缓释片研制案例

硫酸庆大霉素缓释片的工艺研究聂中越, 王晓玲, 程淑娟(深圳市人民医院, 深圳518020)摘要:目的:制备硫酸庆大霉素缓释片。方法:以HPMC、丙烯酸树脂及十八醇作为辅料,采用湿颗粒制备硫酸庆大霉素缓释片。结果:本品在2 、4 和6h 的释放量限度分别为45 %70 %、60 %85 %与80 %以上。结论:硫酸庆大霉素缓释片在酸性溶液中具有显著的缓释作用。关键词:硫酸庆大霉素;缓释片;释放度;工艺研究中图分类号:R944. 4 文献标识码:A 文章编号:1006 - 0111 (2001) 03 - 0149 - 02Technical research of gentamycin sulfate sustained - release tabletsNIE Zhong2yue , WAN G Xiao2ling , CHEN G Shu2juan (Shenzhen Peoples Hospital , Shenzhen 518020 ,China)ABSTRACT:OBJECTIVE:To Produce gentamycin sulfate sustained - release tablet s. METHODS : With HPMCetc as supplement , gentamycin sulfate sustained - release tablet s can be manufactured by way of wet pellet s. RE2SULTS :The release limit s of the medicine at 2 , 4 and 6h were above 45 %70 % , 60 %85 %and 80 % respec2tively. CONCLUSION:Gentamycin sulfate sustained - release tablet s in acid solvent displays remarkable sus2tained - release capability.KEY WORDS :gentamycin sulfate ; sustained - release tablet s ; release volume ; technical research硫酸庆大霉素缓释片是以庆大霉素为主要原料药,添加适量的药物阻滞剂制成的口服胃内滞留型缓释片1 。本品采用亲水性高分子和脂肪醇为辅料,使其在胃内能滞留一定的时间,当与胃液接触时,表面水化形成凝胶使体积膨胀,当小于胃液密度时,便漂悬于胃内容物内,药物从凝胶中缓慢释放出来。为此我们采用同位素标记示踪,在体内99mTC标记,Singma 438r 照相,观察服用缓释片在人体胃内滞留的时间。结果表明,本品在胃内的滞留时间均在6h 以上,因此本品达到了延长在胃内滞留时间长的目的。1 仪器与试剂硫酸庆大霉素原料药(江西制药有限责任公司,批号:990817) ;羟丙基甲基纤维素(HPMC ,上海卡乐康公司) ;丙烯酸树脂号(浙江菱湖化工厂) ;十八醇(天津化工出口总公司) ;硬脂酸镁(上海药用辅料厂) ;33 冲压片机(上海制药机械总厂) ;溶出仪(上海黄海药检仪器厂) :UV - 2201 紫外分光光度计(日本岛津) ;pH 计(上海分析仪器厂) 。2 处方及制备工艺211 处方硫酸庆大霉素8 000 万u ,羟丙基甲基纤维素(HPMC) 80g ,丙烯酸树脂号80g ,十八醇240g ,硬脂酸镁8g ,制成2000 片。212 制备工艺取辅料HPMC、丙烯酸树脂及十八醇分别粉碎并过80 目筛备用。再将硫酸庆大霉素原料药及上述3 种辅料充分混合均匀,并置搅拌机内过4060目筛3 次,加入适量75 %乙醇,制成软材,用18 目筛制粒,在4045 温度下鼓风干燥,18 目筛整粒,加入硬脂酸镁,混匀,用10mm 浅园型冲模压片2 ,每片含庆大霉素4 万u。3 体外释放度311 方法取本品,照释放度测定法,采用溶出度测定法第一法的装置3 ,以011mol/ L 盐酸溶液为溶剂,转速100rpm ,依法操作,在2、4 与6h 分别取溶液5ml ,滤过,并及时在操作容器中补充011mol/ L 盐酸溶液5ml ;分别精密量取续滤液各3ml 于具塞试管中,加衍生化试剂取乙酰丙酮018ml、36 %甲醛溶液1. 7ml ,加醋酸一硼酸一磷酸溶液(取冰醋酸1115ml ,硼酸1214g 与磷酸1315ml ,加水约800ml 使溶解,用2mol/L 氢氧化钠溶液调节pH 值至410 , 用水稀释至1000ml) 至30ml ,摇匀,立即使用3ml ，密塞,摇匀,置水浴中25min ,冷至室温,照分光光度法4 ,在356nm的波长处分别测定吸收度;另取本品10 片,研细,精密称取适量(约相当于平均片重) ,置500ml 量瓶中,按标示量0. 1mol/ L 盐酸溶液溶解并稀释至刻度,振摇后,取上清液25ml ,置50ml 量瓶中,用0. 1mol/ L 盐酸溶液稀释至刻度,滤过,精密量取续滤液3ml 于具塞试管中作对照溶液,同法测定。