低级别胶质瘤治疗进展ppt课件

低级别胶质瘤诊疗进展,华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心 杨 坤 禹,1,低级别胶质瘤的病理学亚型,毛细胞星型细胞瘤 弥漫星型细胞瘤 少突胶质细胞瘤 混合型少突星型细胞瘤 占原发颅内肿瘤10%-15%,2,低级别胶质瘤分子诊断进展,3,基因测序就相当于科学算命 DNA先天因素是否健康 婚姻会否受DNA的影响 隐性遗传性疾病，孩子可能就会有问题,4,精准医学（precision medicine）时代,根据患者的个人特征，制定个体化 治疗方案,5,胶质瘤可出现的分子遗传学变异,8,低级别胶质瘤的分子标记物,IDH 异柠檬酸脱氢酶1/2突变 1p19q共缺失 MGMT O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基化 BRAF突变,9,胶质瘤分子病理诊断标记物,10,MGMT启动子甲基化,烷化剂药物主要通过造成肿瘤细胞DNA烷基化损伤 （包括甲基化、乙基化、氯乙基化等），产生O6-MG 进而形成DNA交联，阻断DNA复制，从而杀伤肿瘤细胞 O6-MG是致死性损伤 MGMT： O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶,MGMT去甲基化,11,MGMT启动子甲基化导致该基因表达减少,MGMT基因启动子区CpG岛的过度甲基化会导致该基因转录停止，蛋白表达减少 低MGMT活性的肿瘤细胞对烷化剂更敏感,12,MGMT启动子甲基化有更长的生存期,13,MGMT检测方法,MGMT基因未发生甲基化时，其编码的MGMT蛋白容易受糖皮质激素、电离辐射和有毒试剂的诱导而异常表达 检测结果与临床不相关，所以采用IHC检测MGMT蛋白的活性并不可靠，与临床相关性差 现多采用MGMT启动子甲基化聚合酶链反应(methylation-specific PCR, MSPCR),14,1p19q 共缺失与少突胶质细胞瘤高度相关,病理类型 发生率 少突胶质细胞瘤 61%89%(级) 13%20%(级) 星形胶质细胞瘤 7.5%25% 胶质母细胞瘤 2.9%3.7%,检测1p/19q 共缺失有助于形态学表现不典型少突胶质细胞瘤的诊断与鉴别诊断,15,FISH检测胶质瘤1p/19q 联合缺失,A：1p 无缺失； B：19q 无缺失；,A 与C：红色信号为1p 探针，绿色信号为1q 探针。 B 与D：红色信号为19q 探针，绿色信号为19p 探针。,A,B,Chin J Nerv Ment Dis Vol37， No8 August 2011,16,C：1p 缺失； D：19q 缺失。,A 与C：红色信号为1p 探针，绿色信号为1q 探针。 B 与D： 红色信号为19q 探针，绿色信号为19p 探针。,C,D,Chin J Nerv Ment Dis Vol37， No8 August 2011,FISH检测胶质瘤1p/19q 联合缺失,17,1p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤 化疗敏感性和预后相关,18,IDH1/2突变,异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环关键酶之一,将异柠檬酸转化为-酮戊二酸（-KG） 然而，与癌症相关的IDH突变产生了一种酶，能够将-KG转化为2-羟戊二酸（2HG）。后者具有DNA和组蛋白脱甲基酶活性,具有癌基因的作用 突变通常先于p53 基因突变和lp/19q 联合缺失,19,IDH1/2突变 是重要的预后指标,IDH (+) 8.4 y IDH (-) 3.3 y,IDH (+) 16.3 y IDH (-) 4.5 y,20,BRAF基因,BRAF基因是一种癌基因，在多种人类恶性肿瘤中，如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF突变 BRAF基因突变是毛细胞型星形细胞瘤的分子标记物，出现率60%-80%,21,BRAF基因,22,29%,5%,45%,7%,10%,5%,级和级胶质瘤,23,分子分型与II级和III胶质瘤预后密切相关,24,低级别胶质瘤放射治疗进展,25,低级别胶质瘤放射治疗的三个经典疑问,放疗时机：早放疗还是晚放疗 放疗剂量：低剂量还是高剂量 是否需要联合化疗：辅助化疗做还是不做,26,放疗时机: EORTC 22845,开展时间：1986.3-1997.9 24家欧洲中心,共入组311位患者 分层因素： 组织学： 切除范围：活检、部分切除、次全切除和全切除 治疗大小 肿瘤是否过中线 常规放疗技术，54Gy （45Gy, boost 9 Gy）,27,EORTC 22845,28,早放疗VS晚放疗：延长PFS,5.4年,3.7年,29,早期放疗延长PFS，但是没有提高OS 可以推迟放疗,30,1985.4-1991.9 10个国家，27个中心 II级胶质瘤，379个病人 45 Gy/25F/5w vs 59.4Gy/33F/6.6w 常规2维放疗为主,31,45 