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第一节 拟胆碱药n乙酰胆碱：是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。(CH3)3NCH2CH2OCCH3O+乙酰胆碱的生物合成HOCOOHNH2丝氨酸脱羧酶HONH2胆碱N-甲基转移酶HON+胆碱乙酰基转移酶ONO拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按作用机制不同分为：n胆碱受体激动剂n乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱受体激动剂nM胆碱受体：主要分布在节后副交感神经 支配的外周效应器组织处。（该受体对毒蕈碱比较敏感）nN胆碱受体：主要分布在骨骼肌细胞和神经节细胞。（该受体对尼古丁比较敏感）n乙酰胆碱对两者都有激动作用OONNCH3C2H5毛果芸香碱NOCH2CCCH2N毒蕈碱常见的胆碱受体激动剂CH3COCHCH2N（CH3）3CH3O+.Cl-氯醋甲胆碱H2NCOCH2CH2N(CH3)3O.Cl-+卡巴胆碱H2NCOCHCH2N(CH3)3OCH3.Cl-+氯贝丁酯由乙酰胆碱结构改造得到ONO+构效关系n乙酰基用乙基或苯基取代活性下降。n季铵基部分的N原子是活性必须的，被其他原子取代后活性下降n酯与季铵之间以两个碳原子的长度为最佳n乙基链上的H若要取代可用甲基，延长作用时间，且N样作用大于M样作用。n季铵基上的3个甲基若用较大的烃基取代使激动活性降低，有时甚至转为拮抗作用ONO+n结构中带正电荷的基团是活性所必须的，可以是三甲基季铵结构，也可通过叔胺结构质子化得到n一般在季铵氮原子与末端H之间为5个原子的链（C-C-O-C-C-N）（五原子规则）乙酰胆碱酯酶抑制剂n酶与乙酰胆碱的结合通过三种键：离子键 氢键 共价键水解机理AchESer OH+CH3COOCH2CH2N(CH3)3+(H3C COHO SerAchEOCH2CH2N(CH3)3+)CH3COOSerAchE+HOCH2CH2N(CH3)3+AchESerOH+CH3COOHn可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂CH3NHCOONNCH3CH3CH3毒扁豆碱由毒扁豆碱结构改造得到ONON+.Br-溴新斯的明机理ONON+AchE_Ser_OHNOO SerAchEH2OAchESerOH+NOOH不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂CH3OPCH3OROR=CHCCl3OHOCHCCl2SCH2CONHCH3敌百虫敌敌畏乐果抗胆碱药n生物碱类M胆碱受体拮抗剂n合成M胆碱受体拮抗剂nN胆碱受体拮抗剂生物碱类M胆碱受体拮抗剂NCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678阿托品阿托品类似物ONCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678东莨菪碱HONCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678山莨菪碱NCH3CH3OOCCHC6H5CH2OH12345678溴甲阿托品.Br-ONCH3C4H9OOCCHC6H5CH2OH12345678丁溴莨菪碱ONCH3OOCCHC6H5CH2OH12345678C2H9氧托溴铵结论n区别：6、7位氧桥；6-OH的有无n1）氧桥使亲酯性增大，中枢作用增强n2）6-OH使亲酯性降低，中枢作用减弱n故中枢作用：东莨菪碱阿托品山莨菪碱莨菪酸的特异反应HOOOHHNO3HOOOHO2NNO2NO2KOHC2H5OHNKONO2O2NHOOOHOVitali反应全合成M胆碱受体拮抗剂n氨基醇酯类n氨基酰胺类n氨基醇类n氨基醚类鉴别：OOON+.Br-溴丙氨太林OOON+.Br-1)NaOH2)HClOCOOHH2SO4亮黄构效关系CR1R2R3X(C)nNR4R5+n1）R1、R2为碳环或杂环，两者不同时活性比相同时好，也可稠合成三元环nR3多数情况下为-OHnX可以是-COO、-O-或去掉n氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构，N上取代烷基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，甚至是杂环nN=24，且以2最佳N胆碱受体拮抗剂（N2）n去极化型神经肌肉阻断剂n非去极化型神经肌肉阻断剂去极化型神经肌肉阻断剂十烃溴铵CH2（CH2）4N（CH3）3CH2（CH2）4N（CH3）3+CH2CH2COOCH2CH2N(CH3)3COOCH2CH2N(CH3)3+.2Cl-绿琥珀胆碱非去极化型神经肌肉阻断剂n筒箭毒碱n阿库曲铵n泮库溴铵第四节第四节 组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂 Antiallergic DrugsNNNH2H组胺（Histamine）组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质，在动物体内，组生物内，为自身活性物质，在动物体内，组胺的合成是组胺酸经组胺酸脱羧酶脱羧而得，胺的合成是组胺酸经组胺酸脱羧酶脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中。液的嗜碱性粒细胞中。