NSAIDs与COX2抑制剂的研究进展

NSAIDs与与COX-2抑制剂抑制剂的研究进展的研究进展瑞金医院骨科非甾体抗炎药的重要性非甾体抗炎药的重要性 关节炎关节炎 未来未来2525年年 影响人类健康影响人类健康 医疗消费最高医疗消费最高 五大疾病之一五大疾病之一九十年代中期国外上市的九十年代中期国外上市的NSAIDNSAID产品名称产品名称商品名商品名类别类别上市时间及地点上市时间及地点右旋酮基布洛芬右旋酮基布洛芬（dexketoprofendexketoprofen）美洛昔康美洛昔康（meloxicammeloxicam）澳芬酸钠澳芬酸钠（bromfenacbromfenac）氯诺昔康氯诺昔康（lcrnoxicamlcrnoxicam）呱氨托美丁呱氨托美丁（amtolmetinguacilamtolmetinguacil)米氟米特米氟米特（leflunomideleflunomide）塞来昔布塞来昔布（celecoxibcelecoxib）罗非昔布罗非昔布（RofecoxibRofecoxib）etanerceptetanerceptFlucamFlucamMobicMobicDuractDuractXefoXefoEufansEufansAravaAravaCelebrexCelebrexVioxxVioxxEnbrelEnbrelCOXCOX抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂COXCOX抑制剂抑制剂COXCOX抑制剂抑制剂COXCOX抑制剂抑制剂DHODHDHODH抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂TNFTNF拮抗剂拮抗剂1996 1996 西班牙西班牙1996 1996 南非南非1997 1997 美国美国1997 1997 丹麦丹麦1998 1998 意大利意大利19981998美国美国1999 1999 美国美国1999 1999 墨西哥墨西哥1998 1998 美国美国20012001年新批上市的年新批上市的NSAIDNSAID产品名称产品名称厂家厂家类别类别上市地点上市地点EltenacEltenacValdecoxibValdecoxibParecoxibParecoxib*MK-663MK-663PharmaciaPharmaciaPharmaciaPharmaciaMerckMerckCOXCOX抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂美国美国美国美国美国美国美国美国*ParecoxibParecoxib是是ValdecoxibValdecoxib的前体，注射剂。的前体，注射剂。国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间）北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、长沙、杭州、广州等城市医院购药金额 双氯芬酸（扶他林）扑热息痛 布洛芬 康泰克 阿司匹林 双氯芬酸/米索前列醇 尼美舒利 散利痛 感冒通 消炎痛NSAID的历史的历史(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug)1700年白柳树皮治疗发热 1829年Leroux从柳树皮中分离出水杨甙 1853年Hoffman乙酰水杨酸 1899年Dreser阿司匹林NSAID 分类分类NSAID水杨酸类阿斯匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林/百服宁)非那西林有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）双氯芬酸（扶他林）昔康类美洛昔康（莫比可）丙羧奈普生布洛芬芬必得昔布类万络西乐保NSAID的作用及作用机制的作用及作用机制 镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能炎症机理炎症机理免疫细胞免疫细胞趋化因子趋化因子病灶病灶释放大量炎症介质释放大量炎症介质PGPGS SLTLTS S炎症发生炎症发生花生四烯酸花生四烯酸 （AAAA）环氧化酶环氧化酶COXCOX脂氧酶脂氧酶5-5-LOXLOX前列腺素前列腺素PGPGS S白三烯白三烯 LTLTS SNSAIDsNSAIDs的作用机制的作用机制构成构成COX-1COX-1TXATXA2 2（血小板）血小板）PGIPGI2 2（胃粘膜血管内皮）胃粘膜血管内皮）PGEPGE2 2（肾脏）肾脏）有丝分裂原有丝分裂原诱导酶诱导酶COX-2COX-2PGPG2 2炎症、疼痛、红肿炎症、疼痛、红肿NSAIDsNSAIDs抑制抑制地塞米松地塞米松抑制抑制（副作用）（副作用）（治疗作用治疗作用）NSAID的药物动力学的药物动力学 多数是弱酸部分以非离子化的形式被胃粘膜吸收：可能导致胃粘膜屏障的破坏 绝大多数由小肠吸收NSAID的药物动力学的药物动力学 由肝脏代谢为无活性物质 有些药物为前体药物：萘丁美酮 肠肝循环：吡罗昔康NSAID的不良反应的不良反应共有的不良反应：胃肠道毒性 肾脏毒性 过敏反应 肝脏毒性胃肠道毒性胃肠道毒性 最常见、最严重的不良反应 抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成 最常见主诉 恶心 消化不良 上腹部的烧灼感 烧心 所有的NSAID均具有胃肠道毒性胃肠道毒性 胃肠道出血 在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的1215%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 胃出血 每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)可导致缺铁性贫血胃肠道毒性胃肠道毒性 危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸 中等危险性：双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生 危险性最高：吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭酸胃肠道毒性胃肠道毒性 