ITP治疗临床研究进展

,ITP临床研究进展,主要内容,ITP疾病概况 ITP一线治疗研究进展 ITP二线治疗研究进展,ITP是血液科常见的出血性疾病,中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.,ITP( immune thrombocytopenia)为一种获得性自身免疫性出血性疾病 多项流行病学研究显示，ITP的年发病率约为5-10/10万 临床以皮肤黏膜出血为主，严重者可有内脏甚至颅内出血,ITP约占出血性疾病总数的1/3,秦平,侯明. 中华医学会血液学分会继续教育教材.,育龄期女性与老年患者是ITP的高发人群,秦平,侯明. 中华医学会血液学分会继续教育教材. Schoonen WM,et al. Br J Haematol. 2009;145(2):235-44.,ITP可发生于任何年龄段，育龄期女性发病率高于男性，女：男为1.2-1.9:11,占总患者30.9%,育龄女性和老年人发病率高2,老年ITP患者更易发生严重出血事件,出血事件计数/(人*年）,致死性出血风险随年龄增加而升高,0.4%,1.2%,13%,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00, 40,4060, 60,年龄(岁）,各种严重出血发生比例,1.Cohen YC, et al. Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-8. 2.Flores A, et al. Semin H ematol.2013, 50:S26 -S30.,ITP患者的预期寿命显著低于非ITP人群,Cohen YC, et al. Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-8.,患者年龄,患者年龄,预期寿命(生命调整年),预期寿命（年）,ITP（血小板计数30X109/L） 非ITP,一项临床研究，纳入1817例ITP （血小板计数30X109/L)患者，旨在观察ITP患者的出血风险和对预后的影响，结果显示，ITP患者出血风险高，出血事件明显缩短患者预期寿命。,患者年龄,ITP患者生活质量低于癌症患者,McMillan R, et al. Am J Hematol. 2008;83(2):150-4.,SF-36生活质量评分,SF-36生活质量评分,SF-36生活质量评分量表,与ITP患者比较， 高血压（P0.0001） 关节炎（P=0.0014） 癌症（P=0.0003） 糖尿病（P=0.52）,健康人 普通人 癌症 高血压 关节炎 慢性ITP 糖尿病 慢性心衰 截肢或瘫痪病人,血小板破坏增加和血小板生成减少是ITP的两大重要发生机制,血小板破坏增加,血小板生成减少,中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.,血小板生成减少同样是ITP发病的重要原因,1. Wei , et al. Nat Med. 2008;14(9):917-8. 2.秦平, 侯明.临床血液学杂志. 2013.26(3):151-155.,抗血小板自身抗体的产生,介导血小板破坏的自身抗体或者细胞毒细胞可损伤巨核细胞或抑制巨核细胞释放血小板，造成ITP患者血小板生成减少2,巨核细胞成熟障碍-被吞噬或凋亡 导致血小板生成减少,细胞 参与抗体的生成,抗巨核细胞抗体,ITP患者的TPO水平相对缺乏,Hou et al. Br J Haematol.1998;101:420-4,针对ITP发病机制的治疗措施,特比澳是目前我国唯一针对“血小板生成减少”机制的ITP治疗药物,ITP的治疗原则与目标,治疗原则 ITP患者（PLT30X109/L），应使用药物积极治疗；若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗 治疗目标（特别是重症ITP患者PLT10X109/L ） 快速提高血小板至安全水平（50X109/L以上） 减少治疗副作用的发生 降低治疗成本（缩短住院天数、减少复发）,ITP的一线治疗方案：糖皮质激素和丙种球蛋白,病史、查体、血常规、血涂片、X线胸片、B超、风湿系列、APA、HIV/HCV、抗甲状腺抗体、骨髓等,紧急治疗： 血小板输注 静脉丙种球蛋白 甲泼尼龙 重组人活化因子VIIa,一线治疗：糖皮质激素（大剂量地塞米松或泼尼龙） 或静脉丙种球蛋白,ITP,观察,PLT10 x109/L,严重出血或存在出血风险,PLT30 x109/L,无出血,Conventional prednisone vs high-dose dexamethasone,One or two courses of HD-Dex demonstrated higher CR rate, shorter time to response and less adverse events than PDN.,Yu Wei, et al, Conventional Oral Prednisone Versus High-Dose Dexamethasone for Management of Adult Immune Thrombocytopenia: A Prospective Randomized Multicenter Clinical Trial, 2014 ASH abstract, 1455,大部分ITP患者近期可以获得满意疗效，但仍有约1/3患者初始经糖皮质激素治疗无效,2/3患者服用糖皮质激素后2-4周出现治疗反应2,目前，ITP患者使用糖皮质激素治疗失败的发生机制尚不 完全清楚，可能与患者年龄、受体表达等多种因素有关,1/3患者使用糖皮质激素治疗失败1,汪福康, 等.