肿瘤溶解综合症诊断和治疗进展

定义 发生率 病理生理机制 诊断 预防 治疗 尿酸氧化酶的应用 上世纪上世纪50-6050-60年代初，引进了细胞毒化疗年代初，引进了细胞毒化疗药物治疗肿瘤和恶性血液病后，人们观察药物治疗肿瘤和恶性血液病后，人们观察到某些肿瘤化疗后会马上出现严重的代谢到某些肿瘤化疗后会马上出现严重的代谢紊乱。主要发生在白血病和淋巴瘤。紊乱。主要发生在白血病和淋巴瘤。定义：定义：恶性肿瘤患者经细胞毒治疗后，随着恶性肿瘤患者经细胞毒治疗后，随着肿瘤细胞崩解所发生的代谢紊乱。肿瘤细胞崩解所发生的代谢紊乱。易发生肿瘤崩解的肿瘤必须具备以下条件：易发生肿瘤崩解的肿瘤必须具备以下条件：高增殖比率高增殖比率 高肿瘤负荷高肿瘤负荷 化疗高度敏感化疗高度敏感 治疗前可自发崩解，但最常见是发生在治疗治疗前可自发崩解，但最常见是发生在治疗后后5天之内。天之内。常发生在以下肿瘤：常发生在以下肿瘤：1 1、淋巴瘤、淋巴瘤 伯基特和淋巴母多见。伯基特和淋巴母多见。回顾性分析回顾性分析102102例高危淋巴瘤，例高危淋巴瘤，TLSTLS发生率发生率 高达高达42%42%，有明显临床重要性为，有明显临床重要性为6%6%。2 2、血液病、血液病 最常见是急性淋巴细胞白血病。最常见是急性淋巴细胞白血病。偶然发生在慢性淋巴细胞白血病、偶然发生在慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。3 3、实体瘤、实体瘤 较少见，偶有报道可发生在转移性乳腺癌、较少见，偶有报道可发生在转移性乳腺癌、小细胞肺癌、神经母细胞瘤和睾丸癌。小细胞肺癌、神经母细胞瘤和睾丸癌。恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞 迅速破坏迅速破坏，细胞内离子，细胞内离子，核酸，蛋白质和代谢产物核酸，蛋白质和代谢产物突然释放突然释放到细胞外，到细胞外，打乱体内正常平衡机制，打乱体内正常平衡机制，高尿酸血症高尿酸血症 高钾血症高钾血症 高磷酸血症高磷酸血症 低钙血症低钙血症 低镁血症低镁血症 尿毒症尿毒症 肾功能衰竭肾功能衰竭 死亡死亡 正常尿酸代谢：正常尿酸代谢：嘌呤嘌呤-次黄嘌呤次黄嘌呤-黄嘌呤黄嘌呤-尿酸尿酸-肾脏排出肾脏排出 正常情况下：每天正常情况下：每天500mg500mg尿酸通过肾脏排出。尿酸通过肾脏排出。尿酸尿酸PHPH为为5.4-5.7 5.4-5.7 难溶于水难溶于水 血液生理血液生理PHPH（7.47.4）情况下）情况下,99%,99%以上正常浓度的尿酸以上正常浓度的尿酸 以离子形式存在以离子形式存在.TLSTLS所致高尿酸血症（所致高尿酸血症（476mol/L476mol/L）肿瘤细胞突然迅速溶解，大量的核酸分解，肿瘤细胞突然迅速溶解，大量的核酸分解，超过肾脏排泄能力超过肾脏排泄能力,酸性酸性PHPH，尿酸在肾小管内，尿酸在肾小管内形成结晶，导致肾小管腔内阻塞，继发急性形成结晶，导致肾小管腔内阻塞，继发急性肾功能衰竭。肾功能衰竭。肿瘤细胞本身肿瘤细胞本身有机和无机磷酸有机和无机磷酸物质比正常物质比正常细胞细胞高达高达4 4倍倍以上。当肿瘤细胞突然迅速破以上。当肿瘤细胞突然迅速破坏，大量细胞内含磷物质释放，超过肾脏排坏，大量细胞内含磷物质释放，超过肾脏排泄和重吸收功能。导致泄和重吸收功能。导致高磷酸血症高磷酸血症。肾小管内尿酸盐结晶等所致的肾功能不全，肾小管内尿酸盐结晶等所致的肾功能不全，加重高磷酸血症。磷酸钙沉积在肾小管后可加重高磷酸血症。磷酸钙沉积在肾小管后可导致急性肾功能衰竭。导致急性肾功能衰竭。高钾血症是高钾血症是TLSTLS威胁生命的并发症威胁生命的并发症。