我国建立药品审评和审批质量管理规范的必要性和内涵gsmm

摘要在全球范范围内，为为了最大大程度地地保护和和促进公公众健康康，制药药工业都是一一个受各各国政府府高度监监管的行行业。包包括我国国在内的的世界各各国都对对药品的的上市准准入采取取许可制制度。绝绝大部分分国家需要要对企业业所提交交的上市市申请进进行独立立的技术术审评和和审批。虽虽然国际际人用药药品注册册技术要要求国际际协调会会（ICCH）的的成立和和推广极极大程度度上地统统一了各各国对药药品在不不同地区区/国家申申请批准准时所需需的数据据要求，但但在全球球范围内内，无论论是工业业界还是是药品监监管机构构都意识识到，监监管机构构在对上上市申请请的审评评质量、审审评效率率、审评评结果的的明确性性/可预见见性和透透明度方方面都有待提提高。近近年来，美美国食品品药品监监督管理理局（FFDA）率率先试图图通过建建立“药品审审评质量量管理规规范（GGRP）”，以应应对这样样的挑战战，并取取得了良良好的成成效。本论文通通过对美美国FDDA已建建立的GGRP及及配套法法规，以以及这些些法规实实施后产产生的影影响的介介绍，结结合本企企业在我我国药品品申报和和注册中中观察到到/遇到到的一些些现象/案例、国国家药品品监督管管理局（SSFDAA）和药药品审评评中心（CCDE）公公开发布布的一些些数据，试试图对我我国药品品监管机机构（SSFDAA及其下下属的CCDE）在在审评质质量、审审评管理理规范性性方面存存在的问问题和挑挑战进行行诊断和和分析。结合我国国国情以以及行业业特点，参参照国外外药品监监管机构构已制订订的“药品审审评质量量管理规规范”以及细细则，展望在我我国建立立“药品审审评和审审批质量量管理规规范（GRRRP）”的必要要性和内内涵，并提出出具体的的框架。旨在为我国的药品审评/审批建设规范的审评程序、提高审评质量，效率，可预见性和透明度见言献策。同时，“药品审评和审批质量管理规范”在我国的建立也将为工业界的药品研发提供明确的指南，促使我国的新药研发尽早与发达国家接轨，实现真正地自主创新。关键词：审评;监管机机构；规范；质量；The Neceessiity andd Impllicaatioon tto EEstaabliish “Goood Reggisttrattionn annd RReviiew Praactiice” in ChinaAbsttracctThe Neccesssityy annd IImpllicaatioon tto EEstaabliish “Goood RRegiistrratiion andd Reevieew PPraccticce”in ChiinaTTo bbestt prroteect andd prromoote pubblicc heealtth, phaarmaaceuuticcal inddusttry is higghlyy reegullateed bby rresppecttivee gooverrnmeent worrldwwidee. IInclludiing Chiina, phharmmaceeutiicall prroduuct shoouldd bee appproovedd byy reespeectiive reggulaatorry aagenncy befforee itts mmarkket enttry. Reegullatoory ageenciies of mosst ccounntriies perrforrm iindeepenndennt ttechhniccal revvieww annd aapprrovaal tto ddataa inncluudedd innto marrkettingg apppliicattionn off a phaarmaaceuuticcal prooducct ssubmmittted by apppliccantt. Altthouugh ICHHs esttabllishhmennt aand sprreadd grreattly harrmonnizee thhe ttechhniccal reqquirremeent of a mmarkketiing apppliccatiion appprovval amoong diffferrentt coounttriees/rregiionss, bbothh inndusstryy annd rreguulattoryy aggenccy aall reaalizzed thaat rreguulattoryy boodiees nneedd too immproove thee quualiity, effficcienncy, cllariity andd trranssparrenccy oof rreviiew to marrkettingg apppliicattionn. RReceent yeaar, USFFDA triied to inttrodducee a doccumeenteed bbestt prractticee,Goood Revvieww Prractticee (GGRP) too meeet thee chhalllengges. Itt haas bbeenn awwardded by botth iinduustrry aand pubblicc uppon impplemmenttatiion.In tthiss paaperr, aauthhor stuudieed UUSFDDAss Goood Revvieww Prractticee (GGRP) & itss