组胺的生物合成组胺的生物合成NNCH2CHCOOHNH2H组胺酸NNNH2H组胺（Histamine）组胺酸脱羧酶组胺的互变异构NHNNH2NHNNH2N N-互变异构体互变异构体 N N 互变异构体互变异构体 组胺受体组胺受体nH1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌，受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌，组胺激动组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难奋，导致呼吸困难nH2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁 组胺激动组胺激动H2受体使胃酸分泌增加受体使胃酸分泌增加nH3受体，主要分布在中枢神经系统，作用尚不受体，主要分布在中枢神经系统，作用尚不明确明确组胺的二个优势构象NNCHCHNH3HHH0.46nmNNCHCHHHHNH30.36nmHImHHNH3HHImHHHNH3反式（伸展型）构象邻位交叉（折叠型）构象抗组胺药n组胺酸脱羧酶抑制剂n阻断组胺释放的抗组胺药n组胺受体拮抗剂 抗过敏药抗过敏药nH H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂分类分类经典的经典的无中枢无中枢作用的作用的19331933年法国巴斯德研究所合成的第一个年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物有缓解哮喘作用的药物返回OON哌罗克生抗过敏药物抗过敏药物H1受体拮抗剂的化学结构类型受体拮抗剂的化学结构类型n氨基醚类（氨基醚类（X=CHO）n乙二胺类（乙二胺类（X=N）n哌嗪类哌嗪类n丙胺类（丙胺类（X=CH）n三环类三环类n哌啶类哌啶类Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3设计思想设计思想从组胺的化学结构出发，从组胺的化学结构出发，H H1 1受体拮抗剂应当具有：受体拮抗剂应当具有：与受体结合但没有内在活性的较大的头部与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链可以与受体结合的带有氨基的侧链NNNH2H组胺（Histamine）Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3H H1 1受体拮抗剂的基本化学结构受体拮抗剂的基本化学结构1、乙二胺类、乙二胺类Ar1Ar2CH3CH3NNAr1Ar2X（CH2）n NCH3CH3CH3CH2NCH2CH2NCH3CH3AntergenRCH2NNCH2CH2NCH3CH3R OCH3H美吡拉敏曲吡拉敏（扑敏宁）乙二胺的两个乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效处于杂环中，依然有效特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏NNCH2ClNCH2NCH2NNH克立咪唑安他唑啉2、氨基醚类（、氨基醚类（X=CHO）Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3see 哌罗克生苯茶海明苯茶海明CHOCH2CH2NCH3CH3CHOCH2CH2NCH3CH3苯海拉明NNOCH3OCH3NHNCl苯海拉明 8-氯茶碱结构修饰结构修饰 （1）、苯环对位引入取代基）、苯环对位引入取代基CH3CH3CHOCH2CH2NRROCH3ClBr甲氧拉明氯苯海拉明溴苯海拉明（2）吡啶代替苯环）吡啶代替苯环CH3CH3NCH3CH3CHOCH2CH2NNClCOCH2CH2NCH3苯吡拉明（多西拉敏）氯苯吡拉明（卡比沙明）（3）氨基置于环中）氨基置于环中活性大于苯海拉明CHONCH3二苯拉林这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快，这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，作用强，起效快，服用服用30min30min后即起效，可持续后即起效，可持续12h12h，具显著的止痒作用。以，具显著的止痒作用。以RRRR和和RS RS 型活性好，说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活性型活性好，说明与苯环相连的碳原子的立体化学对活性有较大的影响。有较大的影响。ClOCH3HN氯马斯汀3、丙胺类、丙胺类（X=CH）Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3RNCHCH2CH2NCH3CH3R：HClBr非尼拉敏氯苯那敏溴苯那敏N，N-二甲基-r-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐NClNOOHOOH.马来酸氯苯那敏活性 S-（+）R-(-)活性活性E型大于型大于Z型型E型与型与H1受体的结合力是受体的结合力是Z型的约型的约1000倍倍结构改造ClHCH2N吡咯他敏CH3NNOHO阿伐斯汀氯苯那敏的合成4、三环类、三环类XN（CH3）2XN（CH3）2Y当当N被被CH=CH替代替代NCH3赛庚啶NOSCH3NNCH3酮替芬阿扎他啶NNClOCH2CH3O氯雷他定当当X=N，Y=S时，为吩噻嗪类时，为吩噻嗪类SNCH2CHN（CH3）2CH3异丙嗪当当X=C，Y=S时，为噻吨类时，为噻吨类SCHNCH2CH2CH3CH3Cl氯普噻吨（E型）2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐ClNNOOOHHCl2.