型糖尿病口服药治疗.ppt

1,口服降糖药物的临床评价及某些进展,福州临床医学院 徐向进,2,2型糖尿病主要的代谢缺陷,肌肉及脂肪等周围胰岛素抵抗 胰岛素分泌不足 肝糖原异生增加 Diabetes Care. 1999;22:562,3,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中仅有15%的病人发病开始时单纯饮食疗法可达到满意的控制标准。但是，1年后，这部分中约1半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。,4,口服降糖药物分为四类,促进胰岛细胞分泌胰岛素 增加外周组织摄取和利用葡萄糖 抑制小肠糖苷酶 提高靶细胞对自身胰岛素的敏感性,磺脲类药物类及特点,6,格列美脲（Glimepiride，亚莫利） 与其他SU类有所不同 格列苯脲所结合的SU类受体是140kd亚单位而格列美脲所结合的是65kd亚单位。 格列美脲与细胞结合比格列苯脲快3倍能使Ins快速释放，而与细胞解离的速度比格列苯脲快9倍，所以低血糖频率发生较低。 激活GS转运子的活性，较其他SU类控制血糖更好，而Ins分泌更少。 提高外周组织的Ins敏感性。 对细胞相对更特异，血管活性副作用少。,7,磺脲类降糖药作用机制（一）,血糖控制,降低肝糖生成,刺激胰岛素分泌,增加葡萄糖摄取,胰腺,肝脏,肌肉,ADA medical management of Non-Insulin-Deparment（Type）Diabetes 3nd ed Alexandria.VA;American Diabetes Association;1994,8,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,ATP,糖酵解,K,去极化,颗粒转位,细胞排颗粒作用,磺脲类 药物,磺脲类 药物受体,K,去极化,K通道关闭,胰岛素,葡萄糖,ATP 敏感的K通道关闭,Ca通道开放,胰岛素,磺脲类降糖药作用机制（二）,GLUT-2,磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒帮助细胞膜，并释放胰岛素,9,磺脲类药物的不良反应,10,磺脲类药物副反应,消化道反应如恶心、呕吐或肝功能异常、胆汁郁积必需停药者2%； 皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率0.1%； 并且这些副作用通常发生在药物治疗的6周内，磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见。,11,磺脲类药物治疗的失效,1、原发性失效：指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍250mg/dl（14mmol/L）。此类病人约占5%-30%，此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。,12,磺脲类药物治疗继发性失效,2、继发性失效：磺脲类药物继发性失效，指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。,13,磺脲类口服降糖药物的评价,2型糖尿病中应用范围广，整个病程皆可用,疾病早期、肥胖、血浆胰岛素特别高， 宜用二甲双胍，如继发效差，可合用磺 脲； 曾用于IGT干预处理，但效果不佳，已 不用。,14,磺脲类口服降糖药物的评价,SU刺激胰岛素分泌的利弊问题 须知早期2型糖尿病中血浆胰岛素在正常范围或略高于正常，对其高血糖而言仍属胰岛素相对不足； 用SU适当提高胰岛素分泌，使血糖下降，改善胰岛素抵抗，对患者有利； 新剂型控释格列吡嗪及新品种格列美脲在保持良好降糖作用下，刺激胰岛素分泌作用较轻；,15,磺脲类口服降糖药物的评价,SU的长期应用效果 单独用药，按UKPDS（氯磺丙脲，格列苯脲） 第一年效果最显著（血糖下降，胰岛素升高），以后逐年减弱，平均于第6年恢复到治疗前水平,16,磺脲类口服降糖药物的评价,联合用药：合用二甲双胍可使血糖及HbA1c进一步下降 合用罗格列酮，-葡萄糖苷酶抑制剂皆可进一步降低血糖。,17,磺脲类口服降糖药物的评价,SU剂对并发症的影响 按UKPDS，单用SU，继而有必要时联合用药，以严格控制血糖，使HbA1c较对照组下降0.9%，各种微血管并发症有明显下降。大血管病变如心肌梗塞不如微血管病变改善显著。 SU剂的其他作用 格列齐特：抗血小板凝聚，抗氧化应激作用。,18,磺脲类口服降糖药物的评价,SU结合KATP通道蛋白的位点（SU受体）及组织特异性问题 不同SU结合的亚基分子大小不一致，结合与解离速率有差别。 