药物合成反应

1药药 物物 合合 成成 反反 应应郑 啸 方美娟 韩大雄厦厦 门门 大大 学学 药药 学学 系系06级药学药物合成反应级药学药物合成反应厦大医学院方美娟2绪绪 论论思考：思考：1.有机化学的定义？有机化学的定义？2.有机合成的定义？有机合成的定义？3.有机合成反应？有机合成反应？4.药物合成反应？药物合成反应？5.药物合成和一般有机合成？药物合成和一般有机合成？3一一.有机合成与药物合成有机合成与药物合成1.有机合成的发展以药物合成为主线有机合成的发展以药物合成为主线(1)Perkin、Woodward 和奎宁和奎宁奎宁（奎宁（quinine）金鸡纳碱）金鸡纳碱1856年，年，W.H.Perkin在由烯丙在由烯丙基对甲苯胺制备奎宁的尝试中基对甲苯胺制备奎宁的尝试中得到了第一个合成染料得到了第一个合成染料苯胺紫苯胺紫1945年，年，R.B.Woodward实现了实现了奎宁的全合成奎宁的全合成4（2）R.B.Woodward 的工作ROBERT BURNS WOODWARD got 1965 Nobel Laureate in Chemistry for his outstanding achievements in the art of organic synthesis.Woodward 完成了许多药物的首次全合成，如抗炎、抗过敏药可的松完成了许多药物的首次全合成，如抗炎、抗过敏药可的松（Cortisone），抗高血压药利血平（），抗高血压药利血平（Reserpine），以及四环素、头孢菌素），以及四环素、头孢菌素C、红霉素等，并与、红霉素等，并与Eschenmoser合作完成了维生素合作完成了维生素B12的全合成。的全合成。5（3）E.J.Corey 的工作ELIAS JAMES COREY got 1990 Nobel Laureate in Chemistry for his development of the theory and methodology of organic synthesis.Corey 共完成了一百多种复杂天然产物的全合成，包括植物生长激素共完成了一百多种复杂天然产物的全合成，包括植物生长激素赤霉酸（赤霉酸（GA3），前列腺素（），前列腺素（Prostaglandini E1）等等。）等等。前列腺素 E1 赤霉酸 6（4）K.C.Nicolaou 的工作紫杉醇万古霉素1994年实现紫杉醇（年实现紫杉醇（Taxol）的全合成，）的全合成，1999年完成了糖肽类抗生素，万古霉年完成了糖肽类抗生素，万古霉素（素（vancomycin）的全合成。）的全合成。7Nature Penicillin(Fermentation-Derived Penicillins)Penicillin was discovered by Alexander Fleming in 1929.2.药物合成促进有机化学的发展药物合成促进有机化学的发展8Semi-Synthetic Penicillins 青霉素类抗生素的半合成研究促进青霉素类抗生素的半合成研究促进了了-内酰胺化学的发展内酰胺化学的发展NSONHCOHHCOOHHRPenicillin G(青霉素 G)R=Fermentation Derivater of PenicilliumPenicillin X(青霉素 X)R=HOFermentation Derivater of Penicillium9Penicillin K(青霉素 K)R=Fermentation Derivater of PenicilliumCH3(CH2)6Penicillin V(青霉素 V)R=Fermentation Derivater of PenicilliumOCH2Penicillin N(青霉素 N)R=Fermentation Derivater of Cephalo sporiumHOOHNH2(CH2)3Semi-Synthetic Penicillins 青霉素类抗生素的半合成研究促进青霉素类抗生素的半合成研究促进了了-内酰胺化学的发展内酰胺化学的发展10疗效研究靶标识别靶标确认初筛高通量筛选活性确定先导化合物的优化临床前临床生产 新药研发新药研发 药物开发药物开发 制药公司制药公司有机合成有机合成3.药物研发过程中的有机合成药物研发过程中的有机合成组合化学组合化学药物合成药物合成11二二.药物合成的作用药物合成的作用1.目标分子目标分子(包括天然产物包括天然产物)的全合成的全合成2.装配已知结构的分子，确证目标化合物的装配已知结构的分子，确证目标化合物的结构结构3.验证已知的理论问题验证已知的理论问题12三三.