2014陈民辉(江苏cfda)仿制药质量一致性评价固体口服制剂的溶出曲线方法学研究课件

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资源描述
LOGO 仿制药质量一致性评价固体口服制 剂的溶出曲线方法学研究 2014年12月 江苏省食品药品监督检验研究院 陈民辉 背景溶出曲线研究的作用 为仿制产品体内生物等效性试验提供研究指导1 2 3 4 用于剖析参比制剂的内在技术特点 用于仿制药与被仿制药质量的一致性评价 建立用于质量控制的溶出度试验方法 仿制药质量一致性评价的技术指导原则 1 2 口服固体制剂的参比制剂确立指导原则 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 参比制剂的选择 原研产品 . 遴选 仿制产品 . 溶出曲线评价方法的建立 选定参比 参比考察 确立方法 予试验 查阅文献 总体评估 适度的区分力 产品背景:酒石酸美托洛尔是世界十大畅销药品之一,全球销量 最大的受体阻滞剂,为治疗高血压、心绞痛的首选药物。于 1975年由ASTRA公司研制开发,商品名“倍他乐克”。 参比制剂:为阿斯利康制药有限公司无锡工厂生产提供的酒石酸 美托洛尔普通片,包括25mg 、50mg和100mg三个规格,每规格 3个批次。 案例酒石酸美托洛尔片溶出曲线方法的建立 酒石酸美托洛尔片样品信息 唯一号批号规格片/盒含量() JS2012YT0408121005125mg20100.2 JS2012YT0409121005225mg20100.0 JS2012YT0450121005325mg2099.7 JS2012YT0410121001650mg2099.8 JS2012YT0411121001850mg2099.7 JS2012YT0412121001950mg2098.8 JS2012YT076660001223100mg220100 JS2012YT076760001345100mg30099 JS2012YT076860001346100mg300100 1、原研产品的溶出度测定方法 2、美国FDA溶出曲线数据库、日本橙皮书、各国药典及其他 法定标准方法 3、原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性 4、安全性相关的技术指标 查阅产品相关文献 酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表 项目ChP 2010BP 2010USP 35 JP XVI 性状 白色片/ 鉴别 (1) 化学鉴别(1) IR鉴别(1) IR鉴别UV-Vis鉴别 (2) HPLC鉴别(2) TLC鉴别(2) UV-Vis鉴别 (3) UV-Vis鉴别(3) HPLC鉴别 检查 有关物质 HPLC法。 限度:单个最大杂质0.3% ,杂质总量0.5% HPLC法。 限度:单个最大杂 质0.3%,杂质总量 0.5% / 含量均匀度 25mg规格有此要求/符合规定符合规定 溶出度 转篮法,100转/分,氯化钠 的盐酸溶液(取氯化钠, 加盐酸7ml,加水至1000ml )900ml或500ml为溶出介 质,30分钟取样,274nm测 定。 限度:75% /转篮法,100转/分, 不加酶的人工胃液 900ml为溶出介质, 30分钟取样,275nm 测定。 限度:75% 桨板法,50转/分, 水900ml为溶出介质 ,30分钟取样, HPLC法测定。 限度:80% 其他 符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则 含量测定 HPLC法。 限度:95.0-105.0% UV法,无水乙醇为 溶剂,274nm测定, 对照品法。 限度:95.0-105.0% HPLC法。 限度:90.0-110.0% HPLC法。 限度:93.0-107.0% 结构式: 解离常数(25): pKa 9.7 37在各溶出介质中的溶解度: pH1.2:1.0g/ml以上 pH4.0:1.0g/ml以上 pH6.8:1.0g/ml以上 水:1.0g/ml以上 酒石酸美托洛尔理化性质 日本橙皮书收载情况: 溶出度试验条件:桨法/50转 A型(阿司利康) B型(诺华) A型(阿司利康) B型(诺华) 1、解离常数(pKa)的测定 2、pH-溶解度曲线图的测定 3、溶液稳定性测定 原料药理化性质的测定 采用电位pH滴定法,通过滴定过程中电位的变化,由仪器判断终 点。根据水溶液中共轭酸碱对应活度pH=pKa+log(A/B),当 A=B,pH=pKa,该值对应于半中和电位点的pH,电位滴定 仪工作站可从滴定曲线上自动评估得到强电离药物的电离常数 。 结果测得酒石酸美托洛尔电解常数pKa为9.7,与日本橙皮书收载 结果一致。 酒石酸美托洛尔pKa的测定 酒石酸美托洛尔溶解度测定结果 批号溶剂称样(g)体积(ml)现象 606147 水1.00 1.00 完全溶解 pH 1.21.00 1.00完全溶解 pH 2.01.00 1.00完全溶解 pH 3.01.00 1.00完全溶解 pH 4.01.00 1.00完全溶解 pH 5.01.00 1.00完全溶解 pH 6.01.00 1.00完全溶解 pH 6.81.00 1.00完全溶解 pH 7.01.00 1.00完全溶解 pH 8.01.00 1.00完全溶解 1、按照原料药理化性质的测定给出酸性、中性、碱性和难溶 性药物等不同类别进行优化选择 2、对于“pH值依赖型药物”的溶出介质选择 3、肠溶型药物的的溶出介质选择 溶出条件的选择 1、酸性药物的普通制剂:pH值分别为1.0或1.2、5.5-6.5和6.8- 7.5、水。 