KATP通道除存在于细胞外，还见于心脏，血管等组织，SU中结合细胞KATP特异性高者，可能对心血管的副作用较小。,19,传统SUs的缺点,促使Ins分泌的峰值滞后 Ins非按需不成比例地释放 易引起迟发高Ins血症，导致低血糖、血糖波动及体重增加 可进入细胞干扰、及细胞的邻分泌(Paracrine)调节 可能使细胞过度负荷引起继发失效,20,瑞格列奈（Repaglinide） 化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物 促进细胞分泌胰岛素的作用机理基本上同磺脲类，促使ATP敏感的钾离子通道关闭，细胞内K 增高，细胞膜去极化，钙离子通道开启，细胞外液钙离子进入胞浆，引起胰岛素颗粒向细胞膜移动，继而释放胰岛素,非磺脲类促胰岛素分泌剂,21,2 型 糖 尿 病 治 疗 的 新 突 破,22,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,诺和龙结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,诺和龙 的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,23,诺和龙药代动力学,服 药 后 时 间 (分 钟 ),0,100,200,诺 和龙浓度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,24,诺和龙 有效降低餐后高血糖,Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21,诺和龙 降低餐后血糖5.7mmol/l 诺和龙 降低空腹血糖4.1mmol/l 诺和龙 降低 HbA1c 1.8%,25,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍 诺和龙 格列吡嗪,a-糖苷酶抑制剂,曲格列酮,各种药物对HbA1c的影响 (与 安 慰 剂 的 差 别 ),Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA),26,诺 和 龙 ,安 慰 剂,BMI 25,(n = 39),-1.01*,(n = 14),0.02,BMI 25-30,(n = 100),-1.08*,(n = 51),-0.26,BMI 30,(n = 121),-1.24*,(n = 69),-0.11,不同体重指数患者中诺和龙 治疗对HbA1c均值的影响,HbA1c及空腹血糖水平的改变,R Moses et al, 1997,28,0,* 诺 和 龙 vs. 磺 脲 类 : p 0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,诺 和 龙,格 列 苯 脲,格 列 齐 特,格 列 吡 嗪,磺 脲类 联 合用 药,*,发生低血糖的比率(%),诺和龙 与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较,29,瑞格列奈（诺和龙）与SU类区别,结合位点不同，与K离子通道上分子量为36KD的蛋白亚 基结合，而格列苯脲 与140KD的SU受体蛋白结合。 不进入细胞内，不抑制细胞内蛋白质（Ins,Ins原）合 成，不引起直接胞泌作用，因而不会加速胰岛细胞耗 竭。 对FAA抑制作用。 药代动力学特点吸收快代谢快，到达快进快出模拟生理性 Ins分泌，从而有效降低餐后血糖，使患者在治疗过程中 有比较灵活的生活方式不必固定进餐次数或加餐。 对细胞的亲和性是心肌细胞的3000倍。 对肝肾功能无毒性。,30,非磺脲类促胰岛素分泌剂,纳格列奈（Nateglinide） 化学结构：非磺酰脲类，为苯丙酸衍生物 作用方式基本同于磺脲类，促使KATP 通道关闭，膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素颗粒移动，胰岛素分泌。但与KATP 通道结合、解离的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂 KATP 通道的组织选择性较SU好 对血管内皮细胞、心肌细胞KATP 通道的结合较少 具快速降低餐后高血糖的作用 与Ins分泌的受体快速结合-解离以秒计而不是以分计，因而更快刺激第一相Ins分泌，同时因迅速解离避免了Ins长期暴露而导致低血糖风险，可迅速产生餐时Ins反应，有效降低餐时血糖高峰。,31,非磺脲类促胰岛素分泌剂,单独应于2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1c降低； 与二甲双胍联合应用于可取得良好降糖效果，明显优于二药单用； 单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则需注意避免较重低血糖； 此药主要由肝脏CYP3A4酶系代谢为非活动性物，肝损害者血浆药物浓度升高。