中华全科医学. 2009;7(7):738-739. 英国血液学标准化委员会.成人、儿童和孕妇特发性血小板减少性紫癜诊治指南.2004.,糖皮质激素诱发多种不良反应,干扰糖代谢，升高血糖；合并糖尿病的患者要监控血糖,糖皮质激素治疗会干扰儿童的生长发育,长期应用部分患者可出现骨质疏松、股骨头坏死， 尤其是老年患者,1.中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液病杂志.2012,33(11):975-7. 2.侯明. 中华血液学杂志.2012,33(9):697-8.,糖皮质激素,引起钠水潴留，升高血压，加重心脏负担，合并心脑血管疾病的患者监控血压,使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔,降低身体抵抗力，诱发各种感染,ITP伴某些疾病患者应慎用和禁用糖皮质激素,使用糖皮质激素治疗ITP，已有死亡病例报道,使用糖皮质激素治疗ITP，已有感染死亡报道,伍伟平, 等.现代医药卫生. 2011.27(5):741-742. 熊金元, 等.内科急危重症杂志. 2004.10(3):184.,丙种球蛋白,易感染,不良反应,费用高昂,来源紧张,丙种球蛋白治疗ITP的局限性,可能发生类过敏反应，严重者出现过敏性休克等副作用1,按照400mg/kg/天，50kg体重，500-600元（2.5g）/瓶，疗程5天 费用：500*8*5=2万-2.4万,供应不足，容易缺货,血制品，易感染HCV、HIV等,丙种球蛋白说明书.,ITP诊断与治疗中国专家共识推荐：促血小板生成类药物（TPO和TPO受体激动剂）治疗ITP,中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.,David Gomez-Almaguer, et al. 2013 ASH: Abstrsct 3544,TPO-RA联合激素一线治疗ITP：较单用激素或联合免疫抑制剂反应率更高,D3p=0.022；*D7p=0.009；*D14p=0.001；D28p=0.243,特比澳联合激素治疗：快速起效，3天血小板升至安全水平,顾史洋,庄静丽, 等. 中华血液学杂志.2013.34(10):883-886.,*,*,血小板计数（X109/L）,*,一项随机、对照临床研究，纳入62例新诊断重度ITP患者，分为试验组和对照组治疗，试验组接受特比澳15000U，iH，qd，疗程5-7天，甲泼尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；对照组接受甲泼尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；必要时两组均可予以其他对症支持治疗，结果显示，特比澳联合激素较激素单药治疗，血小板恢复快。,血小板升高至100X109L，即可出院治疗，快速升高血小板可以有效缩短住院天数，减少出血风险，降低血小板输注,P值均0.05,TPO联合激素治疗：完全反应率更高、疗效更持久,完全反应率,顾史洋,庄静丽, 等. 中华血液学杂志.2013.34(10):883-886.,一项随机、对照临床研究，纳入62例新诊断重度ITP患者，分为试验组和对照组治疗，试验组接受特比澳15000U，iH，qd，疗程5-7天，甲泼尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；对照组接受甲泼尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改为泼尼松60mg/d；必要时两组均可予以其他对症支持治疗，结果显示，特比澳联合激素较激素单药治疗，完全反应率更高且疗效持久。,停药后21天，完全反应率仍显著高于激素单药治疗,TPO治疗ITP不良反应轻微，耐受性好,TPO主要不良反应为嗜睡、头晕和乏力， 未报道严重不良事件 出现的不良反应可自行缓解或对症处理后缓解,不良反应发生率,一项多中心、随机开放、空白对照临床研究，纳入140例激素治疗失败ITP患者，接受rhTPO 300U/kg14d治疗，结果显示， TPO治疗ITP，耐受性良好。,Wang S, et al. Int J Hematol. 2012;96(2):222-8.,TPO-RA类药物在65岁ITP患者中的初始使用率较65人群逐渐增加,Moulis G, et al. Autoimmun Rev. 2015;14(2):168-73.,患者使用百分比,一项法国以全国人口为基础的调查，纳入443例ITP患者，旨在观察ITP患者使用非糖皮质激素治疗的情况，结果显示，TPO-RA在年龄65岁ITP患者中的使用较65岁人群有所增加。,一线治疗小结,ITP是常见的出血性疾病且严重影响患者的生命及生活质量； 现有一线治疗方案虽得到了临床广泛共识，但也存在较多局限性，因此需要进行优化； 特比澳联合激素治疗初始重症患者较单用激素，血小板更快达到安全范围；,糖皮质激素治疗失败，血小板计数仍30X109/L需寻求其他治疗方案,中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.,2012成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识二线治疗方案,二线治疗方案,脾切除 硫唑嘌呤 达那唑 抗CD20单克隆抗体 长春碱类 环孢素A TPO及其受体激动剂:如特比澳,中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.,免疫抑制药物,即使经脾切除治疗，20%-30%的患者仍存在失败或复发,28%患者经脾切除治疗仍失败1,1. Mikhael J, et al. Am J Hematol. 