药物合成研究的意义药物合成研究的意义1.为新药开发提供化合物库、途径和方法，为新药开发提供化合物库、途径和方法，创制安全、高效的新药，以满足医疗上的创制安全、高效的新药，以满足医疗上的需要需要2.为生产化学药物提供经济合理的方法和工为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺艺3.为有机化学的发展提供新的命题为有机化学的发展提供新的命题13四四.课程的内容与目标课程的内容与目标1.基础药物合成反应的分类基础药物合成反应的分类有机反应有机反应分子骨架构筑分子骨架构筑（C-C，C-X键形成）键形成）取代反应取代反应加成反应加成反应重排反应重排反应周环反应周环反应官能团转化官能团转化氧化反应氧化反应还原反应还原反应取代反应取代反应加成反应加成反应消除反应消除反应简单分类简单分类14有机反应有机反应 极性反应（亲核极性反应（亲核-亲电）亲电）自由基反应自由基反应 周环反应周环反应 金属有机试剂参与的反应金属有机试剂参与的反应按有机反应的机理机制分类按有机反应的机理机制分类152.课程内容课程内容1.卤化反应卤化反应 （4课时）课时）2.烃化反应烃化反应 （4课时）课时）3.酰化反应酰化反应 （4课时）课时）4.缩合反应缩合反应 （4课时）课时）5.重排反应重排反应 （2课时）课时）6.氧化反应氧化反应 （4课时）课时）7.还原反应还原反应 （4课时）课时）8.合成设计原理合成设计原理 （4课时）课时）从实际应用的角度分类从实际应用的角度分类163.课程目标课程目标（1）设计合成结构简单的药物分子）设计合成结构简单的药物分子海人草酸海人草酸包公藤甲素包公藤甲素17（2）对复杂分子进行结构分析）对复杂分子进行结构分析142142个碳原子，个碳原子，3232个醚环，个醚环，2828个羟基个羟基2 2个硫酸酯，相对分子量个硫酸酯，相对分子量34223422。184.课程任务课程任务 掌握针对基本有机官能团及结构的药物合成反应，包括基本的官能团掌握针对基本有机官能团及结构的药物合成反应，包括基本的官能团转化反应、亲核、亲电反应、成环反应、自由基反应、氧化反应及还原反应；转化反应、亲核、亲电反应、成环反应、自由基反应、氧化反应及还原反应；掌握药物合成中药物合成中羟基、氨基和羰基等基本官能团的保护及去保护掌握药物合成中药物合成中羟基、氨基和羰基等基本官能团的保护及去保护方法；掌握药物合成中化学选择性、区域选择性和立体选择性的控制方法与方法；掌握药物合成中化学选择性、区域选择性和立体选择性的控制方法与策略；掌握立体化学的基本概念和一些基本的不对称合成方法；掌握简单的策略；掌握立体化学的基本概念和一些基本的不对称合成方法；掌握简单的逆合成分析方法，进行简单的药物合成设计。逆合成分析方法，进行简单的药物合成设计。熟悉过渡金属有机化合物和元素有机化合物在药物合成中的应用；熟熟悉过渡金属有机化合物和元素有机化合物在药物合成中的应用；熟悉基本的金属有机和元素有机合成试剂；熟悉保护基化学在药物合成中的应悉基本的金属有机和元素有机合成试剂；熟悉保护基化学在药物合成中的应用；熟悉杂环化合物的合成；熟悉酶催化反应在药物合成中的应用；熟悉各用；熟悉杂环化合物的合成；熟悉酶催化反应在药物合成中的应用；熟悉各类药物的经典合成方法。类药物的经典合成方法。了解手性药物研究的发展和前沿；了解不对称合成药物的发展和前沿；了解手性药物研究的发展和前沿；了解不对称合成药物的发展和前沿；了解有机电化学和有机光化学在药物合成中的应用；了解绿色化学的理念及了解有机电化学和有机光化学在药物合成中的应用；了解绿色化学的理念及技术；了解不对称催化反应在药物合成中的应用；了解糖类、肽类和核酸类技术；了解不对称催化反应在药物合成中的应用；了解糖类、肽类和核酸类新药的合成方法；了解先导化合物的设计、优化以及新药合成中的新技术。新药的合成方法；了解先导化合物的设计、优化以及新药合成中的新技术。19五五.药物合成的重点和前沿药物合成的重点和前沿1.逆合成分析逆合成分析药物合成设计的精髓（理药物合成设计的精髓（理性的思维、合理的推断）性的思维、合理的推断）2.不对称合成不对称合成有机合成的前沿，对分子有机合成的前沿，对分子立体结构的选择性操作立体结构的选择性操作3.绿色合成绿色合成药物合成的前沿，注重环保，药物合成的前沿，注重环保，关注民生关注民生201.