丹参、三七不同配比的多目标模糊优化研究

Evaluation Warning: The document was created with Spire.Doc for .NET.丹参、三七不同配比的多目标模糊优化研究* 商洪才1 李梢2 高秀梅1 指导：张伯礼1 王永炎3 1 天津中医学院中医药研究中心，天津，300193； 22 清华华大学生生物信息息学教育育部重点点实验室室，北京京，10000884；3 中国中中医研究究院，北北京，11007700摘要：目的的：针对对方剂配配伍研究究中最优优剂量配配比的分分析和预预测，对对丹参、三三七7种种不同剂剂量组合合治疗实实验性急急性心肌肌缺血犬犬的数据据进行处处理，从从而建立立了一种种适用于于方剂最最优剂量量配比分分析的综综合评价价方法。方法：采用多目标优化、模糊综合评判方法。结果：明确了丹参、三七不同配比的总体药效及其趋势，发现丹参、三七10:6、10:3组对病变的改善程度与消心痛对照组接近，是实验所选各比例的最优。结论：此方法适用于中成药二次开发中方剂最优剂量配比分析的综合评价。关键词：丹丹参，三三七，多多目标优优化，模模糊综合合评判中图分类号号：实验中，通通过小样样本随机机化分组组、动态态观测多多种效应应指标得得到一系系列真实实信息，未未做剔除除和筛选选，称之之为小样样本高维维数多效效应复杂杂信息1。利利用常规规统计方方法处理理这些信信息，由由于分组组多、样样本小，结结果反映映更多的的是趋势势和朝向向，而统统计学上上没有显显著意义义。既不不可能依依靠无限限制的增增加样本本例数以以求得统统计学上上的显著著差异；同时利利用专业业知识进进行综合合分析的的能力相相对不足足，可能能会造成成信息丢丢失。因因此更多多地寄希希望于新新的思维维和方法法出现。近十多年来来，研究究者们注注意到将将模糊数数学应用用于多目目标综合合评价之之中，以以解决评评价问题题中存在在的模糊糊性，特特别是对对于定性性信息较较多的问问题。模模糊综合合评判(Fuzzzy Commpreehennsivve AAsseessmmentt)是其其中的一一种重要要方法2。它它首先建建立问题题的目标标集和评评定集，分分别确定定它们的的隶属度度向量，然然后在各各个单目目标评判判的基础础上，通通过模糊糊映射得得出多目目标综合合评价结结果。不不少决策策问题也也采用了了结合模模糊数学学的评价价方法，另另外，在在前面所所提到的的评价方方法中，多多数方法法不仅指指标的权权重一般般都要由由专家给给定，而而且定性性信息也也多是通通过人的的主观判判断予以以量化 。而人人的判断断偏好固固有的模模糊性以以及定性性信息的的模糊性性，也要要求人们们用模糊糊数学的的方法来来处理上上述问题题，以得得到更符符合实际际的客观观结果。在中药配比比优选研研究的多多目标系系统中，由由于不同同的药物物组合对对指标的的影响往往往不是是一致的的，不同同的组合合会对不不同的指指标产生生相反的的影响，因因此，在在中药配配方研究究中，就就是寻找找在对某某些关键键的指标标不能太太坏的约约束下使使得目标标更优的的可行解解。并且且根据不不同的组组合的药药效综合合评价对对药物的的不同的的组合进进行比较较，选出出最优的的药物组组合，并并且可预预测可能能的药物物组合范范围。1研究目的的 根根据所有有相关指指标的综综合考虑虑，寻找找7个不同同比例给给药组在在治疗心心血管病病上的最最优11。2研究对象象2.1数据据来源：国家重重点基础础研究发发展规划划项目（9973）项项目：“方剂关关键科学学问题的的基础研究究”丹参、三三七对实实验性急急性心肌肌缺血犬犬影响的的实验研研究结果果1，33，4。2.2数据据分组：分为110组，包包括假手手术组、模模型组、消消心痛治治疗对照照组，丹丹参、三三七100/0，10/1，10/3，10/6，10/10，1/110，0/100七种不不同配比比治疗组组。每组组5只犬犬。2.3检测测指标：（1）反反映心肌肌缺血的的直观指指标：心心外膜心心电图ST，心心外膜心心电图NN-STT，缺血血范围（缺缺血区/左室），缺缺血范围围(缺血血区/全全心)，磷磷酸肌酸酸激酶同同工酶(CKMMB)，心肌肌钙蛋白白(cTnI)。（22）反映映心脏状状态的金金指标，通通过超声声流量计计测量得得到：血血流动力力学冠脉流流量(mml/mmin)，心肌肌耗氧量量。