择泰CTIBL和抗肿瘤特性

肿瘤治疗引起的骨丢失的治疗及唑来膦酸的抗肿瘤特性,ZOM130717136,CTIBL及抗肿瘤适应症在全球尚未被批准，以下医学研究数据仅供参考,ZOM130717136,肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL）,ZOM130717136,雌激素去势对腰椎骨密度的影响,4,Adapted from Reid D, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34(Suppl 1):S3-18.,ZOM130717136,低雌激素水平增加骨折风险,5,内源性血清雌二醇水平，pg/mL, 1 或 1至 2 ),A 每天补充钙(1000-1200 mg)和维生素D (400-800 IU).B 如果T score 2, 任何有症状骨折或36月时无症状骨折，开始唑来膦酸治疗,+ Letrozole 2.5 mg/天a,唑来膦酸初始治疗 4 mg 每6个月,+ Letrozole 2.5 mg/天a,唑来膦酸延迟治疗b 4 mg 每6个月,完成入组: ZO-FAST: N=1066; Z-FAST: N=602;E-ZO-FAST:527,ZOM130717136,ZO-FAST: 腰椎及胸椎骨密度变化情况,14,Abbreviations: BMD, bone mineral density; LS, lumbar spine; ZOL, zoledronic acid.Oral presentation, S1-3 (de Boer R, et al.) SABCS 2012 Abstract,ZOM130717136,肿瘤治疗加速骨质丢失,15,正常男性1,绝经早期女性1,绝经晚期女性1,接受AI治疗的绝经后女性2,雄激素去势治疗（ADT）4,AI治疗+GnRH激动剂5,化疗引起的卵巢功能衰竭6,骨髓移植3,1. Osteoporos Int. 1997;7(1):1-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1215-1223; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):329-325; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161(4):1219; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl 1):S31. Abstract 12; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 2001;19(14):3306-3311.,7.7%,7.0%,4.6%,3.3%,2.6%,2.0%,1.0%,0.5%,0,2,4,6,8,1,年时腰椎,BMG,丢失率,ZOM130717136,16,ABCSG-12研究的试验设计,1999-2006年进行1,803名绝经前乳腺癌患者激素受体阳性(ER 和/或 PR 阳性)I期和II期, 10 例淋巴结阳性除新辅助疗法外未使用放疗治疗时长：3年骨研究亚组 N=404,Gnant M, et al. J Clin Oncol 2007;25(7):820-828. Gnant M,Lancet Oncol. 2008 Sep;9(9):840-9.,ZOM130717136,ABCSG-12：择泰停药2年后仍可提高BMD,17,Adapted from Gnant MF, et al. Lancet Oncol. 2008;9(9):840-849.,36个月,60个月,36个月,60个月,36个月,60个月,36个月,60个月,他莫昔芬,阿那曲唑,他莫昔芬,阿那曲唑,未使用择泰,使用择泰,-9.0%,-4.5%,-13.6%,-7.8%,+1.0%,+5.2%,-0.1%,+3.1%,内分泌治疗+择泰治疗36个月，停用择泰后再随访24个月，总随访时间60个月,ZOM130717136,乳腺癌内分泌治疗同时联用双膦酸盐可有效预防骨丢失,AI = aromatase inhibitor; ANA = anastrozole; BMD = bone mineral density; Dmab = denosumab; ER+ BC = estrogen-receptorpositive breast cancer; HR+ BC = hormone-receptorpositive breast cancer; IBAN = ibandronate; IV = intravenously; LET = letrozole; LHRH = luteinizing hormone-releasing hormone; PMW = postmenopausal women; PO = orally; RIS = risedronate; SC = subcutaneously; ZOL = zoledronic acid.a Patients received LHRH agonist + tamoxifen or ANA.b P 40岁; I-III期乳腺癌;末次月经在入组前6个月内均接受化疗（Adc),并随机入组初始唑来膦酸（4mg 1次/3个月）治疗2年或化疗1年后延迟使用检测基线和12个月腰椎BMD水平结果中位随访1年入组患者中卵巢衰竭患者, n=16612个月两组BMD变化结论：唑来膦酸预防化疗引起卵巢衰竭导致的骨丢失 卵巢衰竭定义：12个月随访时闭经 3个月，FSH 30.,20,Shapiro