慢性肺曲霉病的诊治新进展

安邦.清肺小课堂慢性肺曲霉病的诊治新进展慢性肺曲霉病（CPA）对非全身性或轻度全身免疫抑制或因疾病造成肺部分结构丧失的患者造成了极大的困扰。据报道，肺曲霉病的临床和影像学表现多种多样。需与单纯的曲霉肿和过敏性支气管肺曲霉病和重度免疫抑制患者的侵袭性肺曲霉病相鉴别。CPA 常常需要长期的抗真菌治疗，必要时还需手术切除。栓塞支气管动脉能够预防危及生命的大咯血。但是，目前尚缺乏治疗 CPA 的有效疗法。为此，来自法国巴黎大学的 Cendrine Godet 教授等撰写了一篇综述，并发表在近期出版的 Respiration 杂志上。该综述将会为读者提供该疾病的诊断和治疗方面的最新进展。引言支气管肺曲霉病是由吸入曲霉菌孢子所致，以烟曲霉最为常见。尽管其他的真菌感染也可引起类似的临床和影像学改变。其临床特征很大程度上是由肺的完整性和机体在吸入真菌孢子后产生的获得性免疫反应所决定的。依据患者不同的免疫状态，这一疾病可被分为不同的临床表型：过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）是因曲霉属真菌在支气管定植，哮喘和囊性纤维化患者肺部出现超敏反应从而引起 Th2 细胞免疫反应所致；急性侵袭性肺曲霉病（IPA) 则常见于重度免疫抑制的患者。与之相反的是，慢性的曲霉菌感染所构成的衰弱综合征则常见于肺部结构性病变的患者。（见图 1）图 1. 一 50 岁的 CPA。部分塌陷的左上肺叶中可见一个大空洞中被一典型的真菌球充满，空洞内可见空气新月征。胸膜增厚，余左肺出现变形。慢性肺曲霉病（CPA) 发生于已有基础肺部疾病的患者中，尤其是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。与 IPA 不同的是，CPA 常见于无免疫抑制（或轻微免疫抑制）或因肺部疾病引起局部肺免疫抑制的患者。这一疾病的患病率和死亡率均高，常需要长期的抗真菌治疗，抗真菌治疗能够改变疾病的预后。本文系统性地对 CPA 现有的分类、诊断方法、危险因素和治疗进行一综述。诊断方法CPA 的诊断标准包括患者的临床特征、胸部 CT 扫描和真菌学检测，如血清曲霉菌沉降素（IgG）检测或从呼吸道标本分离出曲霉属真菌（见表 1）。但是，逐条来看，这些标准均非 CPA 的特异性诊断标准。每条标准的表现既可见于肺癌或其他慢性呼吸道感染的患者，如肺结核（TB）或非结核分支杆菌感染，也可见于典型的的 CPA 患者（见表 1）。表 1.CPA 的诊断标准和定义1.慢性肺部或全身症状，包括至少1项如下症状（病程至少3个月）：体重减轻，咳痰或咯血2.影像学发现进展性形成或原有的单一或多个肺部空洞扩大，有空洞壁，可能有胸闷增厚3.血清曲霉菌沉淀素检测阳性，或肺部或胸膜腔样本中分离出曲霉菌属真菌4.炎症综合征生物学指标升高，如C反应蛋白，血浆粘度，红细胞沉降率5.排除其他能够引起类似症状的疾病（支气管肺癌，TB和非典型分枝杆菌感染）6.无明显的免疫缺陷（HIV感染，白血病和慢性肉芽肿性疾病）因此，分离出霉菌属真菌常为呼吸道真菌定植的唯一证据，尤其是用于诊断 CPA 的半乳甘露聚糖（GM) 抗原试验（常用血清和呼吸道分泌物进行检测）特异性和敏感性尚有待深入的研究。目前有许多的辅助诊断方法用于疑似 CPA 患者的诊断（见表 2）。