逆合成分析（逆合成分析（Retrosynthetic analysis）澳洲栗精胺澳洲栗精胺逆合成分析逆合成分析切断与合成子切断与合成子ab21（1）逆合成分析方法的基本操作）逆合成分析方法的基本操作 切断（切断（Disconnection）与合成子（）与合成子（Synthon）碳碳-碳单键的形成及切断碳单键的形成及切断22合成子（合成子（Synthon）与合成等效体（）与合成等效体（Synthetic equivalent）-23 官能团转变（官能团转变（FGI，Functional group interchange）官能团转化合成醛酮的逆合成分析官能团转化合成醛酮的逆合成分析24 官能团添加（官能团添加（FGA，Functional group addition）9-甲基甲基-八氢化萘的逆合成分析八氢化萘的逆合成分析25 重接（重接（Reconnection）26（2）逆合成分析步骤）逆合成分析步骤I 根据分子的结构特点对某一化学键进行切断产生合成子；根据分子的结构特点对某一化学键进行切断产生合成子；II 找出对应于合成子的试剂或合成等效体；找出对应于合成子的试剂或合成等效体；III 按照逆合成分析写出合成路线及各步的反应条件。按照逆合成分析写出合成路线及各步的反应条件。例：例：1-苯基丁醇的合成设计苯基丁醇的合成设计 (1)1-苯基丁醇的逆合成分析之一，苯基丁醇的逆合成分析之一，Ph-C键的切断键的切断27（2）逆合成分析步骤）逆合成分析步骤1-苯基丁醇的合成设计苯基丁醇的合成设计 (2)1-苯基丁醇的逆合成分析之二，苯基丁醇的逆合成分析之二，C-H键的切断键的切断28海人草酸合成路线设计海人草酸合成路线设计29（1 1）手性化合物的定义及性质手性化合物的定义及性质1）对映体具有完全相同的化学和物理性质，但使平面偏振光发生相反的旋转。）对映体具有完全相同的化学和物理性质，但使平面偏振光发生相反的旋转。2）对映体等比例混合称为外消旋体，外消旋体不使平面偏振光发生旋转。）对映体等比例混合称为外消旋体，外消旋体不使平面偏振光发生旋转。3）在生物体系中，具有显著的对映体识别现象。）在生物体系中，具有显著的对映体识别现象。2.不对称合成不对称合成30a.组成蛋白质的氨基酸除了甘氨酸外都是组成蛋白质的氨基酸除了甘氨酸外都是(S)-氨基酸。氨基酸。b.含有含有(S)-亮氨酸的培养基可使乳酸杆菌顺利生长，将亮氨酸的培养基可使乳酸杆菌顺利生长，将(S)-换成换成(R)-则抑制其生长。则抑制其生长。c.d.3132（2）不对称合成）不对称合成1.定义和目的定义和目的 不对称合成是将底物分子的非手性单元选择性地转化为具有特定立体构型不对称合成是将底物分子的非手性单元选择性地转化为具有特定立体构型的手性单元的操作。的手性单元的操作。选择性在不对称合成中包括对映立体选择性和非对映立体选择性。对映立选择性在不对称合成中包括对映立体选择性和非对映立体选择性。对映立体选择性指得是合成在对映体地产生中趋向于一方。非对映立体选择性指得是体选择性指得是合成在对映体地产生中趋向于一方。非对映立体选择性指得是合成在非对映立体异构体的产生中趋向于其中之一。合成在非对映立体异构体的产生中趋向于其中之一。不对称合成的目的是高对映及非对映立体选择性地制备具有特定立体结构不对称合成的目的是高对映及非对映立体选择性地制备具有特定立体结构的化合物。的化合物。33 天然产物的不对称合成为其成为药物的研究和开发应用天然产物的不对称合成为其成为药物的研究和开发应用提供了可能。包括确定结构，提供物量，修饰改性。不对称提供了可能。包括确定结构，提供物量，修饰改性。不对称合成还是手性药物生产的必备手段。合成还是手性药物生产的必备手段。2.意义和方法：意义和方法：（2）不对称合成）不对称合成34方法：方法：手性底物控制手性底物控制手性辅助剂控制手性辅助剂控制手性试剂控制手性试剂控制手性催化剂控制手性催化剂控制（2）不对称合成）不对称合成353.绿色合成（绿色化学）绿色合成（绿色化学）（1）原子经济反应）原子经济反应化学催化过程化学催化过程 每生产每生产1mol（206克）布洛芬所需投料总合为克）布洛芬所需投料总合为514.5克，形成废料克，形成废料308.5克，原子经济性为克，原子经济性为40%。36布洛芬绿色合成路线布洛芬绿色合成路线三步原子经济性提高到三步原子经济性提高到77%CH13H18O2(206)/CH15H22O4(266)，如果第一步生，如果第一步生成的乙酸可以回收，原子经济性将达到成的乙酸可以回收，原子经济性将达到99%。37 生物催化剂生物催化剂 环境友好催化剂环境友好催化剂（2）有机电合成）有机电合成（3）溶剂）溶剂 固态反应固态反应 以水为溶剂以水为溶剂 超临界流体为溶剂超临界流体为溶剂 离子液体为溶剂离子液体为溶剂 氟碳相作为溶剂氟碳相作为溶剂（4）绿色原料）绿色原料3.绿色合成（绿色化学）绿色合成（绿色化学）