按各自的吸收度与对照溶液吸收度的比值分别计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在2、4 与6h 的释放量限度应分别为45 %70 %、60 %85 %与80 %以上。312 测定结果本品为胃内滞留型缓释片,经药效学试验证明,该品在胃内可滞留6h 以上,所以在释放度检查时,选择了2 、4 与6h 3 个点进行取样检查,这样能有效地控制药物在胃内释放的速度,符合临床用药的要求。为此,采用上述方法对本工艺生产的5 批成品抽样进行释放度的检测,结果符合释放量限度要求。见表1 。4 讨论411 本品是一种滞留于胃液中的漂浮片。在工艺处方筛选上首先取决于漂浮骨架材料,使片剂成型后既有滞留作用,又有释放机制。412 本品在压制成型时,压力大小对片剂成型后的滞留作用影响也很大,即考虑到硬度,又要考虑片剂内部的空隙,有利于水化,以保证本药物有足够的时间和药物浓度来抑制和杀灭幽门螺杆菌(HP) ,从而达到治疗HP 菌引起的慢性浅表性胃炎及消化性溃疡疾病5 。413 由于本品引湿性较强,在高湿条件下,即出现松片和粘冲现象,影响释放度,需进一步进行稳定性研究。414 本品采用湿颗粒法制备的缓释片,制备工艺简单,成本较低,稳定性好且易控制,与普通片相比,具有显著的缓释效果。参考文献:1 陆彬. 药物新剂型与新技术M . 北京: 人民卫生出版社,1998. 230.2 毕殿洲. 药剂学M . 第4 版. 北京: 人民卫生出版社,1999.325. 3 中国药典 S . 二部. 2000. 附录77. 4 中国药典 S . 二部. 2000. 附录26.5 史碧山,余菲菲,林赛榕,等,幽门螺杆菌检测法比较及药敏试验6 . 中华消化内镜杂志,1997 ,14 (1) :26.收稿日期:2001 - 03 - 6阿司匹林缓释片的研制及药代动力学宗红心赵钰李竞(郑州450044 郑州市协和制药厂)摘要目的:制备阿司匹林缓释片,评价人体内动力学、相对生物利用度及血药浓度。方法:以羟丙甲纤维素,聚丙烯酸树脂为释放阻滞剂制备缓释片,转篮法测释放度,高效液相色谱法测10 名男性健康志愿者交叉po 50 mg 肠溶片和缓释片后的血药浓度,数据经3P87 软件微机处理。结果:体外释药:肠溶片t50 = 2. 4 h ,缓释片t50 = 4. 5 h。释药9 h 以上。单剂量po 肠溶片和缓释片cmax分别为(7. 96 1. 65)gml - 1和(3. 03 0. 22)gml - 1 ( P 0. 01) 。t1/ 2R分别为(2. 89 0. 93) h 和(7. 81 2. 16) h。( P 0. 05) ,相对生物利用度为(103. 49 12. 32) %。多剂量po 肠溶片和缓释片cmin分别为(0. 54 0. 20)gml - 1和(1. 25 0. 27)gml - 1 ( P 0. 01) 。cmax分别为(6. 86 1. 09)gml - 1和(3. 29 0. 41)gml - 1 ( P 0. 01) 。FI 分别为(1. 73 0. 16) 和(0. 86 0. 23) ( P 0. 01) 。结论:该缓释片处方合理,工艺简单,适合于工业化生产,为预防和治疗血栓形成提供一个新的剂型。关键词阿司匹林;缓释片;药代动力学Studies on preparation ,release and pharmacokinetics of aspirin sustained release tabletsZong Hongxin (Zong HX) ,Zhao Yu (Zhao Y) ,Li J ing (Li J ) , ( Zhengz hou Union Pharmaceutical Factory , Zhengz hou450044)ABSTRACTOBJECTIVE:To prepare aspirin sustained release tablets and study the pharmacokinetics and relative bioavailability involunteers.METHODS :Hypromellose and poplyacrglic resin were used as blocking agent for the preparation of sustained2releasetablets. The release experiments were performed in a rotating shaker. The aspirin in concentrations in serum were assayed by HPLCmothod. A single oral does of sustained2release tablets and enteric coated tablet were given to 10 volunteers respectively in an open ran2domized cross2over test . 