（33）血流流动力学学：心率率（次/分），平平均动脉脉压（mmmHgg），左左室内压压峰值(mmHHg)，左左室内压压上升最最大速率率，左室室舒张末末期压(mmHHg)，左左室内压压下降最最大速率率，心输输出量(ml/minn)，心心脏指数数，总外外周血管管阻力，左左室做功功指数。（44）辅助助指标11、2：一氧化化氮(NNO)，内内皮素(ET)；超氧氧化物歧歧化酶(SODD)，丙丙二醛(MDAA)。2.4数据据类型：依据采采样时间间的不同同，分为为5类数数据：（11）7个个时间点点采样数数据：分分别在结结扎前、结结扎后、给给药后330miin、660miin、990miin、1120mmin、1180mmin；（2）66个时间间点采样样数据：分别在在结扎后后、给药药后300minn、600minn、900minn、1220miin、1180mmin；（3）44个时间间点采样样数据：结扎前前、结扎扎后、给给药后330miin、990miin；（44）2个个时间点点采样数数据：治治疗前，治治疗后；（5）11个时间间点采样样数据：治疗后后。3研究方法法3.1多目目标优化化的数学学表示：对多目标系系统，优优化问题题一般可可以表述述为如下下形式：st. (kk=1，22，p) (ii=1，22，n)X为决策变变量，表表示建立立的m个个与X有有关的目目标函数数；是pp个约束束条件；是对向向量形式式的m个个目标优优化，可可以求最最大值，也也可以求求最小值值。3.2多目目标优化化中的权权系数确确定：这是多目标标优化的的问题转转化为单单目标优优化的关关键问题题，权系系数的确确定对于于评判结结果的正正误优劣劣有着极极为重要要的影响响，通常常确定权权系数的的方法如如下：1）神经网网络方法法。根据据实际情情况确定定训练样样本，利利用神经经网络的的自学习习功能，逐逐渐使输输出结果果收敛至至满意值值，此时时输入函函数中的的权系数数即为所所求。这这种方法法适应面面广、精精度高，但但计算工工作量较较大。2）求解法法。在建建立专家家系统的的过程中中，对专专家成功功判断的的经验进进行统计计处理，建建立基于于实践的的模糊关关系矩阵阵，再再以专家家对该类类问题的的典型评评判结果果为准准则得到到模糊关关系方程程组=，求解解得权系系数向量量。主主要问题题是有时时无解，需需采取其其他办法法寻找近近似解。3）专家评评估法。这这是目前前最常用用的方法法。在充充分了解解设计对对象的基基础上，由由若干同同行专家家独立地地给出各各指标的的权值，以以平均值值或加权权平均值值的办法法综合所所有专家家意见，直直接给出出结果。或或者邀请请若干同同行专家家讨论协协商对各各指标进进行重要要性排序序，由决决策者自自己依照照设计意意图确定定权系数数的数值值，最后后使用的的权系数数必须经经过规范范化处理理。本研究采用用专家评评估法确确定权系系数，即即根据各各指标与与冠心病病的关联联程度，由由王永炎炎院士等等同行专专家独立立地给出出各指标标权系数数的数值值，以加加权平均均值的办办法综合合所有专专家意见见，经过过规范化化处理后后，本研研究取参参数权重重矩阵为为：对心心肌缺血血的直观观指标的的6个指指标取权权重为66；对反反映心脏脏状态的的2个金金指标取取权重为为5；对对血流动动力学的的10个个指标取取权重为为4；对对辅助指指标1、22取权重重为1。3.3计算算步骤：3.3.11计算药药效的相相对作用用评价药效的的作用是是根据药药物作用用前后的的数值指指标来衡衡量的，因因为不同同的个体体由于个个体性的的差异，可可能数值值的绝对对差异比比较大，然然而药物物的作用用对指标标的数值值改变却却可能相相差不多多。如果有药物物作用前前的数值值，则用用药效作作用后的的数值减减去作用用前的数数值作为为新的数数据。 为各个指标标药物作作用前的的时刻3.3.22其他组组合与模模型组的的差异表表示因为在一组组实验中中，为了了尽量消消除个体体误差，通通常都有有几个不不同的实实验对象象，如果果只取均均值作为为评价标标准，则则不能衡衡量这几几个数值值的离散散程度，定定义在（nn=1，N）时间点上，(m=1，M)指标，不同的实验组合(i =2，I)与模型组的差异为：记组在时间间点，的的实验数数据的JJ个实验验对象的的数据为为 表示II组有JJ个实验验对象 3.3.33对数据据进行模模糊化处处理对得到的距距离数值值进行模模糊化处处理，模模糊化后后的数值值代表了了指标的的相对改改善程度度，值域域在00，1，对于于一个指指标来说说，如果果是正相相关的指指标，则则越大越越好；负负相关的的指标，则则越小越越好。