2009;84(11):743-8. 2. Wang T, et al. Eur J Haematol. 2005;75(5):424-9.,19.5%患者经脾切除治疗仍复发2,一项我国完成的回顾性临床调查，纳入211例慢性ITP行切脾治疗患者，旨在观察切脾治疗ITP的疗效，149例患者随访时间超过6个月，结果显示，即使切脾治疗，患者复发率高。,一项系统分析，纳入170项研究，包括1223例行切脾治疗ITP患者，旨在观察切脾治疗ITP的远期失败率，结果显示，即使经切脾治疗，患者5年失败率高。,Complications after splenectomy,Long-term splenectomized patients have not only an increase risk of life-threatening infections, but also an increased risk of thromboembolic, and cardiovascular events.,Months after splenectomy,Months after splenectomy,Cardiovascular events,Thromboembolic events,Lan-huong Thai, et al, Long-Term Complications after Splenectomy in Adult Chronic Immune Thrombocytopenia with a Minimum Follow up of 10 Years. First Results from a Single-Center Case-Control Study in 140 Patients with Primary ITP, 2014 ASH abstract, 232,Splenectomy response predictor,The platelet count on postoperative day 1 is a significant predictor of long term response to splenectomy, with almost 4-fold increased probability of achieving remission if this value is 112 x 109/L.,Shylaja Mani, et alThe Day 1 Postoperative Platelet Count Predicts Splenectomy Response in Patients with Immune Thrombocytopenia (ITP), 2014 ASH abstract, 1448,免疫抑制类药物治疗ITP存在较高比例的无效,Quiquandon I, et al. Br J Haematol. 1990 Feb;74(2):223-8. 裘红英, 等. 2002. 浙江省医学会成立70周年纪念大会暨2002年浙江省内科系统学术交流会. Cooper N, et al. Br J Haematol. 2004;125(2):232-9. 范芸, 等.中华老年医学杂志. 2008.27(4):276-279. Kappers-Klunne MC, et al. Br J Haematol. 2001;114(1):121-5.,TPO是我国目前唯一针对ITP“血小板生成减少”机制的药物,特比澳是我国唯一针对 “血小板生成减少”机制的ITP治疗药物,中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.,TPO快速升高血小板计数,Bussel JB, Provan D, Kovaleva L, et al. Lancet. 2009;373(9664):641-648. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, Senecal FM, et al. Lancet. 2008;371(9610): 395-403. Wang SJ, Yang RC, Zou P, et al. Int J Hematol. 2012; 96(2):222-2228. Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, Meyer RM, Cook RJ, Sigouin C, et al. Ann Intern Med. 2007;146:25-33,多项临床研究有力验证TPO对ITP的治疗效果,1.顾史洋,庄静丽,等. 中华血液学杂志.2013.34(10):883-886. 2. 刘隽,等.中国临床医学.2013;20(3):390-392. 3. 王书杰, 等. 血栓与止血学. 2010;15(4):149-157. 4. 赵娟, 等.临床血液学杂志. 2009;22(9):457-459. 5. 赵永强, 等. 中华内科杂志. 2004;43(8):608-610.,TPO单药治疗14天：3天快速起效有效率高达85.3%,一项多中心临床研究，纳入82例经正规糖皮质激素和达那唑、免疫抑制剂治疗或脾切除术无效ITP患者，血小板计数30109/L，接受rhTPO 300U/kg14d治疗，结果显示，TPO单药治疗ITP，快速升高血小板计数，有效率高。,赵永强, 等. 