3P87 was used to process main pharmacokinetic parameters. RESULTS :The sustained2release of tablet and en2teric coated tablets in vitro ,t50 was 4. 5 h and 2. 4 h respectively. The drug in sustained2release tablets was released over 9 h. The mainparameters of daily dose were as following. cmax of enteric tablets and sustained2release tablets were (7. 96 1. 65)gml - 1 and (3. 030. 22)gml - 1 ( P 0. 01) . t1/ 2 K(2. 89 0. 93) h and (7. 81 2. 16) h. ( P 0. 05) . The relative bioavailability of sustained2release tablets was (103. 49 12. 32) %. The mainparameters of cumulative dose in body , cmin of enteric coated tablets and sustained2release tablets were (0. 54 0. 20)gml - 1 and(1125 0. 27)gml - 1 ( P 0. 01) 。cmax (6. 86 1. 09)gml - 1 and (3. 29 0. 41)gml - 1 ( P 0. 01) 。FI (1. 73 0. 16) and(0. 86 0. 23) ,respectively ( P 0. 01) . CONCLUSION:Thesustained2release tablets may play an important role in prevention andtreatment of thrombogenesis as the result of its reasonable formulation and simple technology.阿司匹林(aspirin ,ASP) 做为解热镇痛药临床应用近百年,相关报道很多,小剂量ASP 治疗中风,防止血栓形成是近几年经37 个国家千家医院4 万多病例所证实。目前国内本品的剂型为肠溶片,有胃肠道副作用。为降低胃肠道的不良反应,使血药浓度平稳持久,提高药物疗效,将其制成缓释片,现将有关试验报告如下。1 材料与仪器1. 1 药品与试剂ASP 缓释片(50 mg 自制) ;ASP 肠溶片(50 mg桂林制药厂) ;水杨酸对照品(中国药品生物制品检定所) ;羟丙甲纤维素(HPMC) ,聚丙烯酸树脂,聚山梨酯- 80 ,滑石粉均为药用;ASP (南京制药厂生产) 。盐酸、硫酸、磷酸二氢钾、氢氧化钠、苯甲酸、乙醚、石油醚均为分析纯,甲醇为色谱纯。1. 2 仪器751 型分光光度计(上海分析仪器厂) ; RCZ -5A 智能药物溶出仪(天津精密仪器厂) ;高效液相色谱仪P - 2000 泵;UV - 2000 检测器;SCM - 400 脱气机;386 Autochrom 色谱工作站(美国光谱物理公司) 。2 实验方法与结果2. 1 ASP 缓释片的制备2. 1. 1 处方ASP 缓释片由HPMC ,聚丙烯酸树脂,聚山梨酯- 80 ,滑石粉,ASP 等组成。2. 1. 2 制法原辅料按规定方法处理后,称取处方量ASP ,HPMC ,聚丙烯酸树脂按等量递增法混合均匀,用3 %HPMC 醇溶液(已加入聚山梨酯280) 制成适宜软材,用30 目尼龙筛制粒。(4045 ) 通风干燥,28 目尼龙筛整粒,混以滑石粉后压片。控制硬度在7. 68. 6kgcm- 2 ,每片含ASP 50 mg。2. 2 ASP 缓释片的释放度测定2. 2. 1 标准溶液的配制精密称取ASP 对照品50mg 两份,分置于1000 ml 量瓶中,分别加入盐酸溶液(9 1000) ,和磷酸盐缓冲溶液(pH6. 8) ,超声使溶解,摇匀,放冷至室温,并稀释至刻度。精密量取各5 ml 分别置10 ml 量瓶中,分别加入0. 5molL - 1氢氧化钠溶液2. 0ml (盐酸溶液对照液) 和1. 0ml (磷酸盐缓冲溶液对照液) ,置水浴中煮沸5 min ,放冷,加稀硫酸2. 5ml ,并加水至刻度,摇匀,分别在303nm 的波长处测定吸光度(同时以空白实验校正) 。2. 2. 2 缓释片释放度的测定取ASP 缓释片和桂林制药厂生产的肠溶片,照释放度测定法(第一法) ,采用溶出度测定法第一法装置,以盐酸溶液(9 1000) 900 ml 为溶出溶剂,温度(37 0. 5) ,转速100 rmin - 1 ,依法操作,经1 ,2h 吸取释放液10 ml ,滤过,并即时在操作溶液中补充37 上述溶液10ml (1 h 时) ,2 h 后以37 磷酸盐缓冲液(pH6. 