表 2.CPA 的诊断方法危险因素的临床评估 酗酒，大量吸烟，糖尿病，糖皮质激素治疗， COPD或营养不良， ICU患者，肝硬化患者胸片或CT检查 有助诊断的确立， 影像学表现可区分单纯和复杂性曲霉肿血清学检查痰，支气管镜检查或支气管镜检查+BAL 直接检测和真菌培养 BAL检测GM（有待进一步研究证实）活检标本（经支气管镜或经皮经胸针吸活检） 组织学检查或微生物学培养可视胸腔镜血清GM检测 （由于CNPA的半侵袭特性，GM检测抗原时可呈阳性）临床检测和 CPA 的潜在危险因素CPA 常发生于中年、无免疫抑制的患者。该疾病病程缓慢，为无痛性，并且可持续数年。常见的临床症状和体征包括发热、不适、疲倦和体重减轻。此外，患者还会出现非特异性的呼吸道症状，如慢性咳嗽咳痰、咯血。胸膜增厚和曲霉菌性脓胸会使得某些类型的 CPA 的病程变得复杂。几乎所有的病例的发生发展都是由已有的肺部疾病的病理改变所引起的，这可以解释为何该疾病会出现于残存的支气管肺组织中，或胸膜腔中，虽然后者较为少见。两种最为常见，且与 CPA 的联系最为密切的疾病为（1）TB 和非典型分支杆菌感染；（2）COPD 和肺气肿。近期的研究指出，后者较前者更为常见，表明 TB 的流行正在减少。其他的疾病，包括肺癌，III 期或 IV 期纤维化型肺结节病和硅肺。已有的空洞常为促使 CPA 发展的唯一状态。在其他的情况下，大量的疾病，可被定义为轻微免疫抑制性的疾病，以嗜烟、嗜酒糖尿病、糖皮质激素治疗或 TNF-a 抑制剂治疗为代表也可以促使 CPA 的发展。CPA 的典型表现为无血管侵犯，最多会出现菌丝对空洞壁的中度侵犯（与存在免疫抑制的患者的侵犯形式恰好相反），转移和慢性型肉芽反应的发生率低。CT 扫描在 CPA 诊断中的作用影像学特征为肺部因接触曲霉属真菌而产生的肺部免疫 / 炎症反应，引起已有的结构性肺实质病变而出现的多种影像学改变，而非真菌直接侵犯所致。Yousem 等报道了 3 种病理学改变类型：坏死性肉芽肿性肺炎，肉芽肿性支气管扩张性空洞伴肺实质侵犯，和支气管中心性肉芽肿病。这些组织病理学描述表明其影像学表现的多样性。最初是采用胸部 X 线改变对 CPA 进行描述。CT 能够为疾病的特征、分布和特征的细化提供有用的信息。这些表现并不具有特异性，TB、放线菌病和肺癌患者也可出现类似的表现。尽管如此，在适当的临床诊疗条件下，这些检测结果也可提示 CPA 的诊断。最常见的表现应为单侧或双侧肺实变，常伴有 1 个或多个含气空腔。近 50% 的病例的肺部空洞中出现典型的曲菌球（见图 1）。空洞壁和胸膜增厚；这些特征有助于将 CPA 和单纯的曲霉肿相鉴别。曲霉肿是在已有的薄壁空洞中形成的。其他的特征包括不同程度的实性病变，或磨玻璃样变，多出现于空洞周围。可见不同大小的肺部结节，时而可见典型的树芽征，表明扩张的细支气管中充满分泌物，并出现炎性改变（见图 1）这些特征常为单侧且不对称出现，主要存在于肺部或出现空腔的肺组织。肺上叶常常受累，常出现塌陷，病情可以变得十分严重。其他的特征常与已有的肺部疾病相关，如 TB，结节病或 COPD。但是，肺纤维化、肺扭转、牵拉性支气管扩张和肺实质瘢痕形成的特征性表现均与一特殊的疾病形式 ( 即 CFPA），的发展有关（见图 2）。在临床 - 影像学分类中，Denning 等对对多种影像学特征类型及其演变进行了描述。图 2. 长期采用糖皮质激素治疗的 COPD 患者继发 CPA。双肺实变区域可见多个空腔。