deerivvatiive reggulaatioons as welll aas iits siggnifficaancee affterr immpleemenntattionn, aand triied to diaagnoose andd annalyyze thee exxistted revvieww quualiity andd reevieew mmanaagemmentt reelatted isssuess off Chhinaa reegullatoory boddy (Cennterr foor DDrugg Evvaluuatiion, Statte FFoodd Drugg Addminnisttrattionn) tthrooughh caasess sttudiies whiich I eencoounttereed pperssonaallyy orr coolleecteed ffromm puubliic ddomaain of SFDDA aand CDEE. Whille rrefeer tto UUSFDDAss Goood Revvieww Prractticee (GGRP) annd dderiivattivee reegullatiionss, wwithh thhe cconssideerattionn too cuurreent sittuattionn off booth Chiina govvernnmennt aand inddusttry, itt iss cllearrly sugggesstedd thhe nneceessiity andd immpliicattionn too esstabblissh “GGoodd Reegisstraatioon & Reevieew PPraccticce iin CChinna. To proovidde mmy ppropposaal ffor buiildiing Chiina reggulaatorry bbodyy wiith staandaard revvieww prroceedurre, higgh qquallityy, eeffiicieencyy, cclarrityy annd ttrannspaarenncy of revvieww, aa coonceeptuual Chiinesse GGoodd Reegisstraatioon & Reevieew PPraccticce (GRRRP) iss prroviidedd. IIt iis aalsoo fooresseenn thhatGGRRPP in Chiina willl aalsoo grreattly bennefiit CChinna ppharrmacceutticaal iinduustrry ffor guiidinng ddrugg deevellopmmentt, aand hellp uus rreallizee thhe ttrully iinnoovattionn thhrouugh intternnatiionaal rrecoogniizedd prroceedurre. Key worrd: revvieww; rreguulattoryy aggenccy; praactiice; quualiity; 目录第1章序序言1第2章发发达国家家药品品审评质质量管理理规范(GRPP)简简介32.1 美国FDDA GGRP的的制订背背景、内内容、实实施及其其影响332.1.1. 美国FDDA GGRP的的制定背背景32.1.2. 美国FDDA GGRP的的内容以以及“药品审审评质量量管理原原则和规规范（GGoodd Reevieew MManaagemmentt Prrincciplle aand Praactiice, GRRMP）”简介42.1.3 美美国FDDA GGRPss和GRMMPs的的实施及及其影响响142.2 日本“药品审审评质量量管理规规范”的制订订背景、内内容和实实施简介介15第3章我我国药品品审评和和审批的的现状1173.1现现有的“审评和和审批”程序和和法规简简介1773.1.1现行行的药品品审评和和审批程程序1773.1.2现行行药品审审评和审审批程序序的配套套法规和和规章2213.2存存在的问问题和挑挑战2333.2.1关于于公开2233.2.2关于于公平和和公正2283.2.3关于于审评管管理和审审评质量量313.2.4关于于审评规规范的实实施333第章在在我国建建立和实实施“药品审审评和审审批质量量管理规规范（GGRRPP）”的必要要性和建建议3554.1 在我国国建立和和实施GGRRPP的必要要性3554.2 对我国国建立和和实施GGRRPP的建议议354.2.1. GRRRP的框框架3554.2.2 监监督机制制的建立立和作用用36第5章讨讨论3885.1充充足的人人力资源源是实现现药品公公开、公公平和公公正的必必要条件件385.2 我国注注册法规规体系的的机构改改革势在在必行4405.3 其他411第6章参参考文献献42第7章缩缩略语443致谢444第1章 序言在全球范范围内，为为了最大大程度地地保护和和促进公公众健康康，制药药行业都都是一个个受各国国政府高高度监管管的行业业。根据世界界卫生组组织（WWHO）的的定义，药药品监管管体制(Druug RReguulattoryy Reegimme)的的主要目目标在于于政府部部门根据据具体的的标准对对药品生生产、采采购、进进出口、流流通、供供应、售售卖、广广告以及及临床试试验等环环节进行行管理，以以便确保保药品的的质量、安安全及有有效和产产品信息息的准确确性11。