盐酸西替利嗪非镇静性抗组胺药非镇静性抗组胺药1987年，比利时的年，比利时的UCB公司以公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类中的长效，成为哌嗪类中的代表性药物，无中枢作代表性药物，无中枢作用。原因，该类药物的用。原因，该类药物的质子化倾向质子化倾向，不易透过，不易透过血脑屏障血脑屏障Ar1Ar2CH3CH3NNClCHNNRR：CH2CH3CH2C（CH3）3CH2CH2OCH2COOH美克洛嗪布克洛嗪西替利嗪NNFNNHNNO咪唑斯汀COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCOOHCH3CH3COHNH特非那啶二苯基4-哌啶醇羧酸衍生物（活性代谢物）NNNCl克立咪唑NNNHFNCH2CH2OCH3阿司咪唑（息斯明）FCNNCOOCH2C6H5C6H5CH3NBrCH3NHNNONCH3H左卡巴斯汀替美 斯汀结构通式结构通式Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3二、二、H H1 1受体拮抗剂的构效关系（受体拮抗剂的构效关系（SARSAR）nAr1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环nX为C，N，O等电子等排体n尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环nX与N之间常见2个C原子Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH31、原子间距、原子间距乙二胺类：乙二胺类：0.48-0.6nm哌嗪类：哌嗪类：0.56-0.58nm丙胺、氨基醚类：丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm吩噻嗪类：吩噻嗪类：0.48-0.56nmHNNNH20.455nm2、芳环部分、芳环部分HOHHHHNCH3CH3OHHHHNCH3CH3苯海拉明 苯海拉明芴状衍生物 3、尾部、尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环4、异构体、异构体光学异构光学异构 ：活性右旋体大于左旋体活性右旋体大于左旋体 且手性且手性 原子靠近芳环时有选择性原子靠近芳环时有选择性几何异构几何异构：活性反式大于顺式活性反式大于顺式 1、马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏 2、赛庚啶赛庚啶 3、西替利嗪西替利嗪三、合成三、合成马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏返回返回NCH3Cl2NCH2ClNH2HClNCH2NH21 NaNO2 HCl2 Cu2Cl2NCH2ClBrCH2CH（OEt）2NaNH2ClNCHCH2CH（OEt）2HCOOHDMFClNCHCH2CH2NCH3CH3CHCOOHCHCOOHClNCHCH2CH2NCH3CH3CH COOHCH COOH赛庚啶赛庚啶返回返回OOOCH2COOHOCHOKOHOCOOHZn,HClCOOHOHKOH200 0COOHH2COOH1 SOCl22 AlCl3ONBSOBrEt3NOCH3NMgClOHNCH3Ac2OAcOHNCH3邻苯二甲酸酐苯亚甲基苯酞返回返回ClAlCl3CClOClCOZn/NaOHClCHOHPOCl3ClCHClHNNHNNHClCl（CH2）2OCH2CNK2CO3NNClON1.KOH2.HClNNClOOHO2HCl(Antiulcer Drugs）第五章HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ssnH H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂n质子泵抑制剂质子泵抑制剂n前列腺素类化合物前列腺素类化合物一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 发展和化学结构类型发展和化学结构类型1、咪唑类、咪唑类具有明显阻断作用，但有部分激动作用阻断作用加强，是胍基组胺的6-8倍，但仍有部分激动作用不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱NNNHCNH2NHHNNNHCNH2NHHNNNHCNHCH3SH胍基组胺SKF91486SKF 91581NNNHCNHCH3SHNNSNHCNHCH3SCH3HNNSNHCNHCH3NCNCH3H咪丁硫脲（布立马胺）甲咪硫脲（甲硫咪特）甲氰咪胍（西咪替丁）拮抗作用是胍基组胺的100倍，几乎无激动作用，但口服无效活性是布立马胺的10倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏。HNNRHHNNRNNRH1，4-互变异构1，5-互变异构咪唑衍生物的质点平衡动态构效关系分析动态构效关系分析B型C型吸电子基 有利于B型推电子基 有利于C型关于西咪替丁关于西咪替丁 西咪替丁是第一个上市（西咪替丁是第一个上市（76年，年，英国）的英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是价格是20美圆美圆/100粒，是第一个每年粒，是第一个每年销售额超过销售额超过10亿美圆的药物，以后在亿美圆的药物，以后在世界上世界上100多个国家获准上市。