8) 更换溶剂,继续在(3 ,4 ,5 ,6 ,7 ,8 ,9 h) 吸取释放液10ml ,滤过并即时在操作容器中补充37 的上述溶液10 ml ,分别精密量取续滤液5 ml 置10 ml 量瓶中,加入0. 5 molL - 1氢氧化钠溶液2. 0 ml (1 ,2h 样品)1. 0ml (3 ,4 ,5 ,6 ,7 ,8 ,9 h 样品) ,置水浴中煮沸5min ,放冷,加稀硫酸溶液2. 5ml ,并加水稀释至刻度, 摇匀,照分光光度法在303 nm 波长处测定吸光度,计算释药累计百分率,结果见表1 。从表中可知缓释片t50 = 4. 5 h ,肠溶片t50 =2. 4 h 。2. 2. 3 紫外图谱扫描ASP 溶液(按规定处理) 在盐酸溶液(9 1000) ,磷酸盐缓冲液(pH6. 8) 进行紫外区扫描,在303 nm 波长处有最大吸收。在盐酸溶液(9 1000) 和磷酸盐缓冲溶液(pH6. 8) 中,处方所用辅料溶液(按规定处理) 在规定波长范围内进行紫外区扫描,结果均无紫外吸收。辅料及溶剂对ASP 在303nm 的波长处有最大吸收无影响。2. 3 缓释片与肠溶片人体内血药浓度测定由于ASP 在体内代谢快,产物为水杨酸,考虑其特异性,测定血浆中水杨酸的含量。2. 3. 1 色谱条件色谱柱kromasil C18 (250mm 4mm ,10m) ,流动相:甲醇2水(64) ,流速2. 0 mlmin - 1 ,检测波长233 nm ,柱压10198. 910410. 9kPa ,进样量20l 。2. 3. 2 样品处理取血浆0. 5 ml ,加入内标贮备液100l ;和2 ml 石油醚2乙醚(41) ,旋涡振荡1min ,离心,取上清液2 ml 于40 水浴中以氮气挥干,残留物以100l 甲醇溶解后进样。2. 3. 3 标准曲线的制备取血浆(处理后) 0. 5 ml分别精密加入对照品, 使其浓度分别为01156 ,01313 ,01625 ,1125 ,215 ,510 ,1010 ,2010gml - 1按“样品处理”操作,以样品/ 内标峰面积比R 对水杨酸浓度C 作线性回归, 得方程C = 215653 R -011486 , r = 0. 9985 , 线性范围0. 16 20. 0 g ml - 1 。2. 3. 4 回收率试验取血浆0. 5 ml 精密加入对照品使其浓度分别为0. 625 ,2. 50 ,10. 0gml - 1 ,按“样品处理”项下操作,测得血浆中水杨酸的提取回收率,结果见表2 。 2. 3. 5 日内差和日间差取血浆0. 5 ml ,精密加入对照品,使浓度为0. 63 ,2. 50 ,10. 0gml - 1 ,按“样品处理”项下操作,测日内差和日间差,结果见表3 。2. 4 人体内血药浓度的比较10 名健康受试者,男性,年龄(20. 6 0. 78) 岁,体重(60. 8 5. 8) kg ,受试前两周及试验期间未用过任何其它药物,并禁烟酒。2. 4. 1 单剂量po 试验10 名受试者,随机均分二组,按交叉试验进行,剂量均为50 mg ,两次试验间隔时间为1 周,受试者晨空腹,先采血后用100 ml温开水送服,取血时间肠溶片为1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,7 ,8 ,10 ,12 ,24 h ,缓释片为0.5 ,1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,7 ,8 ,10 ,12 ,24 h ,取静脉血处理,测得血药浓度,见表4 。两组用药后所测得血药浓度采用双单测t 检验,数据经3P87 软件处理得药代动力学参数,见表5 。2. 4. 2 多剂量稳态po 试验志愿者随机分组,按交叉试验进行,晨空腹服药,剂量为50 mg ,每天1次,连续服用5 d ,每次间隔1 周,第3 ,4 ,5 天服药前取血,第5 天服药后0. 5 ,1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,7 ,8 ,10 ,12 ,24 h 取静脉血经处理,取血浆测血药浓度,结果见表6 。采用双单测t 检验统计学分析方法,数据经3P87 软件处理,得药代动力学参数,见表7 。2. 5 结果受试者单剂量交叉用药证明,与肠溶片相比缓释片血药浓度2时间曲线变化缓慢, cmax降低,表观t1/ 2k延长,吸收程度( A UC) 生物等效。相对生物利用度为(103. 49 12. 32) %。多剂量稳态试验证明,血药浓度稳态后与肠溶片相对比缓释片cmin明显升高, cmax明显降低,波动系数( FI) 明显减少,符合缓释制剂的生物学特征。3 讨论3. 1 ASP 的细度和晶型可影响释药百分率,干燥过程中温度的高低影响ASP 的含量多少。3. 2 水杨酸为ASP 在体内的主要代谢产物,本实验采用HPLC 测定血浆中水杨酸浓度,专属性较高,回收率大于85 % ,日内差和日间差均小于10 % ,符合生物样品的分析,适合ASP 药代动力学测定要求,并和有关文献报道2 相似。3. 