从从内容上上看，一一个国家家的药品品监管系系统既包包括药品品上市之之前的药药品审评评和审批批（注册册批准），也包括药品上市之后的风险再评估、广告监管和后继的研究，还涵盖了药品生产和流通环节中的各种质量认证与执法行为。而其中的重中之重，莫过于上市之前的药品审评和审批（注册）制度。无论从保障公共用药安全，还是从有效维护制药企业的合法商业利益出发，药品注册制度都发挥着至关重要的核心作用。世界卫生生组织还还在其报报告中指指出，药药品注册册制度（ddrugg reegisstraatioon ssysttem）是是一个国国家药物物政策和和监管的的最重要要组成部部分之一一，而药药品注册册部门一一般也是是药品监监管部门门中的核核心机构构。药品品注册从从内容上上看包括括已有标标准的化学药药品审评、含含有新化化学物质质的药品品审评、传传统药和草药药的审评评、临床床试验的的授权等等；从程序序上则涵涵盖了受受理程序序、基础础审评和和审批阶阶段、完完全注册册（包括括药品上上市后监监测以及及定期评评估）以以及药品品再注册册等环节节2。包括我国国在内的的世界各各国都对对药品的的上市准准入采取取许可制制度。绝绝大部分分国家需需要对企企业所提提交的上上市申请请进行独独立的技技术审评评和审批批。在药药品研发发和上市市批准的的过程中中，药品品监管机机构作为为行政执执法者，拥拥有最高高的行政政权力。工工业界和和研发机机构作为为行政相相对人，一一方面希希望药品品监管机机构通过过发布各各类技术术指导原原则明确确申请获获批准所需需的数据据要求，另另一方面面也希望望药品监监管机构构能够规范范其审评评或审批批的行为为。虽然然国际人人用药品品注册技技术要求求国际协协调会（ICH）的成立和推广极大程度上地统一了各国对药品在不同地区/国家申请批准时所需的数据要求，但在全球范围内，无论是工业界还是药品监管机构都意识到，监管机构在对上市申请的审评质量、审评效率、审评结果的明确性/可预见性和透明度方面都有待提高。近年来，美美国食品品药品监监督管理理局（FFDA）率率先试图图通过建建立“药品审审评质量量管理规规范（GGRP）”及配套套法规，以以应对这这样的挑挑战，并并取得了了良好的的成效。“药品审审评质量量管理规规范（GGRP）”及配套法规是美国FDA下属“药品审评和研究中心”（CDER）内部讨论药品审评在程序、形式、内容和审评管理方面行为规范的一系列标准程序的集合，虽然它是FDA内部规章制度，但对社会公开。它的适用对象不仅是参与药品审评的所有审评及其审评管理人员，而且包括工业界和申请者。本论文通通过对美美国FDDA已建建立的GGRP及及配套法法规，以以及这些些法规实实施后产产生的影影响的介介绍，结结合本企企业在我我国药品品申报和和注册中中观察到到/遇到到的一些些现象/案例、国国家药品品监督管管理局（SSFDAA）和药药品审评评中心（CCDE）公公开发布布的一些些数据，试试图对我我国药品品监管机机构（SSFDAA及其下下属的CCDE）在在审评质质量、审审评管理理规范性性方面存存在的问问题和挑挑战进行行诊断和和分析。结合我国国国情以以及行业业特点，参参照国外外药品监监管机构构已制订订的“药品审审评质量量管理规规范”以及细细则，展展望在我我国建立立“药品审审评和审审批质量量管理规规范（GGRRPP）”的必要要性和内内涵，并并提出具具体的框框架。旨旨在为我我国的药药品审评评/审批建建设规范范的审评评程序、提提高审评评质量，效效率，可可预见性性和透明明度见言言献策。同同时，“药品审审评和审审批质量量管理规规范”在我国国的建立立也将为为工业界界的药品品研发提提供明确确的指南南，促使使我国的的新药研研发尽早早与发达达国家接接轨，实实现真正正地自主主创新。基于此，本本论文将将包括以以下主要要内容：l 对发达国国家“药品审审评质量量管理规规范”制定背背景、内内容和实实施情况况进行介介绍，主主要反映映了美国国FDAA当前的实实践；l 对我国药药品审评评和审批批程序和和法规的的介绍，以以及对目目前在审审评审批批过程中中观察到到的问题题的分析析和判断断；l 探讨在我我国制定定“药品审审评和审审批质量量管理规规范”的必要要性，以以及提出出初步的的原则和和设想l 最后，对对我国药药品注册册体系存存在的一一些深层层次的问问题作一一定的讨讨论。本文所持持的观点点和分析析谨代表表作者个人人的观点点，与本本人所服服务的公公司无关关。本人人在论文文中的第第三章列列举了大大量的事事例用以以说明作作者的观观点，其其中所引引用的数数据包括括涉及本本人服务务公司和其其他公司司产品的的数据全全部来自自各种途途径的公公开数据据。第2章 发达国国家药药品审评评质量管管理规范范(GRRP)简介基于所收收集到的的文献资资料，本本章节主主要围绕绕美国食食品药品品监督管管理局（FFDA）的有关法规展开，在本章的2.2部分对日本药品监管机构在药品审评管理方面的最新进展作了极为简略地介绍。2.1 美国FFDA GRPP的制订订背景、内内容、实实施及其其影响2.1.1. 美国FFDA GRPP的制定定背景在美国，“药品审评质量管理规范 （GRP）”的制定主要是基于法规环境的变化3。在美国， 制药企业开发出一种具有应用前景的药品，平均而言，需要10至12年时间，成本在3.5亿至4.5亿美元之间4。药物研发是一个耗时耗资的过程， 但此漫长的过程是确保在研药品安全性和有效性所必需的。平均而言，FDA等监管机构通常需要2年多的时间才能完成对申办者提交的新药申请的审评。审评时间较长可能和监管机构有限的资源有关。正如美国FDA所指出的那样，如果能提供更多资源，他们肯定能改进新药申请的审批流程。