结节部位可见小的气体新月征，可见肺气肿进一步加重。真菌学和免疫学方法诊断CPA痰标本可提示曲霉菌的存在，但 50% 的病例会出现阴性结果。直接在支气管标本内检测到真菌菌丝，则提示 CPA 而非真菌定植。支气管肺泡灌洗液（BAL) 检测在大多数病例中的敏感性为 50%，尽管感染和定植常常很难区分。定植的影像学改变不同于 CPA 的影像学改变。Ohba 等的研究发现，67.4% 的患者存在曲霉菌定植，但仅有 32.6% 的患者被确诊为 CPA。诊断 CPA 的应用价值进行比较。理论上，BAL 应该能够更有效的检测到曲霉菌的存在，但结果却是血清检测 GM 抗原常呈阳性。曲霉肿患者中，血清和 BAL 检测 GM 抗原的敏感性分别为 38% 和 92%。Kono 等的研究表明，CPA 患者的支气管刷检标本检测 GM 抗原的敏感性为 85.7%，较血清检测（敏感性为 14.3%）更为敏感，但二者特异性相近（76.3% vs 78.9%）。血清沉降素试验检测曲霉菌抗体（IgG)是诊断 CPA 的最有效的方法，只要阳性 (与疑似的临床和影像学表现相联系）就足以诊断 CPA。当血清曲霉菌沉降素检测阳性，则不再需要直接分离或培养出曲霉菌来辅助诊断了。因此，新的抗 A IgG 酶免疫检测（EIA) 是检测 CPA 患者曲霉菌抗体的有效手段。Kitasato 等报道，A. EIA 检测 CPA 的敏感性高于 Platelia 曲霉菌 EIA。然而，Platelia 曲霉菌 EIA 检测时，若患者为肺放线菌病，则会出现假阳性反应。与其他的检测方法类似，但是假阴性结果可能由血清学检测阴性的患者接受糖皮质激素治疗或因为感染了烟曲霉以外的其他菌属所致。需排除其他诊断CPA 为一排他性诊断，确诊往往需要排除症状类似或能够引起 CPA 的感染性肺部疾病（如结核、非结核性分枝杆菌感染、组织胞浆菌病和球孢子菌病）和非感染性肺部疾病（肺癌、类风湿性关节炎和结节病）。此外，近期的研究表明，CPA 患者可能同时患有或继发上述慢性感染性疾病。与之一致的是，由于缺乏绝对的诊断标准，在考虑 CPA 治疗前，有必要在观察期进行多次痰细菌学和血清学检查、纤维支气管镜检查、和重复行胸部 CT 扫描来排除肺癌或其他相关的感染性疾病。CPA 的分类因临床、影像学和病理生理学的不同，CPA 具有其独特的分类。所有的类型均可表现为体重减轻、疲乏和慢性咳嗽，时有胸痛和咯血；这些症状均指向常见的曲霉菌属感染（见表 1）。曲霉肿为 CPA 的一种类型，曲霉菌属定植于已有的空洞之中。依据影像学的改变，可将曲霉肿划分为“单纯型”和“复杂型”两种亚型。后者现已被更名为慢性空洞型肺曲霉病（CCPA）。Denning 等人将有全身症状的 CPA 划分为慢性坏死性肺曲霉病（CNPA），CCPA 和 CFPA。因在临床上难以对这些亚型进行区分，我们将单纯的曲霉肿，CCPA 和 CFPA 统称为 CPA，而 CNPA 则被认为是 IPA 的亚急性表现。单纯曲霉肿是由曲霉菌属引起的，以烟曲霉最常见，其他的菌种如黄曲霉，黑曲霉和土曲霉也可致病。瘢痕肺和已有的肺部空洞均可出现曲霉属真菌定植，这一现象可能是由既往感染引起的，以 TB 最为常见。患者常无症状，但也可出现轻至重度不等的咯血。CCPA(以往称为复杂性曲霉肿) 为多个空洞形成或增大或已有空洞增大；部分空洞含有曲霉球。