隶属度函数数为线性性函数，定定义如下下： 正相关关负相关关隶属度函数数为siigmooid函数数，定义义如下： 为最小的距距离值对对应的模模糊度。一一般给00.1。 正相关的的时候取取1，负负相关的的时候取取-1。3.3.44多目标标优化，将将多个参参数指标标转化为为一个衡衡量指标标在（n=11，N）时时间点上上，不同同的药物物组合(i =2，I)得得到一个个相关的的m个指指标的模模糊表示示，根据据不同参参数的大大小对药药物疗效效的影响响程度，定定义不同同的时间间点，不不同的药药物组合合的综合合疗效为为：这样就多个个指标的的优化求求解问题题转化为为单目标标的问题题：则可以求出出其他组组合(ii =2，I)在在（n=1，N）时时间点，所所对应的的药物效效应值，记记作，记记，则为所所求的在在时间点点最佳药药物组合合。3.3.55按不同同时间点点分别给给出一个个权重，得得出不同同配比药药物的整整体治疗疗效果 为不不同时间间点的权权重，均均取值为为1。4研究结果果数据经上述述处理后后，在不不同的时时间点，不不同药物物配比组组相对模模型组（模模型组作作为0）改改善程度度的输出出结果如如表1所所示。消消心痛组组、假手手术组每个时时间点指指标的改改善程度度都居于于前列，与与事实相相符，说说明数据据的处理理过程符符合实际际意义。丹丹参、三三七100/6组组、100/3组组每个时时间点指指标的改改善程度度也居于于前列，说说明两组组的治疗疗效果为为实验所所选比例例中疗效效最优者者。同时时可见，在在给药后后30、660miin期间间10/3组对对于各指指标的改改善程度度优于110/66组，此此后则110/66组占优优；提示示10/6组的的特点在在于疗效效持久，而而10/3组特特点在于于起效较较迅速。表1 取模模糊化函函数为SSigmmoidd函数时时改善程程度的输输出结果果组别给药后时间间 (mmin)疗后综合评判306090120180模型组0000000消心痛0.688820.642260.588890.614400.547710.623322.24888假手术0.662260.590090.596640.549950.552240.942292.3933310/00.531170.468890.384470.399970.401120.497761.2099010/10.259950.306670.334480.425550.482200.337730.6655210/30.572200.654450.604460.601180.556650.379961.9033010/60.510080.566650.623380.686670.571150.489991.9711610/1000.470020.452260.504440.540030.524400.430091.444450/100.534460.530090.489910.411150.365570.269901.120011/100.363300.307790.386690.307730.497770.372230.755535讨论本研究方法法在数据据处理过过程中，包包含以下下特点：充分利利用了数数据的附附加信息息，包括括参数指指标的重重要性，参参数指标标的大小小对结果果的影响响；考虑虑了个体体差异对对药物疗疗效的影影响，即即考虑了了各个指指标的前前后变化化；考虑虑了各实实验组合合抽样与与样本总总体的关关系，定定义的距距离包括括了平均均值和方方差的差差异；利利用了模模糊数学学和多目目标优化化理论的的模糊度度思想和和多目标标转化为为单目标标处理的的思想。结果表明：消心痛痛组和假假手术组组在各个个时间点点相对于于模型组组的综合合指标的的改善程程度都明明显居于于前列，说说明本次次数据处处理结果果可信。在在7种不不同配比比中，丹丹参、三三七100/6、110/33组可明明显改善善模型犬犬的病变变，对病病变的改改善程度度与消心心痛组接接近，提提示二者者及相应应的区间间为最优优配比。同同时，丹丹参、三三七适宜宜的配比比效果在在整体调调节功能能上优于两两种药的的单独运运用（110/00，0/10），这这也为中中医方剂剂配伍的的有效性性提供了了依据。综上所所述，本本研究为为中药配配比优选选提供了了一种综综合评价价方法，适适用于名名特优中中成药的的二次开开发。 参考文文献1 商洪才才. 