慢性阻塞性肺疾病的治疗进展

慢性阻塞性肺疾病的治疗进展【摘要】慢性阻塞性肺疾病（COPD ）是呼吸系统常见病之一，其患病率高、死亡率高、社会 经济负担重，越来越受到全世界重视。近年来，慢性阻塞性肺疾病的基础研究和治疗方法 都不断深化。本文对COPD的基本治疗方法及其治疗新进展进行综述。【关键词】慢性阻塞性肺疾病；治疗。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一种具有气流受限特征 的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性进展，与肺部对香烟烟雾等有 害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺 外）的不良效应。在病理学上，COPD包括慢性支气管炎、阻塞性细支气管炎、肺气 肿、肺血管疾病及系统性并发症2。COPD是以气道中巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+T 细胞数量增多为特征的特殊炎症类型。COPD是呼吸系统常见病之一，其患病率高、死亡 率高、社会经济负担重，目前居全球死亡原因第四位，WHO研究预计至2020年COPD将 仅次于缺血性心脏病、脑血管疾病成为全球范围第3 大死亡原因，并居世界疾病经济负担 第5位3。而在我国目前COPD患病率占40岁以上人群的8.2%。近年来全世界对于 COPD的疾病研究不断深化及完善。本文就目前COPD的治疗进展进行综述。一、 COPD 诊断及分级COPD 的诊断应根据临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等资料综合分析确 定。 COPD 的主要症状慢性咳嗽、咳痰和（或）呼吸困难、危险因素接触史、存在不 完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件。肺功能测定指标是诊断COPD的金标准。 用支气管扩张剂后FEV1/FVCV70%可确定为不完全可逆性气流受限。目前根据肺功能COPD严重性分为4级：I级（轻度COPD）:轻度气流受限，FEV1/FVCv70%, FEV1占预计值80%,通常可伴有 或不伴有咳嗽、咳痰。II级(中度COPD):气流受限进一步恶化，50%SFEVl占预计值80%，并有症状进展和 气短、运动后气短更为明显。III级(重度COPD)： 30%FEV1占预计值50%，气短加剧，并且反复出现急性加重， 影响患者生活质量。IV级(极重度COPD):严重气流受限，FEV1占预计值50%，或者合并有慢性呼吸衰 竭。患者生活质量明显下降。但老龄化过程可影响肺容积，因而在老年人可能存在导致诊断过度，而小于45 岁的成人可 能导致诊断不足。二、COPD治疗目标GOLD2010年报告提出COPD的治疗目标是缓解症状，防止疾病发展，改善运动耐量，改 善健康状况，预防和治疗并发症，预防和治疗疾病加重，降低死亡率，预防或减小治疗副 作用4。三、稳定期COPD治疗1、药物治疗：药物治疗是用来阻止和控制症状，减少疾病加重的程度和频率，改善健康状 况，改善运动耐量。大多数研究表明现有治疗COPD的药物并不能改变肺功能长期衰退。 因此， COPD 药物治疗主要用于减低症状和/或并发症。1 .1、戒烟药物：目前认为，戒烟是唯一有效降低COPD进行性发展的措施，其治疗中心问题是患者对尼古 丁的成瘾性。最有效的戒烟治疗是给予抗抑郁药安非他酮(bupropion)缓释片(SR)(Zyban， GlaxoSmithKline),在7周短程给药后，连续12月保持23%的停吸率6。应用尼古丁贴 剂时，12个月的停吸率可升至35%。