美国国会于1992年为此通过了处方药使用者费用法（PDUFA），该法允许FDA可以向制药行业征收所谓的“使用者费用”，这为FDA的药品和生物制品研发计划提供了更多资源。从1992年到1997年，该计划让FDA审评新药申请所需的平均时间从30个月减少到15个月。1997年，为了增强FDA应对21世纪复杂的技术、商贸和公共健康问题的能力，美国国会通过了食品和药品管理现代化法（FDAMA），对药品、食品、器械、生物制品和化妆品的管理进行了改革4。上述立法法改革同同时也促促使了CCDERR，FDDA对药药品审评评建立一一个完整整的质量量管理系系统。“GGoodd Reevieew PPraccticce”5为美国国FDAA下属的的药品审审评和研研究中心心（CDDER)内部关于于药品审审评的质量管管理规范范（GRRP）。它通通过甄别别、收集集、改进进、实施施和采纳纳CDEER内部部最好的的行为规规范以形形成一系系列适用用于CDDER内内部所有有审评部部门的标标准操作作规程（SSOP）。它的制定定和实施施与工业界十十分熟悉悉的“药药品生产产质量管管理规范范（GMMP）”的的制定、修修订和实实施过程程十分相相似，即即在制定定和修订订阶段，遵遵循：“记记录每一一步的行行为”、“按按照SOOP去做做”、“证证明它”，然然后“改改进和提提高”的的原则；在实施施阶段，则则遵循 “建立立GRPP”、“实实施”、“人人员指导导/培训训”和“评评估/再再评估”的的原则。所有GRRP都具具有相同同的基本本要点，从从而可以以被审评评人员传传播和采采纳。这这些基本本要点包包括质量量、效率率、明确确性、透透明度和和一致性性。这些些要点与与在供审审评人员员使用并并作为行行业指南南的“PDDUFAA产品的的审评质质量管理理原则与与规范”中讨论论的基本本要点一一致。对对所有GGRP的的基本要要点概述述如下：质量-审审评人员员对GRRP执行行的一致致性将可可提高审审评过程程及其后后续管理理决策的的质量效率GRPP将通过过标准化化操作来来改善审审评程序序的效率率；明确性性GRRP支持持整个审审评程序序的明确确性，包包括在作作出审评评结论前前必须完完成的关关键审评评和决策策过程。透明度度建立立并形成成GRPP可保证证申办者者和公众众可以通通过互联联网随时时了解审审评程序序（通过过CDEER的网网站）。 一一致性通过一一致的审审评方法法并仅在适适当情况况下允许许对标准准操作规规程的偏偏离（经上级管管理人员员认可）。GRP可以协助审评人员在审评中达到统一，并为各审评部门提供统一的审评程序。2.1.2. 美国FFDA GRPP的内容容以及“药品审评质量管理原则和规范（Good Review Management Principle and Practice, GRMP）”简介2.1.2.11“药品品审评质质量管理理规范(GRPP)”的的内容根据美国国FDAA官网上上的有关关内容介介绍，“药品审审评质量量管理规规范”及配套套法规是是美国FFDA下下属“药品审审评和研研究中心心”（CDEER）内内部讨论论药品审审评在程程序、形形式、内内容和审审评管理理方面行行为规范范的一系系列标准准程序的的集合5。GRPP是基于于长期以以来在药药品审评评方面积积累的经经验而制制订的，旨旨在于l 促进整个个新药审审评流程程的一致致性；l 通过提高高审评过过程和审审评管理理中的效效率、明明晰度和和透明度度来提高高审评质质量，改改善审评评管理l GRP通通过上级级管理人人员的指指导，应应作为“标准工工作程序序（SOOP）”由审评评人员实实施；必必要的时时候，还还需进行行相应的的培训和和建立执执行团队队来加强强GRPP的实施施力度。GRP发发布后，审审评人员员负责将将其使用用到他们们的日常常工作审审评工作作中。由由于科学学进步、法法律法规规、技术术指导原原则修订订和经验验的不断断积累，GRP也应相应地做出快速地修订和调整，因此，GRP及其配套的规章制度需要定期地更新。审评人员员一般情情况下会会遵守和和采纳GGRP及及其有关关规定。例例外的情情况只有有在做了了合理的的评估并并征得上上级领导导同意时时才可能发发生。GRP是是美国FFDA下下属的CCDERR在内部众多多部门、科科室的精精诚合作作下诞生生的。它它主要包包括以下下方面的的内容：审评管理理l 良好的审审评程序序（MaaPP）l 审评管理理原则和和规范（GRMP6, Guidance）生物统计计学l 生物制品品上市许许可申请请的生物物统计学学审评模模版（MMaPPP）l 新药上市市申请的的生物统统计学审审评模版版（MaaPP）化学、生生产和质质量控制制临床l 新药办公公室管辖辖范围内内药品的的外部咨咨询审评评（MaaPP）l 对新药上上市申请请的临床床安全性性审评以以及审评评报告撰撰写的指指南（GGuiddancce）l 临床审评评模版（MaPP）l 新药上市市申请审审评中的的问题（MaPP）l 上市前的的风险评评估（GGuiddancce）l 对人体妊妊娠期间间药物暴暴露风险险评估的的指南（Guidance）l 在人用处处方药说说明书，处处方信息息内容概概要中确确定药物物的既定定药理类类别（GGuiddancce）临床药理理学l 新药上市市申请中中临床药药理学和和生物药药剂学的的审评模模版（MMaPPP）l 量效关系系研究的的试验设设计、数数据分析析和注册册申请（Guidance）l 对研究结结果的综综合考虑虑以评估估药物对对人体生生殖和发发育的毒毒性（草草案）（Guidance）非处方药药l 新药办公公室对非非处方药药临床研研究和新新药上市市申请的的药品审审评质量量管理规规范（MMaPPP）药理和毒毒理l 药理学和和毒理学学审评模模版（GGuiddancce）安全性l 药品警戒戒质量管管理规范范和药物物流行病病学评价价l FDA与与公众的的药品安安全性信信息沟通通指南l 新药上市市申请批批准前有有关药物物安全性性的会议议（MaaPP）l 在新药办办公室和和药品安安全性办办公室的的风险管管理计划划工作（MaPP）。