干燥。得到19.6 g（理论值的39.3%） 3-1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基-5,6-二 氢-1,4,2-二嗪。HPLC： logP=1.24（E 异构体 94.2%）； 2.05（Z 异构体 0.6%）。中间体2,4,6-三氟嘧啶的制备由丙二酸二乙酯为起始原料，经磺酰氯氯化后与醋酸甲脒合环反应得到 4,6-二羟基-5-氯嘧 啶，得到的产物经三氯氧磷氯化得到4,5,6-三氯嘧啶，最后在氟化钾的存在下氟化得到4,5,6-三氟嘧啶oKFCl+ 80.0POClj合成方法：在 2 L 的三口瓶中投入 500 g 丙二酸二乙酯、2 L 二氯甲烷，室温搅拌，滴加 500 mL 磺酰氯， 室温搅拌3d,原料反应完全。在反应液加入少量水，用饱和碳酸钠溶液调pH=78，分出 有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得450 g 氯代丙二 酸二乙酯。 在3 L的三口瓶中加入2 L无水乙醇，分批加入120 g金属钠，待钠全溶后，冷 却到0 C，加入196 g乙酸甲脒，搅拌0.5 h，升温至室温，加入300 g氯代丙二酸二甲酯, 室温搅拌过夜。过滤，滤饼用少量水溶解，用盐酸调pH=23,析出固体，过滤，烘干得 130 g 4,6-二羟基-5-氯嘧啶。 在2 L的三口瓶中加入130 g 4,6-二羟基-5-氯嘧啶、1.2 L氧氯 化磷，缓慢滴加100 mL三乙胺，回流过夜。蒸去 氧氯化磷，通过柱层析纯化，得115 g 4,5,6- 三氯嘧啶。首先在高压釜中加入7 160 mL环丁砜和3 876 g KF，并在150 C搅拌1 h。随 后，通过在减压下蒸馏掉700 mL的环丁飒，干燥混合物。接着将混合物冷却至90 C,并 充入氮气，然后泵入加热到45 C的3122 g 4,5,6-三氯嘧啶溶液和2 386 g干燥环丁砜溶液。 接着快速加入166 g CNC催化剂和20.5 g硝基苯，并且将容器密封。混合物加热到200 C， 同时搅拌5 h,然后加热至220 C保持11 ho在反应中，最大总压力为6.5 bar。混合物边 搅拌边冷却至40 C,缓慢减压进入冰-冷却接收器。内部温度缓慢升高至150 C,先在 标准压力下、然后在减压条件下将产物蒸馏。 再次蒸馏粗产物后，获得1540 g 4,5,6-三氟嘧 啶（理论值的 66%）无色液体。