CL, et al. ASCO 2008, Abstract 512.,ZOM130717136,择泰预防接受辅助化疗的绝经前早期乳腺癌患者的骨质丢失（韩国癌症研究组 KCSG-BR06-01）,方法 III期，开放的，多中心研究N=110，术后接受化疗（AC-T）的绝经前乳腺癌患者随机选择 ZOL 4 mg ZOL IV q6mo (2个疗程) 或 观察骨密度(BMD)检测：基线，6，12个月；骨标记物检测：化疗前，3，6，12个月结果 91.8% 的患者在化疗后1年内停经12个月时腰椎BMD自基线的百分比变化:6个月: +0.5% ZOL vs -3.6% Obs (P 0.01)12个月: -1.0% ZOL vs -7.5% Obs (P 0.01)12个月时两组自基线变化的总体差异：腰椎: 6.5% ，髋骨: 3.6% (P .01)骨标记物（ uNTX, BALP, Sctx）: ZOL组自基线变化水平低于观察组(每个指标比较P .01,),21,Ahn, JH et al SABCS 2009 abstract 2104,ZOM130717136,唑来膦酸的抗肿瘤特性,ZOM130717136,多项临床前研究证实唑来膦酸具有独特抗肿瘤特性,23,细胞粘附,细胞增殖,细胞凋亡,血管形成,抑制癌细胞粘附到细胞外基质蛋白 (van der Pluijm G, et al. J Clin Invest, 1996; Boissier S, et al, Cancer Res, 1997; etc),抑制癌细胞增生和诱导细胞调亡(Shipman CM, et al. Br J Haematol, 1997; etc),抑制癌细胞迁移和侵袭(Boissier S, et al. Cancer Res, 2000; etc),抑制血管生成(Fournier P, et al. Cancer Res, 2002; Wood J, et al. J Pharmacol Exp Ther, 2002; etc),刺激人类 gd T 细胞的扩增(Kunzmann V, et al. Blood, 2000; etc),ZOM130717136,唑来膦酸可以抑制肿瘤远处转移过程的多个关键步骤,24,改编自 Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593.,侵袭,血管形成,原发性肿瘤,转移,粘附和外渗,停滞于远端的毛细血管,微转移,抑制血管生成,减少对骨的粘附,协同抗癌药物,刺激免疫监视,减少基质侵袭,直接的抗肿瘤效应,间接的抗肿瘤效应,诱导肿瘤细胞凋亡,ZOM130717136,骨髓组织因其具有独特分子筛作用，为播散肿瘤细胞（DTCs）的生存、生长，并继续向其他部位转移提供了环境。骨髓是全身DTC负荷的一个指示。,Shiozawa Y, et al. Leukemia 2008;22:941-50.,骨内膜微环境血管微环境造血干细胞（HSCs）,归巢静止迁移,干细胞“避难所”,骨微观环境：肿瘤细胞生存和生长的有利微环境,ZOM130717136,DTCs状态是DFS，DDFS和OS的预后指标,来源于3个中心的726名乳腺癌患者 初步诊断后的第32个月，15.4% 的患者检测到DTCs 中位随访时间为 55 个月,26,Janni, Rack et al. Cancer. 2005;103(5):884-891; Janni, Rack, Pantel et alSABCS 2006. Abstr # 18.,平均值（月）,无病生存期,长期无病生存期,总体生存期,每个P0.001,ZOM130717136,Primary tumor,Bone,Liver,Brain,1. Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593; 2. Fidler IJ. Nat Rev Cancer. 2003;3(6):453-458.,唑来膦酸在肿瘤复发转移过程中的作用,27,ZOM130717136,28,唑来膦酸辅助治疗早期乳腺癌时DTC 降低,缩写: BL,基线; Chx,化疗; DTC,播散肿瘤细胞; ZOL,唑来膦酸.1. Rack B, et al. Anticancer Res 2010;30(5):1807-1813; 2. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5):421-428.; 3. Solomayer EF, et al. Presented at SABCS 2008; Abstract 2048; 4. Lin AY, et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):20s. Abstract 559.,Aft et al2 (N = 120) 每3周使用ZOL vs 不使用 ZOL 1 年(w/Chx),ZOM130717136,早期乳腺癌患者辅助应用唑来膦酸的临床试验结果,ZOM130717136,ZO-FAST,ZOM130717136,Z-FAST / ZO-FAST / E-ZO-FAST:择泰-弗隆 辅助治疗研究,研究终点主要终点: 12个月时骨密度 (BMD) 变化次要终点: 36个月及60个月时的BMD变化，疾病复发率，骨标志物，骨折率,ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor; R = randomization; SD = standard