从上面的的介绍可可以发现现，事实实上美国国FDAA的“药药品审评评质量管管理规范范”下辖辖的一系系列规章章制度主主要由来来自两个个方面的的内容构构成。一种为收录于于 FDDA的“政政策和规规程手册册（MAAPP，Mannuall off Pooliccy & Prroceedurre)”, 例如如：新药药上市申申请的生生物统计计学审评评模版；另一种种则是FFDA发发布的技技术指南南， 如如：对人人体妊娠娠期间药药物暴露露风险评评估的指指南。FFDA 的这些些指南通通常用于于指导工工业界和和研发机机构的药药品研发发， 但但同时也也代表了了FDAA本身对对某一特特定问题题的理解解和观点点。必须强调调的是，GGRP不不仅是一一个针对对FDAA内部的的审评质质量管理理规范，同同时工业业界在实实践中通通过对上上面提及及的FDDA技术术指南和和工作程程序的理理解和执执行，也也能提高高研发效效率和申申请的成成功率，并并与FDDA共同同对研发发和审评评中存在在的问题题进行评评估和不不断地改改进。2.1.2.22“药品审审评质量量管理原原则和规规范（GGoodd Reevieew mmanaagemmentt Prrincciplle aand Praactiice, GRRMPss）”介介绍“药品审审评质量量管理原原则和规规范（GGoodd Reevieew mmanaagemmentt Prrincciplle aand Praactiice, GRRMPss）”为为GRPP中一项项最重要要的规范范， 于于20005年44月发布布。它是是采用质质量管理理系统对对新药及及生物制制品审评评/审批批的过程程进行管管理的重重要基础础。下文文对GRRMPss的内容容作详细细地介绍绍。 其其目录如如下：I.简介介II.背景III.审评管管理规范范的基础础A.核核心价值值B.实实施原则则IV.NDAA/BLLA审评评过程A.申申报资料料立卷审审查及审审评计划划制定阶阶段1.立立卷审查查2.审审评计划划制定B. 审评阶阶段C.专专家会议议阶段D.审审评结论论形成阶阶段1.综综合审评评2.说说明书修修订3.审审评文件件签发4.审审评结论论E.审审批后阶阶段V.实实施和评价附件 AA:名词词解释附件 BB:相关关指导原原则、MAPPP及SOPPPs 该原则的的出台背背景为，220022年6月月12日日，布什什总统签签署了220022年公众众健康安安全和生生物恐怖怖活动防防范与应应对法，其其中包括括处方方药生产产商付费费法修订订案（PPDUFFA IIII）。为为符合PPDUFFA授予予的相关关许可，FFDA同同意遵守守法令规规定的工工作目标标（PDDUFAA的目标标）。220022年6月月4日美美国卫生生与人类类服务部部秘书长长向国会会提交了了相关的的信函， 在其中中明确了了PDUUFA修修订后的的职责目目标及实实施步骤骤。为达达到PDDUFAA规定的的目标要要求，CCDERR及CBBER同同意共同同制定一一个适用用于工业业界及审审评人员员的审评评管理与与实施管理理规范的的指南（GGRMPPs），该该指南适适用于在在NDAA、BLLA申请请的首轮轮审评，同同样适用用于含增增加新用用途或扩扩大适应应症范围围的与有有效性相相关的补补充申请请。形成成的GRRMP重重点适用用于CDDER及及CBEER对PPDUFFA涉及及产品的的NDAA、BLLA的首首轮审评评。该指指南的原原理也同同样适用用于所有有NDAA、BLLA、以以及与有有效性相相关的补补充申请请在批准准前的审审评过程程。该指南中中介绍的的基本内内容及原原理旨在在于支撑撑FDAA对人用用药品及及生物制制品的监监管，以及及履行保保障公共健健康的使使命，帮助FFDA对对工作流流程进行行完善以达达到PDDUFAA的强制制要求，还还可促进进FDAA资源的的有效使使用，界界定FDDA审评评人员和和工业界推进进审评工工作效率率的有效效途径和方法。 也希望该该指南可可使各个个审评部部门内、CCDERR与CBBER间间的审评评工作达达到高度度的统一一且提高高效率。该GRMMPs汇汇集了美美国FDDA现行行的质量量管理规规范（在在附件中中引用的的各项规规范达336个），同同时规定定了审评评管理改改善的目目标。所所谓现行行的质量量管理规规范，包包括了自自PDUUFA119922发布以以来122年以来来形成的的各项操作规规范，以以及已经经在运用用的多个个GRMMP。在在符合PPDUFFA要求求的前提提下，CCDERR和CBBER一一直在不不断地改改进上市市申请的的审评工工作的管管理，以以保证FFDA对对产品的的安全性性、有效效性及产产品质量量高标准准要求的的同时，实实现严格格的审评评工作目目标。管管理及评评价能力力的提高高，可加强审审评团队队的计划划及协调调能力，并并且可激激励申请请人在产品品开发阶阶段（新新药临床床研究阶阶段INND）和和上市申申请（NNDA）审评阶段进行建设性的交流。FDA审审评和管管理人员员能够一一致地执执行该审审评管理理规范的的能力还还与资源源的获得得程度有有关（例例如：人人员、信信息技术术支持等等）。FFDA同同样也需需要申请请者的参参与及合合作，才才可保证证该GRRMPss的有效效实施。因此，该GRMPs是适用于申请人和FDA审评人员的操作规范，以实现审评的效率。该GRMPs概述了在审评周期的每个阶段中与申请者进行交流的程序及工作目的。但不针对审评和技术审评内容，也没有改变FDA的现有程序、技术标准和管理决策。