3 缓释片能延长药物在体内的有效血药浓度,延长作用时间,可有效的降低因血药浓度过高而引起的不良反应。小剂量40 mg 本品也能影响血小板功能达96h3 ,10 mg 本品也能治疗脑缺血4 ,从而开展每周给药1 次的方案有待进一步研究。参考文献 1 吴越. ASP 的药代动力学. 中国药理通报,1988 ,4 :335. 2 中国药典. 临床用药须知. 北京:化学化工出版社,1996 :119.3 忻伟钧. ASP 每日10 mg. 治疗脑缺血. 新药与临床,1993 ,12(收稿:1998207206)盐酸地尔硫卓缓释片的制备工艺研究杨正管朱家壁a(南京军区福州总医院药理科, 福州350025; a中国药科大学中昆药剂研究所, 南京210009)摘要应用羟丙甲纤维素、乙基纤维素为主要骨架材料, 掺入适量的乳糖和海藻酸钠调节释药速率和片剂的重量, 15%PV P 乙醇液作粘合剂, 采用湿颗粒间接压片法制得了日服一次的盐酸地尔硫卓缓释片。采用均匀设计结合综合评分方法, 经多元线性回归和多元逐步回归处理, 建立了处方组成因素等对释药速率影响的多元定量关系式。缓释片中的药物释放基本符合一级方程。照相法描述了缓释片的体外膨胀行为。关键词盐酸地尔硫卓缓释片由大鼠肠吸收实验可知盐酸地尔硫卓(1) 在肠道上中部吸收良好, 故延长药物在胃肠道上中部的总滞留时间, 并保证药物的有效吸收, 同时控制药物在胃肠道中有合适的释放速率, 是设计日服一次的1 缓释片之关键所在 1 。延长药物在胃肠道的总滞留时间目前可采用3 种方法: 一是应用膨胀骨架片,二是应用水动力学平衡原理(HBS) 制备的片或胶囊, 三是基于粘膜粘附原理的释药系统 2 。粘膜粘附的释药系统因长期使用的安全性问题尚不明确而不予考虑。本文拟结合应用膨胀(水凝胶骨架) 和水动力学平衡(漂浮滞留) 原理制备1 缓释片。参考报道的1 的二室处置药动学参数:ka= 0. 67h- 1, A= 0. 29, B= 0. 18, K 21= 0. 18h- 1,V = 28L 2 。代入自编的Basic 程序模拟计算显示, 当12h 给药一次、剂量在90120m g 之间、释药速率常数在0. 115 0. 237h- 1之间时, 能维持有效的血药浓度; 当24h给药一次时, 90m g 片的释药速率常数以在0. 271h- 1左右为佳; 而120m g 片的释药速率常数以0. 154h- 1左右为佳, 以此释药速率常数作为处方筛选的理论依据。1材料与仪器1 原料及标准品(上海淮海制药厂, 批号960301) ; 聚乙烯吡咯烷酮(PV P K30, 上海化学试剂采购供应站进口分装) ; 乙基纤维素(EC )、羟丙甲纤维素(HPMC, 英国Co lo rcon 公司) ; 海藻酸钠( sodium alginate, 日本关东化学株式会社) ; 取代羟丙纤维素(L 2HPC, 上海华康药用辅料公司) ; 硬脂酸镁(南京第二制药厂) ; 十八烷醇(药用, 无锡化学工业公司) ; 乳糖(药用, 南京第二制药厂)。单冲压片机(上海第一制药机械厂) ; ZRS24 型智能溶出度测定仪(天津大学无线电厂) ; UV2752C 型可见紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂) ; 78X22 型片剂四用仪(上海黄海药检仪器厂) ;W aters 高效液相色谱仪(美国W aters公司) ;A F21 型电热干燥箱(江苏东台电器厂)。2实验方法2. 1制备工艺将主药和辅料分别过100 目筛, 按处方量称取主药和辅料, 过100 目筛混匀后, 用适量的15%PV P K30 乙醇溶液润湿, 制软材, 过18目筛制粒, 于60干燥, 加入硬脂酸镁过16 目筛整粒, 置于单冲压片机上, 压成直径11mm ,重0. 4g 左右的片, 硬度9 11kgmm 2, 每片含主药120m g, HPLC 法测定含量。2. 2体外释放度的测定(紫外分光光度法)2. 2. 1测定波长的选择分别精密称取1标准品和控释片处方量的辅料适量, 分别溶于蒸馏水、0. 1mo lL HCl 和pH6. 8 磷酸盐缓冲液中, 在200 400nm 波长范围内进行扫描, 药物在各介质中的最大吸收波长Kmax分别为235. 3、236. 5、236. 2nm , 辅料在235 237nm 处没有显著吸收, 可排除辅料对测定的干扰。2. 2. 2标准曲线的制备精密称取1 标准品适量, 分别用0. 1mo lL HCl 溶液、pH6. 8磷酸盐缓冲液和蒸馏水溶解稀释制成2、4、6、7、12、14、16Lgm l 的系列溶液, 于236nm波长处测定吸收度A , 将测得的A 与对应的浓度(C) 作线性回归, 得到标准曲线的方程分别为:在0. 1mo lL HCl 溶液中C= 3. 9210- 3+ 5. 0810- 2A , r= 0. 9997;在pH6. 8 磷酸盐缓冲液中C= 1. 4710- 3+ 5. 1810- 2A , r= 0. 9996;在蒸馏水中C= 1. 7510- 3+ 5. 2310- 2A , r= 0. 9998;线性范围: 2 16Lgm l (n= 6)。