肿瘤细胞突然迅速破坏，大量细胞内钾释肿瘤细胞突然迅速破坏，大量细胞内钾释放，超过肾脏的排泄能力；肾功能衰竭和部放，超过肾脏的排泄能力；肾功能衰竭和部分医源性补钾加重高钾血症。分医源性补钾加重高钾血症。血清钾的迅速升高可导致心律失常和突然死亡血清钾的迅速升高可导致心律失常和突然死亡 低钙血症是由于高磷血症和磷酸钙结晶低钙血症是由于高磷血症和磷酸钙结晶沉积在肾小管所致。沉积在肾小管所致。在钙磷乘积超过在钙磷乘积超过70，存在系统性低钙血，存在系统性低钙血症继发的磷酸钙沉积在肾脏和其他组织的症继发的磷酸钙沉积在肾脏和其他组织的危险。危险。低白蛋白偶尔可提示低钙血症，在低白低白蛋白偶尔可提示低钙血症，在低白蛋白血症的情况下，应该检测离子钙水平蛋白血症的情况下，应该检测离子钙水平决定是否存在真正的低钙血症。决定是否存在真正的低钙血症。尿毒症继发于肿瘤崩解的多种机制。尿毒症继发于肿瘤崩解的多种机制。1、继发于高尿酸血症形成的肾小管的尿酸盐、继发于高尿酸血症形成的肾小管的尿酸盐 结晶是最常见的原因。结晶是最常见的原因。2、磷酸钙沉积、肿瘤肾脏浸润、肿瘤相关的、磷酸钙沉积、肿瘤肾脏浸润、肿瘤相关的 尿路梗阻、尿路相关的肾毒性和尿路梗阻、尿路相关的肾毒性和/或急性败或急性败 血症。血症。肿瘤溶解综合症相关的肾功能衰竭肿瘤溶解综合症相关的肾功能衰竭 急性尿酸性肾病急性尿酸性肾病 磷酸性肾病磷酸性肾病 黄嘌呤肾病黄嘌呤肾病钾钾 +尿酸盐尿酸盐 +磷酸盐磷酸盐 +造成因素造成因素 酸尿酸尿 硷尿硷尿 别嘌呤醇别嘌呤醇发病时间发病时间 治疗开始前后治疗开始前后 治疗后治疗后4848小时小时 别嘌呤醇治疗开始后别嘌呤醇治疗开始后预防预防 水化水化 水化水化 水化水化 硷化硷化 别嘌呤醇别嘌呤醇实验室诊断：实验室诊断：化疗前化疗前3天内或化疗后天内或化疗后7天内，出现以下任天内，出现以下任何两项或更多异常。何两项或更多异常。临床诊断：临床诊断：化疗前化疗前3天内或化疗后天内或化疗后7天内，出现以下任天内，出现以下任何一项或更多异常。何一项或更多异常。一般临床表现：一般临床表现：恶心、呕吐、嗜睡、水肿、液体过剩、恶心、呕吐、嗜睡、水肿、液体过剩、充血性心力衰竭、心律失常、抽搐、肌肉痛充血性心力衰竭、心律失常、抽搐、肌肉痛性痉挛、手足搐搦、昏厥和突然死亡。性痉挛、手足搐搦、昏厥和突然死亡。临床表现可在化疗前出现，但更常见是在临床表现可在化疗前出现，但更常见是在细胞毒药物化疗后细胞毒药物化疗后12-7212-72小时内发生。小时内发生。1 1、高尿酸血症、高尿酸血症 尿酸盐结晶肾小管腔内沉积堵塞、尿酸盐结晶肾小管腔内沉积堵塞、少尿无尿、继发急性肾功能衰竭。少尿无尿、继发急性肾功能衰竭。2 2、高钾血症、高钾血症 -心律失常，死亡心律失常，死亡 3 3、高磷酸盐血症、高磷酸盐血症 肾脏沉积、少尿无尿肾脏沉积、少尿无尿 4 4、低钙血症、低钙血症 -手足抽搐、肌肉酸痛、强直手足抽搐、肌肉酸痛、强直 5 5、低镁血症、低镁血症 -肌肉兴奋性增加，抽搐。肌肉兴奋性增加，抽搐。一、预防或减轻一、预防或减轻TLSTLS发生的严重程度发生的严重程度1 1、判断是否为高危患者。、判断是否为高危患者。肿瘤类型、肿瘤负荷、血清尿酸水平、肿瘤类型、肿瘤负荷、血清尿酸水平、LDHLDH水平、肾功能等指标。水平、肾功能等指标。2 2、马上建立静脉通道（静脉插管）、马上建立静脉通道（静脉插管）3 3、别嘌呤醇口服、别嘌呤醇口服4 4、积极水化、利尿、积极水化、利尿 补液补液:3000ml/m:3000ml/m2 2/d;10kg,200ml/kg/d/d;10kg,200ml/kg/d （肾功能不全，少尿患者除外）。