丁氨苯丙酮缓释片可使16%COPD吸烟者连续戒烟 426周7。但需注意使用丁氨苯丙酮的副作用，它可导致头痛、失眠和情绪变化，大约 有 0.1%的患者可发生癫痫，多见于既往有癫痫病史者。新的辅助戒烟药物的开发很大程度 依赖对尼古丁成瘾性的深入研究。目前国内外学者正在研究烟草的替代品，即能提供香烟 气味和低尼古丁含量，同时又不含氧化剂和焦油。这种产品可能对帮助患者戒烟具有积极 意义。1.2、支气管扩张剂：支气管扩张剂主要用于COPD症状治疗8,首选吸入给药。长效吸入支气管扩张剂在比短 效支气管扩张剂使用更方便，效果更好9。卩2受体激动剂：吸入治疗比口服治疗起效快，并且副作用少。短效药物作用维持4-6小 时,长效药物如沙美特罗、福美特罗可维持12小时以上。抗胆碱能药：常见的有异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵(Tiotropium bromide)，对支气管 的扩张作用主要作用于M3受体。短效药物作用维持8小时，长效药物作用可以维持24小 时以上。短效抗胆碱能药物的支气管扩张作用要长于短效卩2受体激动剂。长效抗胆碱能药 物噻托溴铵可以促进肺脏修复效果，联合应用长效卩2受体激动剂，是GOLD指南推荐为 治疗IIW级COPD的一线药物。甲基黄嘌呤：黄嘌呤衍生物的确切作用一直备受争议，它可能作用于非选择性磷酸二酯酶 抑制剂，也可能存在非支气管扩张效应10。茶碱在COPD治疗中多为缓释剂型，虽然它 能够改变呼吸肌功能，但也存在潜在毒性。低剂量茶碱可以减少COPD患者急性加重，但 不能改善肺功能，高剂量茶碱有支气管扩张作用，但存在潜在毒性。因而更倾向于使用吸 入支气管扩张剂。联合治疗：相对于应用单一药物增加剂量，联合使用作用机制不同的多种支气管扩张剂可 提高治疗效果，减少使用剂量，从而减少副作用。1.3、糖皮质激素：糖皮质激素在COPD治疗中的作用远不如它在哮喘治疗中大。但其在 COPD 急性加重期治疗的作用是肯定的。吸入糖皮质激素：多数研究表明吸入激素常规治疗不能改变COPD患者FEV1的长期减退 11，但可以减少典型COPD患者(FEV1V50%,反复加重)急性加重的发生几率，从而改 善健康状况。吸入糖皮质激素的剂量相关性和长期安全性仍不明确。吸入糖皮质激素/支气管扩张剂联合应用：吸入糖皮质激素与长效吸入卩2受体激动剂联用 比单一用药更能减少急性加重的发作并改善肺功能12。TRISTAN研究组发现联合吸入糖 皮质激素(氟替卡松)和长效卩2受体激动剂(沙美特罗)治疗COPD患者有广泛应用前景 13。在此基础上联用抗胆碱能药(噻托溴铵)会有更好治疗效果。口服糖皮质激素：长期口服糖皮质激素对COPD治疗无明显益处，并且可导致多种副反 应，故不建议长期口服激素治疗。1.4、磷酸二酯酶 4 抑制剂：磷酸二酯酶(PDEs)抑制剂可以抑制炎症细胞并使平滑肌松弛14。其中与COPD炎症最相 关的是PDE4，因为它主要在巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+细胞表达。西洛司特 (cilomilast)的开发是基于PDE4能与低亲和力的咯利普兰(rolipram)结合位点相结合，以最 大程度减轻PDE4抑制剂所致的毒副作用。西洛司特在动物模型中具有明显抗炎作用。有 研究表明，西洛司特治疗COPD患者12周，显示有较好的临床效果15。但仍缺乏大规 模、双盲研究。罗氟司特(Roflumilast)对PDE4同工酶的非选择性方面可能优于西洛司特， 它的临床效果在动物模型和人血细胞中得到证实。在对COPD患者6个月的研究中，罗氟 司特有改善FEV1的作用16。由于PDE4抑制剂的明显副作用，尤其是消化道反应所至恶 心、呕吐，目前在临床上的使用受到限制。