FDA鼓励申请人与FDA在相互交流中，充分了解GRMPs。FDA的的其他文文件是该该GRMMPs的的补充性性文件，包括内部规范和工作程序（即，CDER的政策和规程手册（MAPP)、CBER标准操作规程及政策手册（SOPP)），以及供工业界及审评人员使用的指南等。该GRMMP是采采用质量量管理系系统对新新药及生生物制品品进行审审评过程进进行管理理的重要要基础。本本指南作作为文件件起草工工作的起起点，将有后后续工作作按计划划进行。在该GRRMPss中，它的的核心价价值是关关注审评评的质量量、效率率、明确确性、透透明度和和一致性性。美国国药监局局根据现现实情况况提出以以下原则则作为审审评管理理规范的的必备元元素。无无论其它它因素如如何发生生变化（如如法规、经经济、科科技等），希希望审评评管理规规范的这这些原则则仍保持持稳定，但但依据其其形成的的流程可可根据审审评的具具体情况况的要求求进行变变更，且且可进一一步形成成新的操操作规范范。该GRMMPs的的核心价价值与所所有的其其他GRRPs一一致，即即质量、效效率、明明确性、透透明度和和一致性性。 其其实施原原则如下下所述：FDAA根据现现实情况况提出以以下原则则作为审审评管理理规范的的必备元元素。下下文提供供了对每每个元素素的定义义。在随随后的章章节中则则介绍了了这些原原则如何何实施。不不管其它它因素如如何发生生变化（如如法规、经经济、科科技等），希希望审评评管理规规范的这这些原则则仍保持持稳定，但但依据其其形成的的流程可可根据审审评的具具体情况况而有所所改变，且且可进一一步形成成新的更更好的操操作规范范。 良良好的审审评管理理规范的的基础是是在产品品开发过过程中形形成的在产品开开发阶段段、在提提交NDDA/BBLA申申请前FFDA与与申请者者间进行行有效地地相互接接触是在首轮轮审评中中内即可可获得上市市申请批批准的关关键因素素。FDDA认识识到产品品开发阶阶段申请请者受到到严格的管理，但但存在下下列原因因，建议议申请者者与FDDA就开开发计划划进行讨讨论。第第一，在在研发阶阶段审评评人员可可向申请请者提供供有价值值的科学学及法规规的相关关建议，可可使开发发方案更更有效且且耐冲击击。第二二，FDDA人员员可综合合联邦邦食品、药药品与化化妆品法法案(FD&C AAct)、公共共卫生服服务法令令、以及及其它与与申请相相关的背背景情况况，帮助助申请者者在有效效性（如如研究终终点、研研究设计计、患者者人群）、安安全性（如如样本量量、剂量量效应、药药物-药药物相互互作用评评价、人人口学差差异）、以以及质量量（如生生产工艺艺、车间间符合GGMP要要求情况况）等方方面的评评价上提提出要求求。对于于申请者者来说，在在提交上上市申请请前获得管理理机构对研研发的具具体要求求是十分分关键的的。希望在产产品开发发的关键键时间点，就就相关咨咨询、指导建建议及研究缺陷陷的内容进进行开放放的交流流。通过过该交流流， 申申请人可可对拟提提交的申申请文件件及审评评要点有有明确的认认识，并在上市申申请的提交前解解决有关关问题。建建议在研研发的重重要阶段段均举行行会议，就就有关进进展状态态和后续续方案交交换意见见。此类类会议包包括但不不仅限于于INDD前、11期临床床结束阶阶段、22期临床床结束阶阶段、NNDA/BLAA申请前前会议。FFDA制制定了供供工业界界参考的的“与PPDUFFA产品品的申办办者及申申请者召召开正式式会议”的的指南，其其中提供供了有关关会议程程序的相相关信息息。FDA制制定的另另一个题题目为“特殊试验方案评价(special protocol assessment, SPA)”的供工业界参考的指南，说明了SPA流程可用于对NDA或BLA中证明产品有效性的主要临床研究的评价。在拟采用的研究设计及终点不同寻常、或FDA先前并没有批准任何本研究针对的适应症或疾病的药品或生物制品时，尤其鼓励申请者通过SPA流程进行沟通。在PDUUFA目目标的指指导下，FDA一直在关注新的影响产品开发的一些动议，包括FDA及申请者加强批准前风险管理事项等。另外，两项关于快速通道产品的试点工作正在开展， 即“快速通道产品的连续上市申请”的概念探索；以及连续上市申请概念下的相关指导原则的制定：草案1-在PDUFA下的快速通道产品的可评价单元；持续上市申请(CMA)：草案2-在PDUFA下的快速通道产品在研发阶段的技术反馈及沟通。申请者在在NDAA/BLLA提交交前的有效效管理应应能保证证提交的的申请可可满足法法规要求求，并可可顺利接接受审评评。 FFDA鼓鼓励申请请者向审审评部门门提供在在产品开开发阶段段出现的的可能对对产品批批准产生生影响的的各种信信息（如如无法履履行达成成共识的的研究方方案、新新的临床床前或临临床安全全性问题题、重要要的生产产工艺问问题等）。此此类信息息有助于于防止出出现导致致FDAA拒绝受受理所提提交的申请或或导致不不必要的的多轮审评的问题。另另外， 明确预预计的申申请提交交日期可可帮助审审评部门门管理其其工作量量，有效效安排审审评人员员工作及及咨询时时间。申请请者负责责提交完完整的上上市申请请，以最最大限度度地提高高审评过过程效率率并减少少多轮审评的的必要性性。PDUFFA的核核心是要要求行业业提交完完整的申申请，并并在规定定的时间间内获得得全面且且完整的的审评。 一个完完整的申申请中包包含支持持批准拟拟定适应应症、说说明书及及剂型的的所有需需要的及期望望得到的的信息。一一个完整整的申请请应是一个个编排良良好的、可可阅读的的文件，推推荐电子子版文件件。 已有多个个FDAA的指南南提供了了与高品品质申报报资料的的格式及及内容相相关的信信息，包包括有关关电子版版本的要要求。 