（肾功能不全，少尿患者除外）。需保持高尿量：需保持高尿量：100ml/m100ml/m2 2/h/h。利尿利尿:甘露醇甘露醇(0.5mg/kg)(0.5mg/kg)或速尿或速尿1mg/kg,1mg/kg,严重尿少严重尿少:2-4mg/kg:2-4mg/kg 维持尿比重维持尿比重1.0101.010 5 5、碱化、碱化 静脉补碱，每次尿验静脉补碱，每次尿验PHPH，维持尿，维持尿PHPH7 7。碱性尿碱性尿(尿尿PHPH6.5)6.5)促进尿酸溶解。促进尿酸溶解。PH PH 7.5,7.5,尿酸达到最大的溶解。尿酸达到最大的溶解。注意注意 尿尿PHPH6.56.5，黄嘌呤和次黄嘌呤溶解下降，黄嘌呤和次黄嘌呤溶解下降，产生嘌呤结晶（别嘌呤醇治疗期间），产生嘌呤结晶（别嘌呤醇治疗期间），黄嘌呤阻塞性尿路病变。黄嘌呤阻塞性尿路病变。过度碱化导致代谢性碱中毒过度碱化导致代谢性碱中毒 5 5、延迟化疗或小剂量化疗？、延迟化疗或小剂量化疗？急淋和淋巴母：口服强的松。急淋和淋巴母：口服强的松。伯基特淋巴瘤：伯基特淋巴瘤：CTXCTX（200mg/m200mg/m2 2）+强的松强的松 急性髓性白血病：急性髓性白血病：口服羟基脲。口服羟基脲。6 6、高白细胞血症、高白细胞血症3030万，白细胞分离后随即小剂万，白细胞分离后随即小剂 量化疗。量化疗。7 7、在血液肿瘤中心或在血液肿瘤中心或ICUICU中进行治疗。中进行治疗。二、肿瘤崩解发生后的处理二、肿瘤崩解发生后的处理 肿瘤崩解发生时，应按急症处理，争分夺秒。肿瘤崩解发生时，应按急症处理，争分夺秒。处理不恰当，病人可在数小时内死亡。死亡率为处理不恰当，病人可在数小时内死亡。死亡率为14-25%14-25%。高尿量很少发生高钾血症高尿量很少发生高钾血症 事实上尿量是治疗肿瘤崩解综合症的关键事实上尿量是治疗肿瘤崩解综合症的关键1 1、保持高尿量、保持高尿量 尿少主要矛盾是尿酸堵塞肾小管所致少尿无尿少主要矛盾是尿酸堵塞肾小管所致少尿无尿，必须使尿尿，必须使尿PHPH达到达到7 7，PH7PH7时尿酸溶解度是时尿酸溶解度是PH5PH5时的时的10-1210-12倍。倍。静脉补硷，尽快纠正酸中毒，补液利尿。静脉补硷，尽快纠正酸中毒，补液利尿。有尿就有希望。然而，不能过度补硷。否则导有尿就有希望。然而，不能过度补硷。否则导致磷酸盐肾病和黄嘌呤肾病。致磷酸盐肾病和黄嘌呤肾病。2、处理电解质紊乱3 3、合并大量胸腹水处理、合并大量胸腹水处理 静脉或淋巴管阻塞，或两者皆有，引起液体向静脉或淋巴管阻塞，或两者皆有，引起液体向第三间隙聚集的倾向，包括严重的积液（腹腔和胸第三间隙聚集的倾向，包括严重的积液（腹腔和胸腔积液）或肢体水肿。对于这种病人给予强有力的腔积液）或肢体水肿。对于这种病人给予强有力的水化，会使体重增加而尿量减少，问题更加复杂化。水化，会使体重增加而尿量减少，问题更加复杂化。处理：谨慎使用利尿剂，仔细检测中心静脉压，处理：谨慎使用利尿剂，仔细检测中心静脉压，如不能维持预计的尿量，马上血液透析。如不能维持预计的尿量，马上血液透析。4 4、血液透析、血液透析 经上述处理仍无尿，马上血透。经上述处理仍无尿，马上血透。及时发现和及早处理肿瘤溶解综合症，及时发现和及早处理肿瘤溶解综合症，有力的利尿和碱化，大部分病人不需要血透。有力的利尿和碱化，大部分病人不需要血透。血透适应征：血透适应征：1、难以控制的高磷血症、高钾血症、高尿酸血症、难以控制的高磷血症、高钾血症、高尿酸血症、低钙血症、水容量过多、高血压、严重酸中毒、低钙血症、水容量过多、高血压、严重酸中毒、伴有中枢系统毒性的严重尿毒症。伴有中枢系统毒性的严重尿毒症。