deviation; Z-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial.http:/www.clinicaltrials.gov. Identifier: NCT00050011.,ZOM130717136,ZO-FAST (60个月): 初始 ZOL 相比延迟ZOLDFS事件发生风险降低34%,DFS = disease-free survival; HR = hazard ratio; ZO-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial; ZOL = zoledronic acid.a Multiple sites may be reported for the same patient. Distant metastases include bone, brain, liver, lung, skin, lymph node, and other.de Boer R, et al. SABCS 2010. Poster P5-11-01. Figures reprinted courtesy of Prof. R. de Boer.,疾病复发事件a,绝对差别= 19,DFS,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,Disease-Free Survival, %,0,6,12,18,24,30,Time on Study, months,36,42,48,54,60,66,HR = 0.66; log-rank P value = .0375,初始ZOL 4 mg (42 events),延迟ZOL 4 mg (62 events),532533,518511,500491,488475,475463,376368,初始 ZOL延迟 ZOL,Number at risk,53,34,ZOM130717136,在延迟唑来膦酸治疗组，经过中位12.8个月的随访后， 144 (27%) 例患者出现自基线BMD的明显下降或发生骨折，且符合方案定义两组间（延迟使用ZOL vs 未使用ZOL ）基线人口学特征和疾病特征基本平衡,ZO-FAST: 探索性分析,来曲唑 + 初始唑来膦酸 (IM-ZOL) (4 mg 每 6 个月),N = 1,065乳腺癌I 到IIIa期 绝经后或肿瘤治疗导致绝经ER+ 和/或 PgR+ T-评分 2.0,来曲唑 +,治疗持续: 5 年,R,延迟唑来膦酸(D-ZOL) 若出现以下情况之一:骨密度 T-评分 2 临床骨折36个月时无症状骨折,ZOM130717136,ZO-FAST: 延迟治疗组ZOL使用仍能改善患者DFS,Abbreviations: BMD, bone mineral density; CI, confidence interval; DFS, disease-free survival; DZOL, delayed ZOL; ZOL, zoledronic acid.,开始ZOL使用,(vs 未使用),DFS事件发生风险增加,延迟治疗组中,DFS事件发生风险降低,延迟治疗组中,初始化疗,(vs 未使用),自然绝经后患者,(vs 治疗后绝经后患者),研究入组时患者年龄 65 岁 (vs 1(vs T-评分 1),.033,0.462,1.559,0.824,1.226,1.949,2.155,1.698,P value,.172,.597,.024,.042,.156,.503,1,10,0.1,ZOM130717136,ABCSG-12,ZOM130717136,ABCSG-12：绝经前HR+乳腺癌妇女中进行内分泌治疗+ ZOL,研究终点主要终点：第5年无病生存(DFS)次要终点：无复发生存，总体生存 (OS)，骨密度 (BMD)，安全性,ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor; R = randomization; SD = standard deviation; Z-FAST = Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial.http:/www.clinicaltrials.gov. Identifier: NCT00050011.,ZOM130717136,ABCSG-12（中位随访84个月）唑来膦酸有效降低患者DFS事件发生风险达28%,无复发死亡,第二原发癌,对侧乳腺癌,远处转移,局部复发,Oral presentation, S1-2 (Gnant M, et al.) SABCS 2011,ZOM130717136,ABCSG-12研究：唑来膦酸抗肿瘤作用具有延续性,唑来膦酸用药仅维持3年，早在中位随访48个月时便观察到唑来膦酸可改善患者DFS，且该优势长期持续存在,ZOM130717136,ABCSG-12 中位随访84个月 不同年龄分层患者DFS年龄较大患者获益更多,Oral presentation, S1-2 (Gnant M, et al.) SABCS 2011,ZOM130717136,ABCSG-12 （中位随访84个月）唑来膦酸有效降低患者死亡风险达37%,Oral presentation, S1-2 (Gnant M, et al.) SABCS 2011,ZOM130717136,B-34研究：氯屈瞵酸用于早期乳腺癌辅助治疗氯屈瞵酸并不改善患者预后,*At the discretion of the investigator, patients may receive adjuvant systemic chemotherapy and/or tamoxifen, or no adjuvant therapy.,Oral presentation S2-3 (Patterson AGH, et al.)