中华内科杂志. 2004;43(8):608-610.,TPO单药治疗14天：总有效率高达80%疗效持久,即使停用特比澳，疗效仍显著高于治疗前水平,血小板计数（X109/L）,一项临床研究，纳入25例慢性ITP老年患者（68 -70岁，ITP病程1年，血小板30109/L），旨在评价重组人血小板生成素治疗ITP的临床疗效和不良反应，患者接受皮下注射rhTPO 300 u(kgd)，每天1次，共14 d或至血小板计数100 X 109L时，停止给药，停药后继续观察14d。结果显示，使用特比澳治疗ITP有效率高，且疗效持久。总有效率=完全反应率+有效率。,刘隽, 等.中国临床医学.2013;20(3):390-392.,P0.01,TPO单药维持治疗12周：有效率高达83%,注： 每周治疗有效（血小板计数 30109/L ）的患者比例。,W4：92.65% （63/68） W8：81.63% （40/49） W12：83.33%（30/36）,N=91例。其中3例入组前血小板恢复到正常入组后未参与维持治疗,Eltrombopag maintenance therapy,Maintenance therapy was manageable and well-tolerated. It may be an effective alternative for patients who can not discontinue the drug.,Francesco Iuliano, et al, Effectiveness and Safety of Low Dose Eltrombopag Twice Weekly in ITP Patients That Achieved CR after 50mg Daily Standard Dose, 2014 ASH abstract, 2788,7 CR ITP patients after eltrombopag induction therapy (50 mg qd),maintenance therapy (25 mg every 3 days),1 patient: too early to be evaluated,6 patients,All maintained a safe platelet count. No relapse. No adverse events.,Discontinuation of eltrombopag,Platelet response following eltrombopag cessation may be sustained in nearly half of adult patients with primary ITP after CR with eltrombopag.,260 ITP patients,77% (201/260) CR,80/201 Eltrombopag was discontinued,49 evaluble patients,45% (22/49) immediate relapse,12% (30/260) R,11% (29/260) NR,2% (1/49) relapse at 10 mo,53% (26/49) sustained response,Toms Jos Gonzlez-Lpez, et al, Successful Discontinuation of Eltrombopag after Complete Remission in Patients with Primary Immune Thrombocytopenia, 2014 ASH abstract, 1465,TPO单药治疗14天：17.1%的难治性ITP患者停药后保持较长时间缓解,有效率65.8% (50/76), 40.8% CR, 25.0% R, 其中13例（10例CR，3例R）在4-16个月（平均8个月）的随访中保持CR/R状态 血小板187(89688)X109 /L,17.1%患者停药后 平均8个月内持续保持缓解状态,EP-07-001 Sustained Response Subsequent to a Short-course of Recombinant Human Thrombopoietin (rhTPO) in Immune Thormbocytopinia Yu Wei, Ping Qin, Hai Zhou, Jun Peng, Ming Hou* 纳入76例ITP患者，给予特比澳1.0 ug/kg/dX14天,TPO联合利妥昔单抗：显著提高完全有效率、缩短起效时间,Zhou et al. Blood. 2015, 125(10): 1541-1547.,TPO联合利妥昔单抗：对长期疗效无明显作用,Zhou et al. Blood. 2015, 125(10): 1541-1547.,TPO联合利妥昔单抗：不良反应轻微，患者耐受良好,Zhou et al. Blood. 2015, 125(10): 1541-1547.,二线治疗小结,20%-30%的患者经脾脏切除治疗失败或复发，且导致严重并发症,现有免疫抑制类药物治疗ITP存在较高比例的无效,特比澳治疗激素失败的ITP患者证据充分、有效率高达85.3%,TPO类药物停药后存在较长时间缓解,TPO类联合免疫抑制剂，机制互补、效果更佳,总结,激素与丙球治疗不能满足所有ITP一线治疗需求,激素联合TPO类药物可以优化现有ITP一线治疗方案，且有证据显示联合TPO类药物，较单用激素起效更快,TPO类药物在二线治疗证据充分，且部分患者停药后存在较长时间缓解,ITP是常见的出血性疾病，严重影响患者生命和生活治疗,