同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不能防止NSAID所诱发的溃疡 米索前列醇前列腺素的类似物竞争抑制肾功能的改变肾功能的改变 皮质的PGI2维持肾脏的血流量 NSAID抑制了代偿性PGI2扩血管作用 急速降低肾小球滤过率和肾血流量 导致急性肾功能衰竭的发生 循环血流不足患者尤其危险肾功能的改变肾功能的改变 盐潴留 抑制肾髓质PGE2的合成(肾髓质的PGE2能够抑制肾小管对钠的重吸收)继发肾小管滤过率的降低 长期服用NSAID的病人水肿的发生率为35%轻微的高钾血症 继发于前列腺素缺乏和肾素分泌减少阿司匹林过敏阿司匹林过敏(不耐受不耐受)哮喘或鼻息肉史的中年患者 -约50阿司匹林不耐受的病人有息肉 -约10的哮喘病人有阿司匹林过敏 症状：支气管哮喘、荨麻疹、鼻炎传统传统 NSAID作用机制作用机制炎症、疼痛炎症、疼痛维护肾及维护肾及血小板功能血小板功能保护胃、保护胃、十二指肠粘膜十二指肠粘膜非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展选择性COX-2抑制剂选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂COX-1/COX-2双抑制剂的释药系统研究一氧化氮NO释放型非甾体抗炎药趋化因子受体拮抗剂研究点研究点 1 1阻断阻断AAAA的代谢的代谢抑制环氧化酶COX抑制脂氧酶5-LOX同时抑制环氧化酶和脂氧酶研究点研究点 2 2阻断趋化因子阻断趋化因子环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)抑制剂抑制剂新一代新一代NSAID 环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的研究历史的研究历史 白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白Raz et al,1989 糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al,1990 糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性Masferrer et al,1990COX假说雏形假说雏形存在受细胞因子和糖皮质激素存在受细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性调节的诱导性COX!环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的研究历史的研究历史 1990,Needleman假说：COX 存在两种异构体 基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的研究历史的研究历史 Xie et al,1991;Kujubu et al,1991;O Banion et al,1992;Hla,1992 克隆出诱导型COX(COX-2),表现为:60%与羊的 COX(COX-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节(-)环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的研究历史的研究历史Picot et al 1994,Kurumbail et al 1996 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构2022-9-9COX-1 和和 COX-2 的结构的结构OOClClNNCOOHCOOHOOOHOHHH3 3C CF FOOS SN NHOHOC CNHNHOON NOOOOCHCH3 3传统传统NSAIDs无选择性原因无选择性原因:末端羧酸末端羧酸/烯醇酸与烯醇酸与COX-1/COX-2的的120位精氨酸位精氨酸结合！结合！2022-9-9COX-2抑制剂的目标抑制剂的目标环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的研究历史的研究历史Kurumbail et al 1996 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)塞来昔布(Celecoxib):一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂”2022-9-9特异性特异性COX-2抑制剂与抑制剂与COX-2特异性特异性COX-2抑制剂与抑制剂与COX-1特异性特异性 COX-2 抑制的标准抑制的标准 体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据(胃肠、血小板)体外及体内试验NSAID非特异性抑制环氧化酶(试管和动物体内试验)体外试验的价值体外试验的价值 筛选对筛选对COX-1/COX-2抑制的抑制的 选择性选择性体内试验结果提示什么体内试验结果提示什么?COX-2 抑制剂的分类抑制剂的分类第一届国际 COX-2 研讨会 无选择性 COX-2 抑制剂 IC50：COX-1/COX-2 100 倍 COX-2 选择性 最高剂量也不明显抑制COX-1 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂活性抑制剂活性附表附表 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂的活性及其选择性（抑制剂的活性及其选择性（mol/mol/L L）药物药物IndomethacinIndomethacin1313CelecoxibCelecoxib1414L-745337L-7453371515NimesulideNimesulide1616MeloxicamMeloxicam1313JTE-522JTE-52299SC-57666SC-576661717CGP-28038CGP-280381616ICIC5050(COX-1)(COX-1)0.00190.0019151593931001000.0580.0581001001001001818ICIC5050(COX-2)(COX-2)0.0640.0640.0400.0400.260.263.83.80.0190.0190.0850.0850.0260.0260.020.02ICIC5050/IC/IC5050(COX-1/COX-2)(COX-1/COX-2)0.0350.03540040030030020203 31000100010001000再认识再认识COX-2抑制剂抑制剂新药的评价原则新药的评价原则 疗效性 安全性 可控性 经济性现时现时COX-2COX-2抑制剂的疑问抑制剂的疑问疗效？