在今后此类药物的研发中，将可能针对同工酶 亚型的选择性抑制剂研究，以更广泛的应用于临床。1.5、疫苗：注射流感疫苗对于COPD患者能够减少50%严重疾病以及死亡17。推荐使用 灭活病毒疫苗，并且每年需注射一次。建议65岁以上的COPD患者均注射肺炎球菌疫苗。有研究显示，在65岁以下FEV1V40%预计值的患者注射肺炎球菌疫苗可减少社区获得 性肺炎的发生18。al抗胰蛋白酶(al-AT)补充治疗：遗传性严重al胰蛋白酶缺乏的年轻患者和肺气肿患者可 以规律补充a-1抗胰蛋白酶。有研究表明，吸入al-AT对COPD可能有效，且al-AT具有 潜在抗炎作用，并且还可以降低气道的反应性。但因其费用昂贵，难以普及。并且对于不 缺乏al胰蛋白酶的COPD患者不建议使用此治疗方法。抗氧化剂：有研究表明，抗氧化剂，特别是N-乙酰半胱氨酸，可以减少COPD患者急性加 重的发生频率。在反复发作急性加重的COPD患者可以使用抗氧化剂19更有效的抗氧 化剂如稳定的谷胱甘肽化合物、超氧化物歧化酶类似物等，也正逐渐使用于临床。抗肿瘤坏死因子-a(TNF-a治疗：多项研究证实，在COPD炎症发展过程中TNF- a起了主 要作用。在COPD患者的血液、痰液中，TNF- a较普通人群有明显升高，而在急性加重期 进一步升高。对病情严重的COPD患者，升高的TNF- a可导致患者骨骼肌过早凋亡，使患 者呈重度消瘦状态。很多文献表明，TNF- a转化酶(TACE)对可溶性TNF- a的释放是必须 的，因而TACE抑制剂是目前药物研究的一个方向。其他抗TNF- a药物还有基质金属蛋白 酶抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、P38抑制剂等，但仍需进一步完善研究。趋化因子拮抗剂：研究表明，某些趋化因子与单核细胞、中性粒细胞、和T淋巴细胞的趋 化有关，具有典型代表性的是白细胞介素-8(IL-8)国外文献研究表明，IL-8在COPD患者 的痰液中显著升高20在临床实验中，抗IL-8的单克隆抗体可阻断中性粒细胞向慢性支 气管炎患者痰液的趋化作用)IL-8有两类受体：特异的低亲和力G蛋白偶联特异受体 (CXCR1)，可被IL-8和CXC化学因子家族成员激活的高亲和力受体(CXCR2)。因此， CXCR2拮抗剂可能比CXCR1拮抗剂更有效。目前，在国外一种有效的非肽类IL-8抑制剂 已经被开发21，并逐渐使用于临床。但此类药物缺乏大样本量研究，价格昂贵，毒副作 用、远期疗效尚不明确，目前尚未在国内广泛使用。白细胞三烯B4抑制剂：基础研究表明，白细胞三烯B4(LTB4)对中性粒细胞具有明显的趋 化作用，它来源于肺泡巨噬细胞和中性粒细胞，与IL-8有协调作用)COPD患者诱导痰及 血液中LTB4浓度较正常人群高，急性加重期较缓解期高。一类药物为LTB4受体拮抗 剂：LTB4受体有两个亚型：LTB1受体和LTB2受体。前者主要表达在粒细胞和单核细 胞，而后者主要表达在T细胞)LTB4拮抗剂(LY293111)可以抑制迟发反应中的中性粒细 胞在气道的聚集，但是不能对抗致敏原诱发的哮喘反应22目前选择性LTB4(LY293111) 受体拮抗剂已逐渐使用于临床，更多的LTB4受体拮抗剂包括CP-105、CP-696、SB201146 等正在研发当中。相信不久的将来，此类药物在临床上将有更广泛的选择。另一类药物阻 断LTB4合成：LTB4是由5勺旨氧酶(5-LOX )合成，现在临床上已有多种有效的5勺旨氧 酶抑制剂，比如齐留通(zileuto)，它主要是抑制半胱氨酰乜细胞三烯类的合成，在国 外已应用于哮喘的治疗，但尚未证实对COPD有效。LTB4是由LTA4经水解酶水解而成， LTA4 水解酶抑制剂也已逐渐用于临床。