,32,二甲双胍,此药在欧洲及南美等地应用已超过40年 于美国从1995年FDA批准后上市，广泛应用 总的应用人数已达4000万人/年，不包括我国 已成为治疗T2DM的重要药物 作用机制尚未完全阐明 依赖胰岛素的存在，提高胰岛素敏感性 其他作用，如提高肠壁细胞，可能还有红细胞的葡萄糖代谢、肠葡萄糖吸收减少,33,浆细胞分化抗原-1，又称膜糖蛋白-1 Plasma Cell Differentiation Antigen-1(PC-1) 胰岛素抵抗的重要因素 二甲双胍作用机理的突破进展,PC-1为穿膜蛋白，存在于多种组织中 PC-1具磷酸二酯酶及焦磷酸酶活性 IR患者成纤维细胞骨髓肌和脂肪细胞PC-1表达增加 PC-1抑制INS受体酪氨酸激酶活性及下游信号传导，使INS摄取下降 PC-1直接作用于INS受体的亚基，对亚基（酪氨酸激酶）起抑制作用,34,二甲双胍作用机制与PC-1,2型糖尿病患者淋巴细胞基础PC-1及经刺激后的PC-1明显高于对照组（17倍） 经二甲双胍治疗3个月后基础PC-1及刺激后PC-1皆降到近于正常 同时临床上胰岛素敏感性改善 提示二甲双胍对T2DM的治疗作用与抑制PC-1有关,35,双胍类药物主要用于,肥胖2型糖尿病的首选 1型糖尿病可减少胰岛素剂量 与磺酰脲类或糖苷酶抑制剂联合使用,36,心脏、肝脏、肺、肾功能不全者 妊娠和哺乳期 严重感染、创伤及大手术,双胍类药物不宜用于,37,二甲双胍评价,降血糖（空腹、餐后）及降HbA1c作用明显，剂量足够大时与SU降糖效果相近 单独应用，甚少出现低血糖，联合应用则可发生 T2DM中应用范围广泛，不同病期，单独或联合应用 肥胖、胰岛素明显高者为首选可用于IGT干预,38,二甲双胍评价,不增加血胰岛素，可使之稍下降 不增加体重，反可稍降低，与SU使用可避免体重增加 对血脂谱具有利影响，不同报道程度不一,甘油三酯、总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、游离 脂酸下降 HDL-C上升,39,二甲双胍评价,血液学作用 可使纤维蛋白溶酶原激活物的抑制物（PAI-1）降低长期应用效果 继发性失效（效差）约为每年10% 按UKPDS，第一年效果最显著（空腹血糖及HbA1c下 降），以后逐年减弱，至第6年回复到治前水平对并发症的影响 按UKPDS，肥胖T2DM、微血管及大血管并发症明显 较用SU或胰岛素者为低,40,二甲双胍评价,乳酸性中毒,为双胍类最重要并发症，苯乙双胍因其发生率高而 在美、欧被停用 二甲双胍引起者明显较少，平均为每1000人/年0.003 例，即100万人/年30例 死亡率高，约50%，即发生者一半人死亡 原因分析,41,二甲双胍评价,原因分析 1993年以前报道的110例 危险因子 例数 % 肾脏病 72 65 心血管病 41 37 肝病 13 12 1995年5月1996年6美国发生的47例 危险因子 例数 % 心衰 18 38 肾衰 13 27,42,二甲双胍评价,严格掌握此药禁忌证的重要性，心、肝、肾功能为必查项目，呼吸功能差者为禁忌 消化道副反应 最常见，约见于20%病人 多不重，减量后可消失 因腹泻等副作用停用者低于5% 小量开始，餐中服用，发生率可降低,43,二甲双胍评价,其他注意事项,长期应用可使叶酸吸收降低；需注意血象，必要时补充； 少数皮肤过敏反应，极少数血管炎伴局限性肺炎,44,a-葡萄糖苷酶抑制剂,商品名 倍欣 拜糖苹 分类 选择性双糖水解酶抑制剂 多糖酶抑制剂 化学名 伏格列波糖 阿卡波糖 Voglibose Acarbose 生产产商 日本武田 德国拜耳 片剂量 0.2mg 50mg 作用机制 选择性抑制双糖水解酶 抑制多糖酶，双糖酶,45,十二指肠,空肠,空肠,十二指肠,回肠,大肠,回肠,大肠,血糖,时间,血糖,时间,a-糖苷酶抑制剂作用机理（一）,正常的糖吸收模式,给予a-糖苷酶抑制剂适量,糖,糖,46,空肠,十二指肠,回肠,大肠,血糖,时间,a-糖苷酶抑制剂高用量的情况,排气、腹部鼓胀、腹泻,在肠内细菌的作用下被分解,a-糖苷酶抑制剂作用机理（二）,糖,47,a-糖苷酶抑制剂主要用于,2型糖尿病 可与其它降糖药联合使用 1型糖尿病，减少胰岛素剂量,48,a-糖苷酶抑制剂不宜用于,患有明显消化道疾病如溃疡病、腹泻等 肝、肾病变 糖尿病急性并发症 妊娠及哺乳期 严重感染、创伤、大手术,49,a-糖苷酶抑制剂主要副作用,腹胀、腹痛、腹泻、排气增多,50,a-糖苷酶抑制剂评价,已广泛应用，并已成为重要的口服治疗糖尿病药物之一 作用机制不同于促胰岛素分泌及胰岛素增敏剂 