但后来多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。障碍及乳房发育。关于西咪替丁关于西咪替丁 NNSNHRCH3HR：NHCH2CNCNCHNNOOOHHNNOOO依烃替丁奥美替丁奥美替丁类似物NNN=CHN（CH3）2HNNN=CHN（CH3）2H3CH米芬替丁必芬替丁2、呋喃类、呋喃类ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3雷尼替丁N-甲基-N-25-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺有效无效3、噻唑类、噻唑类NSSNHCNHCH3NCNH2NCNHNH甲氰噻胍1986年问世，作用是年问世，作用是西咪替丁的西咪替丁的50倍。倍。作用为西咪替丁的作用为西咪替丁的5-18倍，生物利用倍，生物利用度为度为90-100%NSNSNH2NSO2NH2CH2NH2NNSNCH2SNHCH3CH3NHCH3CHNO2法莫替丁尼扎替丁4、哌啶甲苯类、哌啶甲苯类CH2ONHNNNNH3CNH2拉替丁CH2ONHCOCH2OHNCH2ONHCOCH2OAcN罗沙替丁罗沙替丁醋酸酯5、吡啶类、吡啶类依可替丁NOCH3NHHNNOCH3H2受体拮抗剂的基本化学结构和构效关系受体拮抗剂的基本化学结构和构效关系芳杂环部分芳杂环部分+4原子链原子链+平面的极性基团平面的极性基团二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂1、苯并咪唑类、苯并咪唑类NSNNHOOOH+(slowly)NSOOHNNHO+NOSHNNHOONCH2SOCH3OCH2CF3NNH兰索拉唑构效关系n吡啶环连接链苯并咪唑环2、杂环稠合咪唑类、杂环稠合咪唑类OCH2C6H5NNNH2CH3NOCH2C6H5NNNH2CH33-氨基-2-甲基-8-苯甲氧基咪唑并1，2-a吡啶Sch 32651二、前列腺素类化合物二、前列腺素类化合物OHOCOOHOH17131520OHOOH17131520COOHPGE1PGE2PGE1类类HOOHOCH3RR=COOCH3R=CH2OH米索前列醇利奥前列醇PGE2类类ROR1R2R3R41713COOHR=R2=OH R3=R4=H R1=CH3 阿巴前列醇 R=R1=OH R2=H R3=R4=CH3 DMPEG2R=R3=R4=CH3 R1=OH R2=H TMPEG2 1、西米替丁 2、雷尼替丁 3、法莫替丁 4、奥美拉唑四、合成四、合成NHNOHHSNH2.HClNHNSNH2(CH3S)2CNCNNaOH,EtOHNHNSNHSNCNCH3NH2EtOH,H2ONHNSNHNHNCN雷尼替丁雷尼替丁返回返回ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3OCHOOCH2OH（CH3）2NH，HCHOOCH2OH（CH3）2NCH2HSCH2CH2NH2OCH2SCH2CH2NH2（CH3）2NCH2CH3SC=CHNO2NHCH3ONCH2SNHCH3NHCH3CHNO2CH3CH3NO2CS2KOHO2NCH=CSKSKCH3OHO2NCH=CSCH3SCH3CH3NH2O2NCH=CNHCH3SCH3（1-甲氨基甲氨基-2-硝基乙烯基）甲基硫醚硝基乙烯基）甲基硫醚12法莫替丁法莫替丁返回返回H2NCNHCNH2NH SCO(CH2Cl)2NSCH2Cl(H2N)2C=NH2NCNH2SNSCH2SCNH2(H2N)2C=NNHClCH2CH2CNNS(H2N)2C=NCH2SCNCH3OHNS(H2N)2C=NCH2SNHOCH3H2NSO2NH2NSCNHH2NHNSNH2NSO2NH2脒基硫脲脒基硫脲奥美拉唑奥美拉唑 CH2SOCH3OCH3H3CHNNOCH3奥美拉唑NH3CCH3CH3LiTHFNH3CCH3CH3H2O2NH3CCH3CH3OHNO3H2SO4NH3CCH3CH3ONO2CH3ONaCH3OHNH3CCH3CH3OOCH3Ac2ONH3CCH3CH2OAcOCH3NaOHNH3CCH3CH2OHOCH3SOCl2NH3CCH3CH2ClOCH3NNHSOCH3HNH3CCH3CH2SOCH3NNOCH3HmCPBANH3CCH3CH2SOCH3ONNOCH3H返回返回CH3ONH2Ac2OCH3ONHAcHNO3OH-CH3ONH2NO2H2NiCH3ONH2NH21 CS2KOH2 H+NNSHCH3OH12345 本章重点提示nH H1 1受体拮抗剂的基本化学结构、化学结受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型、构效关系构类型、构效关系n代表性药物：苯海拉明、马来酸氯苯那代表性药物：苯海拉明、马来酸氯苯那敏、西替利嗪、赛庚啶、阿斯咪唑及其敏、西替利嗪、赛庚啶、阿斯咪唑及其作用特点作用特点n合成合成n抗溃疡药物的分类抗溃疡药物的分类nH2H2受体拮抗剂的基本化学结构、化学结受体拮抗剂的基本化学结构、化学结构类型构类型n代表性药物：西咪替丁、雷尼替丁、法代表性药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑及其作用特点莫替丁、奥美拉唑及其作用特点n合成合成
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