白细胞介素-10:基础研究表明，白细胞介素-IO(IL-IO)是一个具有广泛抗炎作用的细胞因 子。IL-10是由辅助性T淋巴细胞2(TH2)产生的细胞因子，也可由巨噬细胞/单核细胞、B 细胞、肥大细胞、肝细胞及多种肿瘤细胞分泌。IL-10的基本功能是抑制TH1细胞产生细 胞因子及其活性。有研究显示在 COPD 患者诱导痰中， IL-10 浓度减少，这可能为重症肺 炎机制之一。因其应用于其它慢性炎症性疾病的治疗当中如肠道炎症性疾病、风湿性疾病 等，已有确切疗效。我们可以预期IL-10具有治疗COPD的潜在作用。如果能研发IL-10 受体和信号传导通路的选择性激活剂，则将更具有广泛的临床使用前景。黏附分子阻断剂: COPD 患者中性粒细胞的趋化作用，提示以黏附分子为靶向的治疗具有 积极意义。细胞毒性 T 细胞、单核细胞、中性粒细胞依赖于黏附分子在这些细胞和肺支气 管血管内皮细胞上的表达。目前，很多黏附分子能被药物抑制，如唾液酸衍生物的类似物 TBC1269 能特异性作用于嗜中性粒细胞，阻断选择素以及抑制粒细胞粘附。但是其作为慢 性疾病 COPD 的治疗措施还存在一些问题，因为此类药物在削弱中性粒细胞反应的同时， 可能会诱发或加重患者感染。蛋白酶抑制剂:研究表明，在 COPD 患者中，水解弹性蛋白的蛋白酶和保护这种水解的抗 蛋白酶之间存在明显的失衡。因此，通过抑制这些水解酶活性或提高抗蛋白水解酶的含量 对治疗COPD具有积极意义，从理论上分析应该可以延缓COPD病情的发展。(1)中性粒细 胞弹性蛋白酶(NE)：是造成肺弹性组织分解的主要成分，而且也能有效刺激黏液的分泌， 因此目前认为它是一个潜在的抑制靶点。 NE 的抑制剂如 ONO5046 等已被开发使用，它能 抑制动物 NE 诱导的肺损伤，帮助病人度过急性加重期；(2)基质金属蛋白酶抑制剂 (MMP):来源于上皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，对COPD的治疗可能有效。目前研究 表明， MMP 的选择性抑制剂毒性较小， MMP-9、 MMP-12 已在临床开发中。其中 MMP-9 在COPD患者中肺泡巨噬细胞明显过度表达，表明选择性MMP-9抑制剂可能对治疗肺气 肿有效；(3)丝氨酸蛋白酶抑制剂：如弹力素，对肺内促弹性组织离解活动也有重要作用， 在炎症刺激时对上皮细胞反应性具有合成作用。黏液调节剂：绝大部分的吸烟患者均有黏液分泌增多的情况，但并不一定会出现气道的阻 塞。但是国外有研究表明，黏液的高分泌可能会加速FEV1的下降。所以，研发抑制黏液 高分泌类的药物有其矛盾的一面。既不能抑制黏液的正常分泌，也不能削弱黏液纤毛的清 除功能。（1）介质和酶抑制剂：有文献报道，吸入环氧合酶抑制剂吲哚美辛可以减少COPD 患者黏液高分泌状态，但是环氧合酶的长期作用尚未得到证实；（2）速激肽拮抗剂：明显抑 制神经源性的粘液分泌，因而有可能作为烟雾所诱发的慢性支气管炎的黏液调节剂。目前 速激肽拮抗剂如CP99994和SR140333正处在研发当中，可能有调节COPD黏液高分泌状 态的作用；（3）大环内酯类抗生素：在体外能抑制气道粘膜蛋白分泌，它这一特性与抗生素 活性无关。其作用机制目前尚不明了。国外文献还报道，阿片和钾离子通道开放剂、MUC 基因抑制剂等均可抑制气道黏液的分泌，但其作用机制及远期疗效仍缺乏大样本的研究。2、非药物治疗：2.1、康复治疗：所有COPD患者进行体育锻炼均可提高运动耐量，减少呼吸困难和乏力的 症状。康复训练至少要保证六周，训练时间越长，获益越多。2.2、氧疗：慢性呼吸衰竭的患者每天接受至少15小时的氧疗可以提高生存率，并对肺的 血液动力学、血液学特征、精神状态均有好处。COPDIV 级患者在以下情况时应开始氧疗：PaO255mmHg或SaO2三88%，或者55mmHg 55%）。