2. 2. 3紫外分光光度法测定的回收率精密称取1 和相应的处方量辅料, 置于100m l的量瓶中, 加乙醚10m l, 微温, 再加入20m l乙醇溶解, 分别用0. 1mo lL HCl 溶液和pH6. 8 磷酸盐缓冲液定容, 混匀。精取两种样品溶液, 稀释成相应浓的溶液, 测定A ,代入标准曲线方程计算测定值。用下式计算回收率: 回收率(% ) = (测定值理论值) 100% , 高、中、低(120、60、30m g100m l) 3 种浓度的回收率在100. 86% 103. 89%之间。2. 2. 4紫外测定的稳定性将同样浓度的溶液放置36h, 分别在不同的时间点测定A ,结果表明,A 变化较小, 日内差 1. 85% , 日间差 F 0. 05 (6, 4) = 6. 16。方差分析表明建立的回归方程有显著性, 结合实验考察的范围, 为制备较佳的1 缓释片, 处方中各辅料占总量的百分比为HPMC 72、EC19、乳糖7. 5、海藻酸钠1. 5、PV P K30 浓度15% , 片子的硬度(用压力表示为9 10 kgmm 2 ) , 代入方程得Y 值为85, 在程序设定的范围内。实验证实, 其符合设计要求, 故选此处方组成和制备工艺。2. 41 缓释片体外释放的影响因素考察2. 4. 1溶出方法对药物释放度的影响依“2. 2. 5”项下的方法测定, 一种选择为转篮法, 另一种选择为桨法, 测定制得片的释放度, 比较两种方法的差异。结果两种方法无明显差异。2. 4. 2溶出介质对体外释药特征的影响依“2. 2. 5”项下的方法测定, 溶出介质分别为蒸馏水、0. 1 mo lL HCl、pH 6. 8 磷酸盐缓冲液。结果溶出介质对药物的释放无影响。2. 4. 3转速对体外释放度的影响依“2. 2. 5”项下的方法测定, 转速分别设定为50、100、150、200 rm in。结果转速对体外释放影响极小。2. 4. 41 缓释片置0. 1 mo lL HCl 溶液中的形态将制得的1 缓释片各取1 片分别置于盛有0. 1mo lL HCl 溶液的烧杯中和有衬底的绒布上, 分别在不同时间拍正、侧面照, 观察控释片的形态变化。缓释片自始至终漂浮在0. 1 mo lL HCl 溶液中, 且不断膨胀, 大约0. 5 h 后, 缓释片已粘附在烧杯壁上, 晃荡烧杯亦不能使其脱落, 骨架在48 h 以后仍维持一定的形态。2. 51 缓释片的体外释放度制备的1 缓释片的释放数据见图1。分别采用以下3 种模型处理:一级释放: 将体外释放量与时间t 进行半对数回归lg (100- Q ) = 2. 015- 0. 052 t,r= - 0. 995。零级释放: 将累积释放量Q 与时间t 进行线性回归Q (% ) = 22. 732+ 3. 475 t, r= 0. 958。H iguch i 释放: 将累积释放量Q 与时间t的平方根进行线性回归Q (% ) = 27. 023+ 4. 032 t12 , r= 0. 961。由结果可知, 研制的缓释片在0. 1 mo lL HCl 溶液中的释放基本符合一级动力学过程。3小结3. 1以HPMC 为主要骨架材料, 制得的缓释片在水中逐步形成水凝胶骨架 8, 9 , 单用HPMC 亦能获得控释效果, 但体外一般在12h 内释药完全, 作为1 日服1 次的的缓释骨架还不能满足要求。加入疏水性的EC, 既能使形成的凝胶骨架在水中维持较长时间,又能进一步控制药物从骨架中的释放速率 10, 11 。有用EC 或Eudragit 系列包衣的小丸压成控释片的报道 12 , 而直接加入EC 可简化包衣工序。为了更好的控制片剂中药物的释放, 减少价昂的高分子材料用量, 加入乳糖作填充剂, 来调节药物释放速率, 筛选结果提示乳糖的含量不得超过15% , 并须加入海藻酸钠调节药物的释放速率。3. 2均匀设计方法具有实验次数少, 优化结果好, 可以对定性指标定量化处理的优点, 但必须对实验可能出现的结果范围有较好的预见性。本文在处方初筛的基础上, 采用均匀设计的原理优化了处方的组成和工艺条件, 结果比较理想, 但对于综合评分的依据(即各因素的分数如何确定) 尚需深入研究。3. 3研制的缓释片在0. 1mo lL HCl 溶液中的释放特征基本符合一级动力学。体外形态研究表明释放机制是膨胀和扩散 13 。参考文献1杨正管, 朱家壁, 岗艳云. 中国药科大学学报, 1998; 29(3) : 1792Deshpande AA , Rhodes CT, Shah NH et al. D rug DevInd Pharm, 1996; 22 (6) : 5313肖大伟, 侯艳宁, 谢晓婵等. 中国医药工业杂志, 1991;22 (4) : 1594L ee TY,No tari RE. Pharm Res, 1987; 4: 3115ZhouMX,No tari RE. J Pharm Sci, 1996; 85 (8) : 7916方开泰. 实验设计和均匀设计, 北京: 科学出版社,1994: 372437相秉仁. 计算药学. 