抑制小肠a-糖苷酶而阻碍碳水化合物分解为单糖（主要为葡萄糖） 延缓葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖 可提高胰岛素敏感性，估计与改善高血糖有关 不刺激B细胞分泌胰岛素，餐后胰岛素可降低,51,a-糖苷酶制剂评价,降糖作用特点 主要降低餐后高血糖，作用较SU、二甲双胍为强 有轻度降空腹血糖作用，不如SU、二甲双胍显著 HbA1c明显下降，程度较SU、二甲双胍稍轻，国内报道HbA1c下降亦甚满意，可能与碳水化合物摄入量较西方人为多有关 单独应用，甚少引起低血糖，联合用药则可发生,52,a-糖苷酶制剂评价,应用范围广 联合用药应用广 可与SU、二甲双胍、胰岛素、噻唑烷二酮合用，皆可进一步改善糖代谢，尤其是餐后高血糖 按UKPDS，已用多种药物（SU、二甲双胍等）糖代谢控制仍不佳者，加用阿卡波糖可使HbA1c下降0.5%,可用于IGT的干预，目前数项国际性研究在进行中 可用于T2DM的各阶段,53,a-糖苷酶制剂评价,继发失效率及对慢性并发症影响 目前尚未见继发性失效率报告 动物试验慢性并发症可减轻，对人数T2DM并发症影响尚未有报道。,54,噻唑烷二酮,作用机制 为直接降低胰岛素抵抗的一类药 经动物糖尿病模型及离体肝、肌、脂细胞株研究证实能提高肌、脂细胞对葡萄糖的摄取及利用，抑制肝葡萄糖输出 作用机理为激活过氧化物酶抗体增生激活受体（PPAP），后者属核受体超家族，作用为调控基因转录，诸如加强GLUT-4、脂蛋白脂酶的表达，以及抑制肿瘤坏死因子（TNF-）、瘦素的表达等,55,噻唑烷二酮评价,对T2DM病人B细胞影响 不促进胰岛素分泌 餐后胰岛素、C肽、胰岛素原下降 空腹、餐后血糖、HbA1c皆下降，单独应用作用略低于SU、二甲双胍 对T2DM糖代谢影响 空腹、餐后血糖、HbA1c皆下降，单独应用作用略低于SU、二甲双胍 与二甲双胍、SU合用可加强降血糖作用 与胰岛素合用可降低血糖，减少胰岛素用量 单独应用，甚少引起低血糖（1%,2%）,56,噻唑烷二酮评价,自身稳定模型评价（HOMA） 血游离脂酸下降 尿蛋白排量下降,胰岛素抵抗（IR）计分下降 B细胞功能（BCF）计分提高,对减轻胰岛素抵抗有重要意义,超过SU对照组下降的程度,57,自身稳定模型评价（Homeostasis Model Assement ,HOMA）,(葡萄糖)自身稳定（教学）模型评价法 HOMA胰岛素抵抗计算式： IR=,空腹胰岛素(mU/ml)空腹葡萄糖(mmol/L) 22.5,58,HOMA B细胞功能(Beta Cell Function,BCF),计分的计算式 BCF=,空腹胰岛素(mU/ml)20 空腹葡萄糖(mmol/L)3.5,59,肝损害,曲格列酮在批准上市前对照性临床试验中，较安慰剂有更多的转氨酶升高及少见可逆性黄疸 上市后临床检测中已发现10余例严重肝损害，导致肝移植或死亡 罗格列酮在离体肝细胞毒性试验中，毒性远较曲格列酮为低 在安慰剂、SU、二甲双胍对照临床研究中，罗格列酮、吡格列酮经数千例观察，未发现有损肝现象 尚需经过大规模、长期应用的考验,60,T2DM联合疗法的目的,改善糖代谢 改善B细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗状态 延缓、减少并发症的发生率、死亡率,61,2 型糖尿病治疗策略,Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin,单药治疗可控制 FPG120mg/dL,HbA1C7% 继续,单药治疗不足以控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% 开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续,联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,62,除了以上介绍的几类药物之外，近年来开发的降糖药还包括CHO吸收抑制剂，醛醣还原酶抑制剂及吸入型Ins和口服Ins，随着对DM认识的加深，新的治疗靶点还会不断出现，这将使临床医师和DM患者有更多的选择，更好的控制血糖水平，预防并发症的发生，提高生活质量,63,小 结,2型糖尿病治疗为一长期过程 应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷恶化 长期、良好控制血糖为治疗的关键 生活方式（饮食、运动）改进为最基本治疗 合理选用口服降糖药及胰岛素 单一药物效果差，需联合用药 全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等 尽可能防止、延缓慢性并发症发生,64,谢谢！,