肺部和全身症状提示肉芽肿性反应和组织坏死，这些病理变化会对肺部结构造成破坏，外周肺实质坏死，进而导致空洞形成（详见“CT 扫描在 CPA 诊断中的作用”一段）。CCPA 的发展缓慢，可持续数月，即使手术切除后也易出现复发。若不进行治疗，随着时间的推移，这些空洞会逐渐变大、融合，会出现曲霉球，也可能原有的曲菌球消失。若此时仍不治疗曲霉菌病，肺部形成慢性瘢痕和肺纤维化范围扩大，CCPA 最终出现纤维化，就变为 CFPA，此时才进行治疗并不能使病情得到改善。当肺部空洞扩大，CCPA 进展为 CNPA，常见于免疫功能受损的患者，如使用低免疫抑制剂量糖皮质激素的患者、糖尿病患者或肝硬化患者（图 3）。图 3. 依据宿主免疫状态的支气管肺曲霉菌感染的解剖学和临床变化。HSP= 高敏性肺炎CNPA 为已有的单个肺部空洞出现进展性增大，常为薄壁空洞，病情即可进展缓慢（持续数月），也可在数周内进展迅速（亚急性）。这一坏死性病变最初被认为是慢性感染和侵袭性肺曲霉病之间的中间状态；尽管这些疾病均有相似的影像学和临床表现，但仍认为坏死性亚急性 IPA 为一独立的疾病。一个全新的，简化的分类系统将所有的肺曲霉菌属感染包括在内，共分为以下 3 种疾病：（1） 单纯性曲霉肿，（2）CCPA，为有症状的复杂性曲霉肿或进展缓慢的 CNPA（时长 3 个月，见于既往有支气管肺疾病的患者，伴肺部空洞，空洞内有 / 无曲菌球，和（3）亚急性 IPA(CNPA 快速进展，时长 8mg 的患者无效。50% 的预计采用伊曲康唑治疗无效（分离物中 MIC8mg）的患者对泊沙康唑的治疗反应还正在观察之中。15% 的患者出现不良反应，以恶心最为常见。新型的药物为治疗的最佳选择？1988-2013 年间，多项研究均表明全身应用抗真菌药物治疗 CPA 能够改善患者的临床症状和达到最佳疗效。尽管已有研究对全身性抗真菌治疗的疗效进行评估，但由于回顾性研究中包括了小部分背景差异巨大的患者，因此仍难于比较治疗的有效率。这些研究的研究终点定义不清，不同研究的 CPA 存在差异。Jain 等开展的一项有关伏立康唑治疗的研究将病情无变化定义为治疗失败。该研究的结果与其他伊曲康唑相关研究正好相反。最新的指南指出，CPA 的治疗基础就是使用一种三唑类药物进行长期治疗。但是尚需更多的具有更高统计学效力的前瞻性研究对此进行验证，这些研究必须为比较性研究，有明确的治疗方案和治疗时长。目前 IDSA 指南认为，选择伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑进行抗真菌治疗疗效较好，且风险较小。血管内和其他干预（使用器械治疗）大部分的 CPA 患者都会出现咯血。咯血为曲霉肿患者和复杂性曲霉肿 /CPA 患者的死因之一，26% 的患者死于咯血。曲霉菌感染引起的咯血可能的原因之一为真菌球和空洞壁血管间的机械性摩擦。但是，咯血的主要机制仍为 CPA 患者出现支气管动脉血管增生，尽管在少数病例中出现肺动脉受累。咯血的严重程度则视基础疾病而定，由于咯血的死亡率高，因此需要对患者积极进行治疗。BAE 能够阻断向出血部位供血的血管。有证据表明，BAE 能够在 24 小时内，中度控制 91.6% 的曲霉肿患者的咯血。这一结论得到了 Uflacker 等的证实，表明 BAE 为 CPA 的有效治疗手段，但是，咯血常会复发，这可能与仅对部分血管进行栓塞、CPA 进展和弥漫性的肺部病变相关。