氧疗的目的是使PaO2达到60mmHg和/或SaO2达到90%。2.3、外科手术：肺大泡切除术、肺减容术和肺移植可在COPDIV级患者中谨慎选择应用。四、 COPD 急性加重期治疗COPD急性加重期是指患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变基础常规用药，通常 在短期内咳嗽、咳痰、气短和（或）喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液性，可伴发热等 炎症明显加重的表现。最常见的原因是气管-支气管感染。1、院外治疗：对于COPD加重早期、病情较轻的患者可以在院外治疗，但需注意病情发 展变化，必要时及时送院治疗。支气管扩张剂：增加短效支气管扩张剂的使用剂量及频率，首选卩2受体激动剂，可以加用 抗胆碱药。糖皮质激素：如果患者基础FEV1V50%预计值，在常规支气管扩张剂基础上每天增加30- 40mg 口服泼尼松龙，持续7-10天。单独使用布地奈德是另一种有效治疗手段，并可明显 减少并发症的发生。2、住院治疗：COPD 急性加重如出现以下情况应住院治疗：症状显著加重，如突然出现静息情况下的呼吸困难；出现新的体征或原有体征加重（发 绀、外周水肿）；新发生的心律失常；有严重的伴随疾病；高龄COPD患者；诊断不明 确；院外条件差。控制性氧疗：氧疗是COPD急性加重患者住院的基本治疗。需注意可能发生的CO2潴留 和呼吸性酸中毒，应在氧疗 30-60 分钟后复查动脉血气。应用文丘里面罩进行氧疗能更准 确的调节吸入氧浓度。支气管扩张剂治疗：短效吸入卩2受体激动剂更适合应用于COPD急性加重期的治疗23。 如果效果不明显，建议加用抗胆碱药。虽然甲基黄嘌呤类药物被广泛应用，但它的作用仍 有争议。甲基黄嘌吟（茶碱、氨茶碱）目前被定为静脉治疗的二线药物，只有当对短效卩2 受体激动剂反应欠佳时才使用24。糖皮质激素：建议在住院其他常规治疗基础上加用口服或静脉糖皮质激素25。30-40mg泼 尼松龙/天，用药7-10天是安全有效的用药剂量。长期应用糖皮质激素不能增加疗效，并 可增加副作用的发生。抗生素： COPD 患者同时存在呼吸困难、痰量增加、痰变脓性这三个主要症状时应用抗生 素是有效的26，如果存在以上两个症状，应用抗生素也有一定效果。COPD急性加重期应用抗生素的指征为：1、COPD急性加重期患者同时存在呼吸困难加 重、痰量增加、痰变脓性这三个主要症状；2、 COPD 急性加重期患者存在包括痰变脓性在 内的两个主要症状；3、COPD严重恶化，需要机械通气治疗(无创和有创)。呼吸兴奋剂：对急性呼吸衰竭不建议使用呼吸兴奋剂27。多沙普仑是一种非特异性，相 对安全的呼吸兴奋剂，只有在没有条件进行无创间断通气治疗时才应用。通气治疗：COPD急性加重患者进行机械通气治疗的目的是减少死亡率和发病率，减轻症 状。包括应用负压或正压装置的无创间歇通气治疗和通过气管插管或气管切开的有创机械 通气治疗。在积极药物治疗和无创通气治疗后，患者如果呼吸衰竭进行性加重，应采用有创机械通气 治疗。综上所述， COPD 患者治疗是一个从患者教育、日常用药到住院治疗的全面治疗方案，目 的就是减轻患者临床症状，改善生活质量，减低死亡率。目前全世界在COPD治疗上已进 行多项研究，并且取得一定成果。但仍存在很多争议性问题，有待进一步的临床研究结果 以指导今后的治疗。作者 李明 北京健宫医院【参考文献】1 中华人民共和国卫生部.慢性阻塞性肺疾病诊断标准. 国际呼吸杂志2011, 31(1):1-22 Barnes PJ. 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