Gy和59.4 Gy：疗效无差异,OSS,PFS,32,肿瘤切除范围跟疗效显著相关,OSS,PFS,33,低级别胶质瘤高剂量与低剂量疗效相似,The EORTC trial 22844 has not revealed the presence of radiotherapeutic dose-response for patients with LGG for the two dose levels investigated with this conventional setup.,34,是否需要辅助化疗：SWOG研究,1980.2-1985.3，23家中心 活检或部分切除术后，低级别胶质瘤 CCNU 100mg/m2, 在化疗前两天开始，Q6w，CR或PR患者，化疗持续不超过两年 RT 55Gy/32F,Eyre HJ, et al. J Neurosurgery 1993;78: 909,35,CCNU未能够提高近期及远期疗效,Eyre HJ, et al. J Neurosurgery 1993;78: 909,36,A randomized trial of radiotherapyversus radiotherapy plus CCNU for incompletely resected low-grade gliomas: a Southwest Oncology Group study,This study demonstrates that CCNU does not improve the result of radiation therapy in the treatment of incompletely excised low grade gliomas.,在未完全切除的患者中，没有提高放疗疗效,37,低级别胶质瘤治疗的传统观点,早放疗与延迟放疗相比，提高PFS，没有提高OS 术后放疗Gy 与.Gy相比，高剂量未提高疗效 术后CCNU治疗，未提高放疗疗效,38,Pignatti F, et al. JCO, 2002;20:2076,EORTC 22844数据库建立风险模型 患者特征 年龄、性别、合并症、失语、颅神经国内异常、症状持续时间 肿瘤特征 肿瘤位置、左右侧、侵犯脑叶数目、侵犯脑室、跨过中线、侵犯幕下结构、囊性变、肿瘤累计脑膜、最大径超过、切除范围、组织学类型 EORTC 22845数据库进行验证,EORTC低级别胶质瘤高危因素研究,39,EORTC低级别胶质瘤5个风险因子,实验集,验证集,40,危险因子越多预后越差,实验集,验证集,41,0,1,2,低危组个危险因子预后显著优于个的患者,.年,.年,.年,.年,42,OS,OS,RTOG风险因子,低危组：40岁，而且肿瘤全切 高危组：40岁，或肿瘤部分切除,43,RTOG 9802：高危患者是否化疗,1998-2002,251名患者 高危因素: 年龄40岁或手术未能全切的患者 有一条即为高危患者 处理方案: 单纯放疗 放疗后给予六周期”PCV”方案化疗(甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱 ，8周为1周期),Shaw EG, et al. JCO, 2012; 30: 3065,44,9802入组情况,45,总生存,3y OS 84%, 5yOS 74%,3y OS 72%, 5yOS 59%,P=0.02,46,5y-OS 72%,5y-OS 63%,P=0.13,无进展生存,3y PFS 74%, 5yPFS 66%,3y PFS 52%, 5yPFS 37%,2y PFS 74%, 5yPFS 63%,2y PFS 75%, 5yPFS 46%,47,治疗相关毒性,3级和4级治疗相关毒性（骨髓毒性） RT组: 3级8%、4级3% RT+PCV：3级51%、4级15%,48,高危险人群定义依据不足 高危因素界定过宽，绝大多数新诊断的LGG患者属于高危 40岁 是否完全切除 研究预期主要终点指标是研究组具有生存获益，然而该组仅30%的患者出现病情进展 premature,主要终点指标是研究组具有生存获益，然而该组仅35%的患者出现终点事件 immature,J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):652-3,J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):653-4,49,中位随访时间：从5.9年延长到11.9年 67%出现肿瘤进展 55%的患者死亡,Buckner JC, et al. N Eng J M, 2016 ; 374: 1344,50,RT联合PCV化疗延长PFS和OS,mPFS 10.4年vs4.0年,mOS 13.3年vs7.8年,51,RT联合PCV显著延长不同病理亚型患者PFS,52,RT联合PCV显著延长不同病理亚型患者OS,53,RT联合PCV显著延长IDH突变患者生存,54,分子标记物在低级别胶质瘤的诊断和治疗中具有重要意义 化疗能够显著延长高危低级别胶质瘤患者的生存,总 结,55,感 谢 聆 听！,56,