2、尿酸清除，血液透析优于腹膜透析，腹膜透析、尿酸清除，血液透析优于腹膜透析，腹膜透析优于血滤。优于血滤。女，女，1616岁岁 BurkittBurkitts lymphoma Bs lymphoma B期期 肿瘤侵犯部位：肿瘤侵犯部位：双乳腺、纵隔、肝脏、脾、盆腔、腹部、外阴、双乳腺、纵隔、肝脏、脾、盆腔、腹部、外阴、骨髓、中枢神经系统、大量胸水。双肺炎症。骨髓、中枢神经系统、大量胸水。双肺炎症。LDH 1963u/LLDH 1963u/L，UAUA：808umol/L808umol/L WBC 6.8WBC 6.810109 9/L,Hb 46g/L,Pt 23/L,Hb 46g/L,Pt 23 10109 9/L/L（输血纠正贫血）（输血纠正贫血）治疗治疗:输血纠正贫血输血纠正贫血 别嘌呤醇口服别嘌呤醇口服 胸水引流胸水引流 补液补液:3000ml/m:3000ml/m2 2,尿量尿量 3000ml3000ml 碱化碱化:尿尿PH 7PH 7 利尿：速尿利尿：速尿进展进展:右上眼睑下垂。乳腺肿块进行性增大右上眼睑下垂。乳腺肿块进行性增大 小剂量化疗：小剂量化疗：第第1 1天天:Prednision 20mg Bid 第第2 2天天:VCR 2mg iv，Dexamethason 7.5mg 第第3 3天天:Dexamethason 3.5mg 第第3 3天开始出现肿瘤崩解症状：天开始出现肿瘤崩解症状：双手抽搐、水肿、尿量减少、胸水增多双手抽搐、水肿、尿量减少、胸水增多 电解质紊乱：电解质紊乱：低钠、低氯、低钙、低镁、高磷、高钾低钠、低氯、低钙、低镁、高磷、高钾 BUNBUN升高、升高、Cr Cr 升高、乳酸血症。升高、乳酸血症。随后出现低氧血症、失代偿性代谢性碱随后出现低氧血症、失代偿性代谢性碱中毒。肺炎、心衰、呼吸功能衰竭、肾衰。中毒。肺炎、心衰、呼吸功能衰竭、肾衰。呼吸困难、双肺大量湿罗音、血氧饱和度呼吸困难、双肺大量湿罗音、血氧饱和度进行性下降。双肺炎症加重。病情进行性进行性下降。双肺炎症加重。病情进行性加重，昏迷。加重，昏迷。积极抢救，加强利尿，强心治疗，加强抗积极抢救，加强利尿，强心治疗，加强抗感染治疗。减少补液，停止补碱，补钠。感染治疗。减少补液，停止补碱，补钠。上无创呼吸机。上无创呼吸机。血钾，血磷、肌苷、尿素氮进行性升高：血钾，血磷、肌苷、尿素氮进行性升高：K：6.37mmol/L,P:7.88 37mmol/L Cr:693 mmol/L,BUN:40mmol/L 速尿速尿:160mg/d 尿量大约尿量大约1300ml左右。左右。血压升高。血压升高。经抢救后，呼吸经抢救后，呼吸心衰改善心衰改善,撤呼吸机后马上血透。撤呼吸机后马上血透。肿瘤溶解发生后的第肿瘤溶解发生后的第6 6天，进行血透。共天，进行血透。共4 4次。次。患者电解质、肾功能逐渐恢复正常。患者电解质、肾功能逐渐恢复正常。肿瘤完全缓解。肿瘤完全缓解。按常规积极处理按常规积极处理,仍有仍有14%-25%14%-25%的死亡率的死亡率 急需新的治疗方法急需新的治疗方法 ！小 结1 1、肿瘤溶解综合症属于肿瘤急症之一。、肿瘤溶解综合症属于肿瘤急症之一。2 2、肿瘤溶解综合症常发生在高增殖比率、高、肿瘤溶解综合症常发生在高增殖比率、高 肿瘤负荷、化疗高敏感的肿瘤。肿瘤负荷、化疗高敏感的肿瘤。3 3、水化、利尿、碱化、纠正电解质紊乱、必、水化、利尿、碱化、纠正电解质紊乱、必 要时血透，可治疗大部分肿瘤溶解综合症。要时血透，可治疗大部分肿瘤溶解综合症。4 4、尿酸氧化酶的应用将使肿瘤溶解综合症的、尿酸氧化酶的应用将使肿瘤溶解综合症的 预防和处理更加简化和安全。预防和处理更加简化和安全。