疗效？安全性？安全性？COX-2抑制剂的选择性源于对COX-1的抑制活性下降而非对COX-2活性显著增强。COX-2抑制剂的药效无论理论和实践都无提高。疗效无明显增强疗效无明显增强！Seibert:大鼠足趾肿胀试验.高选择性COX-2抑制剂SC58125结果：仅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需剂量 100倍时，才显著减少大鼠足趾肿胀的炎症和 疼痛。Seibert,Proc Natl.Acad Sci USA,1993,91:12013-12017Wallance:多种选择性COX-2抑制剂NS-398,Nimesulide,Dup697,Etodolac 结果：仅在达到抑制结果：仅在达到抑制COX-1的剂量时的剂量时 才显著地抑制炎症。才显著地抑制炎症。Wallace,Gastroenterology,1998,115:101-109选择性选择性COX-2COX-2抑制剂真的安全抑制剂真的安全而无毒副作用吗？而无毒副作用吗？Reuter 等,1996:选择性COX-2抑制剂L745337 不抑制COX-1剂量 (一周)大鼠结肠炎模型 结肠溃疡恶化、穿孔，100%死亡结论结论:维护肠道粘膜完整性的维护肠道粘膜完整性的PGPG并非仅来自并非仅来自COX-1COX-1，挑战挑战COX-2COX-2抑制剂假说的基本假设。抑制剂假说的基本假设。*Retuer etal.J.Clin Invest,1996,98:2076-2085Fries,et al:选择性药效选择性药效试验试验COX-1、COX-2抑制剂 胃肠道损伤伴炎症的动物结论：炎性动物对所有非甾体类抗炎药的胃肠道结论：炎性动物对所有非甾体类抗炎药的胃肠道 损伤效应的敏感性都增加损伤效应的敏感性都增加,包括包括COX-2选选 择性抑制剂择性抑制剂.*Fries J Rheumacol,(Suppl.20),12-19Armstrong.etal Gat,28:527-532Evans.etal.Gut,1997,40:619-622 McCafferty,Wallance et al:大多数服用标准量的非甾体抗炎药的患者不会发展到临床意义上的胃肠道损伤程度；相反，副作用往往发生在对选择性COX-2抑制剂更敏感的胃肠道损伤的患者。McCafferty etal.Gastroenterology,1995,109：1173-1180Wallace etal.Gastroenterology,1990,102：18-272000年由Merck资助的一个大型研究表明：心脏病发作心脏病发作 Vioxx：萘普生萘普生=4：1 高血压发生率高血压发生率 Vioxx 8.2%Celecoxib 4.5%*FDA summary bosis for approvol from the NDA for celecoxibFDA summary bosis for approvol from the NDA for vioxx医药经济报：2001年6月8日第7版COX-2在炎症部位的功能？在炎症部位的功能？Mizuno发现:胃溃疡大鼠的胃内 COX-2 mRNA增加 粘膜保护性PG合成增加Jaszewski:NS398 粘膜保护性PG合成减少 显著抑制溃疡愈合 Gretzer：炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍生的。Nakatsagi 在重度溃疡鼠模型中证明COX-2有助于粘膜防御功能。Gretzer,Am J Physil,1998,May:274,G955-964 Nakatsagi,prostaglandins Leukotrienes Essent Fatty Acids.1996,55:395-402提示：提示：粘膜粘膜PG不仅来源于不仅来源于COX-1，也可源于也可源于COX-2。溃疡状况下，溃疡状况下，COX-2对促进胃溃疡的愈合起重对促进胃溃疡的愈合起重要作用，要作用，是是“适应性防御适应性防御”的关键，有重要的的关键，有重要的功能意义功能意义。炎症部位相当比例炎症部位相当比例PG 由由COX-1衍化。衍化。改变药物剂型改变药物剂型焕发传统焕发传统NSAID青春青春新型释药系统新型释药系统 减少毒副作用 提高药物疗效和靶向性 提高药物的生物利用度 避免“首过效应”提高患者顺从性 减少治疗的总费用扶他林酸缓释片成分扶他林酸缓释片成分主药：双氯芬酸钠辅料：鲸蜡醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙醇、吐 温20、二氧化碳、蔗糖、滑石粉、钛石粉、硬脂酸镁骨架材料：鲸蜡醇+聚乙醇+羟丙基甲基纤维素包衣材料：羟丙基甲基纤维素扶他林肠溶片和缓释片的血药浓度图扶他林肠溶片和缓释片的血药浓度图 （生物利用度结果比较图）（生物利用度结果比较图）0 0200200400400600600800800100010000 02 24 46 68 8101012121414161618182020222224242626肠溶片(7 5 mg qd,n=12)肠溶片(7 5 mg qd,n=12)缓释片(2 5 mg tid,n=12)缓释片(2 5 mg tid,n=12)扶他林缓释片在血液及滑液中的浓度曲线图扶他林缓释片在血液及滑液中的浓度曲线图222222110110323210101 1131318118117617611811811511565656 60 050501001001501502002002502504 48 81212161621212525小时小时浓度（m g/nl）浓度（m g/nl）血药浓度血药浓度关节滑液浓度关节滑液浓度结结 论论 抗炎药研究与开发上当今新药研究的热点之一，基于机理开发新药推动了新药物的发现。新药的疗效取决于临床验证的结果。改善确有疗效的药物性能是开发新药的好途径，扶他林缓释片就是一个好范例。药品的应用应该综合平衡疗效、安全、可控和经济等方面的要素。