对于申申请者来来说，重重要的是是在第一一次提交交申请时时即提交交完整的的申请，以以减少在在审评过过程中进进行未经经要求的的或意料料之外的的修订。明明显的疏疏忽必将将导致要要求进行行修订或或提供更更多的数数据（即即无法在在首轮审审评中获获得批准准）。当当申报资资料符合合立卷相关关要求，但缺缺少批准准所需的的重要信信息时，则认为该申请资料是不完整的。在初次提交申请时，即使完整的申请也不排除申请者与审评部门就提交后的修订计划达成协议的情况，但是希望此类协议只是个别情况。 对对审评过过程进行行有效管管理是FFDA的的首要职职责.在药品研研发阶段段，申请请者担当当主要的的管理作作用，FFDA的的主要职职责是保保证公众众安全并并为研发发过程提提供相关关指导。但但是，随随着上市市申请的的提交，主主要管理理职责转转移到了了FDAA。FDDA必须须对审评评过程进进行管理理，确定定提交的的申请是是否符合合产品可可获得批批准的法法律及技技术要求求。 审审评过程程中申请请者的积积极参与与是非常常重要的的。尽管，审审评管理理的职责责主要在在FDAA方面，但但申请者者在审评评的参与与是必须须的。申申请者的的作用将在在本指南的的后面章章节中概概述，在在审评过过程的不不同阶段段申请者者的作用用不断变变换。 FFDA人人员遵守守内部审审批时限限是优化化审评工工作的关关键FDA工工作人员员必须建建立并遵遵守内部部审评时时限，以以帮助确确保审评评过程的的效率和和一致性性。如“背背景”章章节所述述，FDDA进行行审评管管理时牢牢记其对对公共健健康的职职责，以以及PDDUFAA建立的的审评效效率标准准。PDDUFAA列出了了包括时时限在内内多个影影响首轮轮审评的的因素。一一个管理理良好的的审评过过程可帮帮助FDDA的工工作人员员配置审审评时间间和审评评资源，以以保证有有足够的的时间对对在审评评过程中中出现的的不测事事件或发发现进行行解决及及充分的的评估。遵守审评时限可有助于避免在审评周期结束时出现需要通过危机危机管理方式来解决未解决问题等可能的类似错误。要求审评评部门向向申报者者通报每每个申请请的内部部审评时时间表的的主要时时间节点点，同时时在审评评计划制制定中需需要保留留一些灵灵活性以以解决审审评中的的不测发发现。若若需要与与另外的的小组、与与高级主主管交换换意见、需需要进行行咨询、在在生产地地点检查查时出现现问题、要要求申请请者提供供额外的数数据或分分析时，可可考虑变变更审评评计划。工工作人员员需要就就审评时时间表的的显著变变化与申申请者进进行交流流。良好好的审评评管理需需要整个个审评队队伍的目目标投入入：一个有效效的审评评队伍保保持着成成员间极极强的相相互依赖赖性和交交流，以以及与高高级审评评人员的的定期沟沟通。另另外，由由主要专专业审评评人员和和项目管管理人员员组成的的核心审审评队伍伍应寻找找和考量合合适的咨咨询专家家。考虑虑到审评评及决策策形成过过程的多多层次性性，审评评队伍、管理人员和专家按规定时间表达成共识是非常重要的。良好好的审评评管理可可增加首首轮审评评的批准准数量一个符合合批准标标准的完完整的且且整理清清楚的上上市申请请将可能能在首轮审审评中得得到批准准。审评评管理规规范允许许有足够够的时间间来作出出全面的的管理决决定，而而且如果果需要，也也有时间间与申请请者共同同工作来来解决在在申请中中小的、易易于修正正的缺陷陷。对于于符合批批准标准准的申请请，审评评管理规规范允许许在PDDUFAA规定时时限前完完成使用用说明书书及其它它管理事事项（如如，上市市后工作作的协商商等），并并提前发发布可批批准函。虽虽然本指指导原则则主要针针对首轮轮审评，但但审评管管理规范范的基本本原则和和操作程程序也适用用于后续续的审评评周期。 FFDA与与申请者者间及时时有效的交流可可推进审评评进程FDA与与申请者者的交流流推进了了在多方方面的理理解，在在审评过过程的每每一个阶阶段进行行这样的的交流都都非常有有价值。申请者代表与审评部门项目经理间进行交流的方式通常是最有效和及时的互动机制。鼓励申请者与项目经理共同工作，尤其在申请的提交阶段，通过共同工作形成公开的交流方式。项目经理应将在与申请者交流过程中浮现的问题准确地反映给其他审评人员，引起注意。在某些情况下，申请者与审评人员间的直接交流可能较为合适，且可能对审评效率有所贡献。审评中出现的问题应与审评组成员进行交流，重要内容（如，达成一致意见或认识、研究缺陷的传达、需要提供补充资料等）应由项目经理或审评人员制成文件卷进行报告。对于具有有明显的、可能能影响批批准的缺缺陷的申申请，审审评小组组应征得得上级的的同意，并并将缺陷陷准确地地传达给给申请者者。及时时地将可修正正的缺陷陷通知申请者者，允许其及时采取取改正措措施，使使在首轮轮审评中中获得批批准的机机会最大大化，在在需要经经过1个个或更多多审评周周期审评评时也可可以缩短短获得批批准的整整体时间间。及时时地就上上市申请请中的明明显的且且可能无无法修正正的缺陷陷进行告告知也可以影响产产品的开发决决策。通常情况况下，在在审评过过程中，与申请请者的会议并不不一定提提供审评评状态信信息反馈馈。但是是，会议议能够为为FDAA和申请请者提供供建设性性交流的的机会。在本指指南的后后续章节节中将作作介绍。良良好的审审评管理理规范要要求申请请者为此此类会议议提交清清晰、简简明的背背景资料料。当合适时时，鼓励励申请者者采用如如加密的电电子邮件件和电话话会议等等快捷交交流方式式。 FFDA将将对每个个上市申申请提供供正式的的书面审评评结论FDA对对所有申申请进行行处理和和评价，并由签批权人签发正式书面的审评结论（如不予以立卷受理、批准、可批准、不批准、完整反馈信函等）。书面审评结论提供了FDA正式审评决策记录。正式书面批准结论包含了FDA作出决定的重要数据，以及批准的条件等。