北京: 中国医药科技出版社, 1990:872918Gao P,M eury RH. J Pharm Sci, 1996; 85 (7) : 7259Gao P,M euty RH. J Pharm Sci, 1996; 85 (7) : 73210Rekh i GS, Jambhekar SS. D rug Dev Ind Pharm, 1995;21 (1) , 6111Sh lieout G, Zessin G. D rug Dev Ind Pharm, 1996; 22(4) : 31312Sarisuta N , Punp reuk K. J Contro lled Release, 1994;31: 21513L anfer R. Science, 1990; 249: 1527头孢氨苄缓释片的研制喻伟麟(江西省鹰潭市人民医院药剂科鹰潭335001)关键词头孢氨苄缓释片制备方法溶出度头孢氨苄系疗效较好的抗感染药, 目前临床中所用剂型一般为胶囊剂及普通片剂。由于其普通制剂需日服用4 次, 若制成缓释制剂, 则可减少服用次数, 方便患者。本文即对头孢氨苄缓释片的研制进行试验。1处方头孢氨苄(水合物) 525 g, 硬脂酸粉715 g, 肠溶丙烯酸树脂38 g, 硬脂酸镁315 g, 羟丙基甲基纤维素63 g。此为1 000 片用量, 每片重量01637 g。2制备方法取头孢氨苄(水合物) 置混合器内, 加羟丙基甲基纤维素混合均匀, 以质量浓度15% 的肠溶丙烯酸树脂水液制粒。湿颗粒过14 目筛, 置铺纸的烘盘上,35 干燥6 h; 干颗粒过14 目筛整粒。将上述颗粒加硬脂酸粉和硬脂酸镁, 再混合均匀压片。3 溶出度测定所制片剂溶出度测定方法参照中国药典1995 版附录XC, 所测定的溶出度见表1。4小结本法采用胃溶性和肠溶性混合骨架材料制备的头孢氨苄骨架片, 可使它在整个胃肠道内以适宜的速率释药。该法较为简便, 易于工业化生产。其技术关键在于: (1) 药物骨架材料应充分混匀。(2) 硬脂酸粉和硬脂酸镁应控制其粒度(100 以上) , 以确保片剂质量。(3)亲水性聚合物用量为片剂重的5% 22% , 肠溶性聚合物为015% 20%。(收稿日期: 1998202230)非诺贝特缓释片的研究米莉莉X 1张少辉2孙淑英3(桂林医学院药剂教研室1广西桂林市541004沈阳药科大学九六级研究生2沈阳药科大学药剂教研室3)摘要目的: 提高非诺贝特体外溶出速率, 减少给药次数, 制成缓释制剂。方法: 以聚乙烯吡咯烷酮为载体, 用溶剂法将非诺贝特制成固体分散物, 又以海藻酸钠为辅料, 制成水溶性凝胶骨架片; 体外溶出试验依照中国药典(95 版) 法测定。结果:非诺贝特缓释片释放机制符合一级动力学模型, 有良好缓释效果; 初步稳定性实验表明光照稳定, 而高温、高湿对溶出度有显著影响。结论: 采用固体分散物技术及制成水溶性凝胶架片可以提高难溶性药物非诺贝特溶出速率并获得良好的缓释果。关键词非诺贝特; 固体分散物; 缓释片; 聚乙烯吡咯烷酮; 海藻酸钠中图分类号TQ 460. 6Research of Fenof ibrate Susta ined TabletsM i L il i, et al. D epartmen t of pharmacy, Guil in Medical college Guil in541001AbstractIn o rder to increase fenofibrate in2vit ro disso lut ion rate and reduce t imes of do sing, the hydrogel mat rixtablets of fenofibrate w ere p repared w ith the app licability of po lyvidone so lid dispersion and co2p recip itat iontechnique, using sodium alginate as mat rix. The disso lut ion rate w as determ ined by the method of Ch inaPharmacopoeia paddle. The results show ed that release of fenofibrate from sustained tablets fo llow ed first o rderk inet icmodel. Facto r tests show ed that stability of the fenofibrate tabletsw ere no t affected ly ligh t expo sure, but therelease ratewassignificant ly increased under h igh temperature (80) o r h igh hum idity (RH92. 