2、中性或碱性药物/包衣普通制剂:pH值分别为1.0或1.2、3.0- 5.0和6.8、水。 3、难溶性药物普通制剂:pH值分别为1.0或1.2、4.0-4.5和6.8 、水 4、肠溶制剂:1.0或1.2、6.0 、6.8和水 溶出介质的选择 装置的选择 桨法 篮法 桨法+沉降篮 溶出装置 方法条件 介质体积转速取样时间点 500ml 900ml 1000ml 桨法 5075转/分钟 篮法 75100转/分钟 5、10、15、 30、45、60、 90、120、180 、240、360、 420、480、 520、600分钟 方法学验证:专属性、准确度、精密度、线 性、定量限以及溶液的稳定性等。 含量测定方法的选择与验证 CP2010usp35JP16 JP 16 拟定的测定方案 PpH1.2 溶出介质 900ml 桨法 50转/分钟 pH1.2、4.0 、 6.8、水 介质体积溶出装置 取样时间 5、10、15、 30、45、60、 90、120分钟 水溶出介质的配制: 用水作为溶出介质。 pH 1.2溶出介质的配制: 取2.0g氯化钠和7.0ml盐酸,加水 稀释至1000ml,即得。 pH 4.0溶出介质的配制:取0.05mol/L醋酸溶液与0.05mol/L 醋酸钠溶液按照16.4:3.6(V/V)比例混合,即得。 pH 6.8磷酸盐缓冲液溶出介质的配制: 取磷酸二氢钾1.7g和 无水磷酸氢二钠1.775g,加水适量使溶解后,再加水定容至 1000ml,即得。 四种溶出介质的配制方法 每种溶剂取3片样品进行试验。 1、如4种溶出介质在15分钟内均达到85时,不用改变溶出条件 ,即采用该条件用于溶出曲线测定比较 2、如在规定的时间内溶出率达到85,并且只要有一种时间略 长于15分钟溶出介质(以下称适合的介质),即可采用该条件 用于溶出曲线测定比较。 3、但当参比制剂达到85的时间过长时,则应进行适当追加试 验的探讨(如介质种类的追加、转速的提高、加入表面活性剂 等),选择适合的介质进行比较; 预试验 参比制剂中间状态批号的选择方法 正式试验采用12片/批,按照予试验拟定的方案试验。 1、在参比制剂于规定的时间内平均溶出率可达85以上的溶出 介质中,选取溶出速率最慢的介质。如果参比制剂在规定的时 间内平均溶出率均未达85时,则选取溶出速率最快的介质。 2、以所选介质中溶出量约为70%左右时处于中间状态的作为中间 状态批号。 仪器比对机械校验 系统验证 实验研究 (1) 试验前将自动溶出仪的管路用水充分清洗,确认自动取样 器工作正常。 (2) 将溶出杯按照校验的编号顺序放置,试验开始前分别测定 每个溶出杯内溶出介质的温度。溶出介质的温度应为 370.2范围内。 (3) 每批参比样品按每种溶剂取12片分两台溶出仪平行试验, 试验前称取每片样品的片重,依次投入溶出仪进行试验。 (4) 试验中注意观察自动取样情况,如有异常,及时采用手动 方式补充取样。注意观察溶出杯中是否有样品粘壁、辅料堆积 现象等。 试验操作方案 1、试验试验 前,对对每片样样品称重、记录记录 。 溶媒的脱气以及溶出介质质的配制方法。 2、试验试验 中,对样对样 品溶出过过程的观观察。 3、实验结实验结 果的计计算评评估。 试验操作 重复性试验与精度评估 1、同品牌溶出仪间的重复性试验 2、不同品牌溶出仪间的重复性试验 3、不同实验室间的重现性 异常结果的分析处理案例 对滤膜过滤和滤头取样两种方式进行考察,结果发现滤膜过 滤由于溶液循环和取样影响极易造成样品颗粒在滤膜处堆积, 导致溶出杯中样品量减少从而使得样品溶出降低。我们还对最 后取样点同时进行手动取样,以考察自动取样系统是否存在吸 附现象,结果表明系统无吸附。我们还对同一次溶出过程采取 全程手动和自动两种取样方式,结果表明两种取样方式溶出结 果一致。 不同品牌型号溶出仪的结果差异原因分析 SOTAX 1L VESSEL specification Ref No.Usp specInspection range SOTAX参数 198-10698-106100 +/- 0.2 2160-210160-210200 +/- 0.2 349-5349-5350+/- 0.2 Agilent 1L VESSEL specification 溶出曲线测定结果 参比制剂筛选结果 根据试验结果,我们选取溶出曲线中间批号的样品作为参比制 剂样品即1210051(25mg规格)和1210016(50mg规格)。 与日本橙皮标准溶出曲线比较 日本橙皮书溶出度试验条件:桨板法/50转、溶出介质pH1.2、 4.0、6.8、水。 我们制得的溶出曲线与橙皮书溶出曲线在溶出速率上有一定差 别,除规格有差异外,日本注册生产的酒石酸美托洛尔片制 剂工艺与中国注册生产的制剂工艺有一定区别。 溶出曲线评价方法的确立 1、溶出曲线评价方法整体评估 2、溶出曲线评价方法的确立 3、溶出曲线的相似性判断 溶出曲线评价方法的最终方案 参比比制剂的筛选的总体评价 1、 阿斯利康制药有限公司提供的9批制剂均为市售产品,生 产批量均在100万片/批以上,生产过程实现了过程控制,溶 出曲线批间差异小。 2、关于25mg规格释放速率快于50mg问题。 3、参比制剂的稳定性考察。 LOGO
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