另外，正式书面批准结论也会说明FDA对一个申请作出退审或不批准的依据，也会要求申请者修正发现的缺陷的信息。尽管申请请者在提提交申请请后可在在任何时时间自愿愿撤回上市申申请，但但通常建建议申请请者不撤撤回申请，以以便FDDA可发发布正式式书面文文件记录录其审评评工作。FFDA工工作人员员不应要要求或建建议申请请者撤回回一个悬悬而未决决的上市市申请，除除非有特特殊情况况（如上上市申请请提交到到错误的的中心）。在在某些情情况下，申申请者在在负面管管理措施施发布之之前（如如，不予予以立卷卷受理、不不批准）自自愿撤回回上市申申请，FFDA将将以书面面形式认认可申请请者的申申请撤回回。申请请撤回告知信信函中通通常包括括截至申申请撤销销时审评部部门发现现的任何何缺陷。 在在发布官官方书面面审评结结论前，FFDA工工作人员员不应与与申请者者就拟订订或计划划中的审审评结论论进行交交流。只有在审审评层对对正式审审评结论论进行完完全审查查后（如如，审评评文卷、与与审评工工作人员员和FDDA管理理人员的的讨论等等），才才可以作作出针对对一个申申请的官官方决定定。因此此，在审审评期间间与申请请者的交交流通常常仅限于于要求提提供补充充信息（如如，补充充资料函函）、告告知所发现的的在申请请获得批批准前需需要修正正的缺陷陷（如，各学科审查函）、以及有关说明书草稿的初步建议，这是十分重要的。FDA工作人员应向申请者明确，此类交流是初步交流，有关该申请的正式审评结论尚没有做出。FDA不鼓励申请者请求FDA工作人员推测正式审评结论。这样的要求是不成熟的，并且可能导致申请者在与审评小组成员的交流中产生不必要的紧张。一旦负责责对该申申请作出出决定的的负责人人作出了了正式审审评结论论，以正式式书面审评评结论形形式（如如，不予予以立卷卷受理、批批准、不不批准、完完整反馈馈）传达达给申请请者是十十分重要要的。审审评部门门应通过过电话确确认申请请者已经经接到正正式审评评结论，并并将电话话记录收收录在申申请文档档中。该该方式可可以清晰晰记录正正式决定定传达给给申请者者的时间间，而且且将正式式审评结结论的完完整文本本提供给给了申请请者。有有助于申申请者理理解批准准的条件件或发现现的缺陷陷，以及及支持批批准还需需要哪些些支持信信息。该GRMMPs还还对审评评的整个个流程， 包括立立卷审查查、审评评计划制制定、审审评、专专家会议议、审评评结论和和审批后后各个阶阶段的FFDA的的行为规规范要求求进行了了描述， 也包含含申请人人如何能能够更好好地辅助助审评工工作的信信息和每每个阶段段最好的的交流方方式等。 受限于于本文的的篇幅，在在此不一一一介绍绍。由此，我我们可以以理解GGRP不不是一般般意义上上在审评程程序和技术标标准方面面的规范范，而是是反映一一个评价价机构在在制定决决策程序序、做出出科学审审评结论论时，为为其所应应遵循的的原则而而制定的的规范。如前所述，它同时适用于审评者和申请者， 其制定、实施和不断改进离不开双方的努力。本论文由由于篇幅幅的关系系，就不不再对GGRPss项下每每一篇已已发表的的MaPPP和指指南作一一一详尽尽的介绍绍。2.1.3 美美国FDDA GGRPss和GRRMPss的实施施及其影影响在GRPPs颁布之之前，发发现经常常存在以以下问题题：每个个审评员员做出的的审评报报告在形形式和内内容上各各异，缺缺少一个个标准的的大纲/审评要要点；每每一个公公布在网网上的审审评报告告形式均均不同，很很难在其其中找到到某一特特定的章章节；有有时候审审评人员员忽略了了对一些些重要信信息的评评价和分分析。上述审评评中常见见的问题题在GRRPs颁布后后得到了了很大的的改进，具具体表现在：每个审审评报告告包含预预先设定定的、统统一的标标题；审审评报告告包括先先前可能能遗漏的的重要信信息；审审评人员员对审评评报告应应包括的的内容有有了清晰晰的认识识。GRPss的颁布布与实施施和美国国国会于于19992年通通过的处处方药使使用者费费用法（PPDUFFA）密密切相关关，借助助FDAA发布的的PDUUFA年年度执行行报告，可可以对这这些年来来FDAA在优化化管理程程序和提提高审评评质量和和效率方方面取得得的成绩绩有一定定的认识识。在最早颁颁布的119955财政年年度PDDUFAA年度执执行报告告中7，PDDUFAAI设定定的299个业绩绩目标中中主要集集中在三三大方面面：清理理和消除除未经及及时审评评的申请请；建立立良好的的审评规规范；取取得可评评估的良良好的业业绩。在在93-97财财政年度度，其中中的8个个业绩目目标与组组织架构构和过程程优化相相关，通通过招募募和培训训更多具具备处理理电子化化数据和和管理系系统能力力的审评评人员，全全面地增增强审评评能力，包包括人员员数量和和业务能能力的提提升。取取得这些些目标与与最后能能达到在在不影响响审评质质量的前前提下缩缩短审评评时间直直接相关关。在最近颁颁布的220077财政年年度PDDUFAA年度执执行报告告关于其其他目标标、动议议和承诺诺部分的的评估中中8，对220077年度与与程序、过过程相关关的目标标和业绩绩作了总总结。除了美国国FDAA自己发发布的PPDUFFA年度度执行报报告以外外，根据据PDUUFA的的承诺， 不仅FFDA本本身，一一个与FFDA签签约的独独立专家家顾问组组也将对对其进行行绩效评评价。BBoozz Alllenn Haamilltonn 等在在20006年22月发布布了第三三方对美美国FDDA首轮轮审评表表现的评评估 回顾顾性分析析9报告，对对20002-220044提交的的共777项创新新药、上上市申请请/生物物制品上上市申请请进行了了回顾性性分析（只只包括220044年122月1日日前获得得首轮审审评结论论的申请请），以以美国FFDA的的审