5%).Inconcluson ,the sodium alginate mat rix tablets imp rove no t only the yenofibrate disso lut ion rate but also give a sat isfacto ryoutcome.Key wordsfenofibrate; so lid dispersion; sustained release table; po lyvidone; sodium alginate非诺贝特(Fenofibrate, 普鲁脂芬) 是治疗高脂血症及伴有糖尿病、高血压等心血管病较为理想而有效的降脂药物1 。该药服用后1 个月内出现疗效, 并且随着疗程延长, 血清胆固醇和甘油三酯下降的幅度更加明显。近期疗效显著, 毒副作用小, 耐受性良好2 。针对以上特点, 我们将其制成缓释制剂, 以增强疗效, 减少给药次数。1材料与方法1. 1材料非诺贝特原料药(上海大众药厂, 批号960417) ; 聚乙烯吡咯烷酮(PV PK30, 上海化学试剂采购供应站分装厂) ; 海藻酸钠(青岛第二水产养殖厂) ; 二氯甲烷(分析纯) ; 无水乙醇(分析纯)。1. 2仪器溶出仪(RCT 型, 天津大学无线电厂) ; 紫外可见分光光度计(W FZ8002D2 型, 北京第一光学仪器厂) ; 单冲压片机(TDP 型, 上海第一制药机械厂)。1. 3非诺贝特缓释片制备取处方量非诺贝特溶于二氯甲烷, 另将PV P 溶于无水乙醇, 搅拌下将药液加入PV P 乙醇液中, 水浴挥去溶剂, 得其沉淀物3 , 将其粉碎, 过筛, 加入海藻酸钠等其他辅料, 混匀, 直接压片制得。1. 4含量测定1. 4. 1标准曲线绘制精密称取非诺贝特对照品约30mg,置100m l 容量瓶中, 加无水乙醇使之溶解, 定容至刻度为贮备液。定量取贮备液适量, 溶出实验用人工胃瓶或肠液稀释成0136 21. 6Lgm l 不同浓度, 按药典(95 版) 二部附录17 页分光光度法, 在波长286nm 处测吸收度, 以浓度对吸收度回归得标准曲线方程为:C= 20. 96A + 0. 0128r= 0. 99991. 4. 2非诺贝特缓释片的含量测定精密称取非诺贝特缓释片约150mg 片粉, 置100m l 容量瓶中, 用无水乙醇溶解并稀释至刻度, 滤过, 取滤液稀释至10Lgm l, 在286nm 处测吸收度, 由标准曲线计算浓度, 并求百分含量。1. 4. 3回收率实验精密称取非诺贝特20 40mg 五份, 分别置于100m l 容量瓶, 按处方比例称取空白辅料加入, 依药典1. 4. 2 项下方法测定药物含量, 重复3 次, 求平均回收率及精密度(x 为100. 3 , sd 为1. 153%)。1. 5非诺贝特缓释片释放度测定取非诺贝特缓释片6 片, 按溶出度测定方法(中国药典95版附表66 页 法) 操作, 转速50rpm, 温度(370. 5) , 以1000m l (人工胃液和人工肠液为溶出介质, 先置于人工胃液2h, 再移入人工肠液10h, 定时取样; 同时补加等量溶出介质,样品液经微孔滤膜过滤, 取续滤液分别在290. 6nm 和28615nm 波长处测定吸收度, 并分别根据已制备的标准曲线:人工胃液c= 21. 23A + 0. 2214, r= 0. 9999; 人工肠液c= 26.69A - 0. 3137, r= 0. 996) 计算累积释放百分含量(gm l)。1. 6非诺贝特缓释片稳定性考察将同一批号的非诺贝特缓释片分别置于温度为40、60、80的烘箱, 3000LX 光照箱及RH 为92. 5%湿度条件下, 放置10d, 考察其外观、含量及释放度。2结果与讨论2. 1体外释放度非诺贝特缓释片体外释放数据见图1, 由图可见, 本文设计的非诺贝特缓释片释放速度适宜, 2h 释放量为10% 30% , 6h 为40% 60% , 12h 大于70%。2. 2稳定性因素影响稳定性因素考察试验结果见表1, 结果表明高温(80)、高湿(RH92. 5%) 可增加缓释片12h 释放量约10% 15% , 有显著性影响, 而光照对含量及溶出均无显著影响, 仅片体表面颜色变为淡黄色, 其原因尚待进一步研究。2. 3释药机理用H iguch i 方程, 一级动力学方程模拟不同条件下缓释片释放量时间数据, 拟合结果见表2, 从表可知该缓释片释放机理符合一级动力学模型、高湿、高温及光照对释放机理无影响, 缓释片的结构可认为是溶蚀型与孔道型泥合骨架片4 。固体分散技术是提高难溶性药物溶出速率有效方法之一。非诺贝特在水中几乎不溶, 在乙醇中略溶, 将其制成固体分散物并以水溶性凝胶基质作骨架片。本实验研究结果表明该缓释片可以提高非诺贝特溶出速率并获得良好缓释效果。参考文献1毛洪奎. 非诺贝特(普鲁脂芬). 医药工业, 1986, 17 (6) : 432陈曙霞, 陈铭生. 降脂新药非诺贝特的实验和临床研究. 新药与临床, 1985, 4 (2) : 22 243刘于芳, 李宏新. 固体分散技术的研究现状及其在药剂学中的应用. 中国药房, 1996, 7 (1) : 46 474黄胜炎. 骨架片进展. 中国药科大学学报, 1989, 20 (1) : 58(收稿1999- 04- 07)责任编辑高莉丽