任何患者，即使少量咯血的患者，均应接受 CT 血管造影，以明确出血部位、基础疾病和出血的血管。局部的的抗真菌疗效已经得到证实，支气管内注射或空洞内注射两性霉素 B 能够有效治疗曲霉肿 /CPA。多项研究表明，87.5% 的患者在治疗后能够达到完全缓解或临床缓解。Giron 等的研究表明，注射两性霉素的糊状物能够控制咯血（无论患者是否曾行栓塞治疗）。CT 引导的糊状物注射能够延长病变区域抗真菌药物的作用时长， 从而使曲霉肿消失，曲霉菌检测结果转阴。然而，该方法在肺功能不佳的患者中的应用仍存在很多问题，可能会引起患者肺脓肿、过敏性休克、气胸，咯血和胸膜定植。此外，尽管曲霉肿消失，但部分患者肺部的肺部空洞依然存在，未闭合的空洞为日后曲霉肿复发埋下了隐患。因此，应在常规治疗无效的前提下才考虑使用该疗法。CPA：试验性的全球治疗策略诊断流程（图 4）为目前的 CPA 的全球治疗策略。医生应向患者询问是否患有任何与该病相关的合并症、吸烟史、营养状况、酒精摄入量、是否患者有糖尿病和口服激素的使用状况。必须明确患者手否患有非真菌学因素引起的感染性和非感染性肺部疾病，并予以相应的治疗。图 4. 全球治疗策略中推荐的 CPA 治疗流程。ITCZ= 伊曲康唑；L-AMB= 两性霉素 B 脂质体；POSA= 泊沙康唑；SA= 单纯性曲霉肿；VRCZ= 伏立康唑。医生在面对此类患者时，首先得明确是否为曲霉肿，若答案为是，且患者无咯血，则不推荐手术或抗真菌药治疗。定期门诊随访，行胸片和 CT 检查。咯血的患者，若无禁忌症，应考虑手术治疗，但术后不推荐采用抗真菌治疗。采用三唑类药物治疗 CPA 患者（非单纯性曲霉肿），口服疗效优于静脉用药，因口服用药吸收更好。对于重度咯血的患者，应考虑采用 BAE 和口服三唑类药物联合治疗。随后，应评估患者对治疗的耐受性、生活质量的改善程度和感染的影像学表现、以及留取痰液行曲霉菌培养，再决定是否需要进一步的治疗（3-6 个月）。CCPA 患者的抗真菌疗程（至少 6 个月）应长于 CNPA 患者。若初始治疗无效或患者无法耐受，则应停止治疗，考虑其他的治疗手段。对于怀疑无法口服吸收三唑类药物的患者，应予以静脉用药，在监测血清药物浓度的前提下，可重新采用口服三唑类药物治疗。CPA 患者（非单纯性曲霉肿）已经接受肺康复治疗，包括基于全身营养和静脉用抗真菌药（1-3 个月），可采用手术治疗。抗真菌药物治疗的指征和疗程来选择应依据以下要求：（1）存在基础疾病，（2）病理学检测和手术标本培养曲霉菌持续阳性，（3）手中胸膜受累或污染。当患者病情稳定时，应采用手术治疗，但出现活动性咯血时，严禁手术治疗。对咯血的患者，推荐 BAE 和唑类抗真菌药物联合治疗，咯血缓解后才可实行手术治疗。小结支气管肺曲霉菌感染包含多种临床类型，相关的合并症、已有的基础疾病（以重度 COPD 最为常见），和全身使用激素均可使患者的病情变得复杂。因死亡和术后并发症风险高，极少对患者单纯行手术切除（仅单纯性曲霉肿且肺功能轻度下降的患者才考虑单纯手术治疗）。CPA 的治疗应多学科联手，包括外科医师、影像科医生、功能治疗师和呼吸内科医生，这样更有利于确定个体化的治疗策略，不会忽略抗感染治疗的相关并发症和患者的基础疾病。曲霉菌病的治疗中，抗真菌药物的研究日新月异，IDSA 指南中介绍的，能够用于长期口服的治疗坏死性和 / 或亚急性曲霉菌病三唑类药物更是如此。但是仍有待证据级别高的大样本量的前瞻性研究来明确最佳的疗法和疗程。