丹参参/三七七不同配配比药效效学比较较研究基线线等比增增减设计计方法的的建立. 【学学位论文文】天津津中医学学院，2200222 熊德琪琪，殷佩佩海.多多阶段系系统多目目标优化化的模糊糊优选动动态规划划方法及及应用.中国工工程科学学.20000, 2 (9): 665-6693 商洪才才，张伯伯礼，高高秀梅，等等. 丹参参/三七七不同配配比药效效学比较较研究对急急性实验验性心肌肌缺血犬犬心肌生生化标志志物的影影响. 天津中中医，220022，199（2）：43454 商洪才才，张伯伯礼，高高秀梅，等等. 丹参参/三七七不同配配比药效效学比较较研究对急急性实验验性心肌肌缺血犬犬心电及及心肌组组织染色色的影响响. 辽宁宁中医杂杂志，220022，299（5）：29772999A Stuudy of Multti-oobjeectiive Opttimiizattionn annd FFuzzzy CCompprehhenssivee Juudgeemennt Metthodd inn thhe CComppatiibillityy off Saalviia wwithh NootogginssenggSHANGG Hoongccai11, LLI SShaoo 2, GGAO Xiuumeii1, ZZHANNG BBolii 1, WWANGG Yoongyyan 31 Tiaanjiing Uniiverrsitty oof TTradditiionaal CChinnesee Meediccinee, TTiannjinng, 30001933, CChinna 2 Insstittutee off Bioiinfoormaaticcs, Tsiinghhua Uniiverrsitty, Beiijinng, 10000844, CChinna3 Chiina Acaddemyy off Trradiitioonall Chhineese Mediicinne, Beiijinng, 10007000, CChinnaAbstrractt: Objecctivve: Esttabllishh a metthodd too evvaluuatee thhe ccomppatiibillityy annd iits rulle iin CChinnesee heerbaal fformmulaa. Meethoods: Usse tthe mullti-objjecttivee optiimizzatiion andd fuuzzyy coomprreheensiive asssesssmennt iin tthe preesennt sstuddy. Sevven prooporrtioons off thhe ccompposiitioon oof SSalvvia andd Nootogginssengg annd ttheiir eeffiicaccy oon tthe acuute myoocarrdiaal iischhemiia ddogss weere useed aas rreprreseentaativves. Ressultts: Its ffounnd tthatt thhe rratiio oof 110 tto 66 annd 110 tto 33, whoose effficaacy appproxximaatedd too thhe sstanndarrd cconttroll off issosoorbiide dinnitrratee, iis tthe besst ppropporttionn off booth herrbs bassed on thee coomprreheensiive asssesssmennt. Conncluusioon: A ussefuul mmethhod forr thhe aanallysiis oof tthe commpattibiilitty oof CChinnesee heerbaal fformmulaa iss veeriffiedd annd eestaabliisheed. Key wwordds: Sallviaa, NNotooginnsenng, Mullti-objjecttivee Opptimmizaatioon, Fuzzzy Commpreehennsivve Asseessmmentt11