， SABCS 2011,ZOM130717136,GAIN: 伊班瞵酸用于早期乳腺癌辅助治疗伊班瞵酸同样并不改善患者预后,研究设计: 随机, 22 析因设计,IBAN和观察组相比 3年的DFS无差异 (HR = 0.945; P =.59)IBAN和观察组相比 3年的OS无差异(HR = 1.04; P =.80),Oral presentation S2-4 (Mbus V, et al.) SABCS 2011,A1组,Epi 150 mg/m2 q2w,Pac 225 mg/m2 q2w,C 2000 mg/m2 q2Pw,Epi 150 mg/m2 q2wCP 2000 mg/m2 q2w,Pac 65 mg/m2 q1wCAP 2000 mg/m2d1-d14 q3w,Pelfilgrastim,Darbepoetin alpha OR Epoetin beta,Pelfilgrastim,A2组,B1组,B2组,IBAN 口服50mg/d for 2年,观察,Ciprofloxacin,Ciprofloxacin,ZOM130717136,唑来膦酸应用于其他实体肿瘤同样展现出抗肿瘤作用,ZOM130717136,无骨转移间歇期(在18个月时的分析),晚期实体瘤：ZOL 延长了无骨转移生存期,* 研究者主导型临床实验(IIT)BMFS=无骨转移生存期. 1- 乳腺, 肺部, 颈部,前列腺,结直肠,肾脏,黑素瘤,或者膀胱癌.Mystakidou K et al. Med Oncol. 2005;22:195-201.,累计的比例,时间（月）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,10,20,30,40,50,P0.0005,中位BMFS,月,ZOL (n=20) 12 无治疗(n=20) 6,主要终点：无骨转移生存期（BMFS）,N=40,ZOM130717136,膀胱癌：ZOL提高了骨转移患者的生存期*,*研究者主导型临床实验(IIT)SRE=骨骼相关事件; OS=总体生存率. Zaghloul MS et al. Int J Clin Oncol. 2010; e-Pub:DOI 10.1007/s10147-010-0074-5,Proportion of Patients, %,1年总体生存率,时间（周）,100,16,32,40,72,0,主要终点：骨骼相关事件（SRE）,次要终点：第一次出现骨骼相关事件的中位时间，疼痛评分，OS,N=40,48,8,24,56,64,ZOM130717136,非小细胞肺癌：ZOL 提高了晚期肺癌的总生存期和疾病进展时间*,46,*研究者主导型临床实验(IIT)NSCLC=非小细胞肺癌; TTP=疾病进展时间; OS=总体生存率; BLR=骨病灶反应; BPI=骨痛量表.Zarogoulidis K et al. Int J Cancer. 2009;125:17051709,总体生存率,疾病进展时间,50%,P0.001,265 days,150天,50%,578 days,384 天,P 60岁; n = 1,041) DFS 24% (P=NR) OS 29% (P=.017),缩写: ABCSG, 奥地利乳腺癌和结直肠研究组; BC, 乳腺癌; CR, 完全反应; DFS, 无病生存率; DTC, 播散性肿瘤细胞; MM, 多发性骨髓瘤; OS, 总体生存率; RCC, 肾细胞癌; RITS, 残余浸润性肿瘤直径; ZOL,唑来膦酸.1. Zaghloul M, et al. Int J Clin Oncol. 2010;15:382-389; 2. Saad F, et al. BJU Int. 2005;96:964-969; 3. Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009;125:1705-1709; 4. Morgan G, et al. Lancet. 2010;376:1989-1999; 5. Aviles A, et al. Med Oncol. 2007;24:227-230; 6. Coleman R, et al. SABCS 2010, abstract S4-5; 7. Frassoldati A, et al. St. Gallen BC Conference 2009, abstract 132; 8. Gnant M, et al. NEJM. 2009;360:679-691; 9. Coleman R, et al. Br J Cancer. 2010;102:1099-1105; 10. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11:421-428; 11. Rack B, et al. Anticancer Res. 2010;30:1807-1813.Adapted from Morgan GJ. ASCO 2010, abstract 8021.,内分泌治疗,ZOM130717136,结论,乳腺癌辅助治疗直接或间接影响雌激素水平，降低患者骨密度，增加患者骨折风险大型临床试验证实，唑来膦酸（4mg/6个月）有效预防乳腺癌治疗引起的骨丢失唑来膦酸存在独特的直接和间接抗肿瘤作用，并得到了大型临床的证实研究显示，氯屈瞵酸和伊班膦酸不能改善乳腺癌患者预后,48,Ahn, JH et al SABCS 2009 abstract 2104,ZOM130717136,