比较乐卡地平和氨氯地平治疗缺血性脑卒中高血压患者的效果

比较乐卡地平与氨氯地平治疗缺血性脑卒中高血压患者的效果摘要目的:本研究的目的是为了比较乐卡地平与氨氯地平治疗缺血性脑卒中高血压患者的疗效和安全性。研究设计和方法：这项开放标签、对照、随机和平行研究在104例诊断为缺血性脑卒中高血压患者（BP130/80mmHg）中开展进行。被试者被随机分配到乐卡地平20mg/天组或氨氯地平10mg/天组，治疗时间为4周。治疗在脑卒中急性发作期进行，要么在诊断后立即开始或在6天观察期内进行。结果：乐卡地平和氨氯地平均显著减少平均收缩压（SBP）和舒张压（DBP）、平均24小时动态血压和白天和夜间血压。特别是平均诊室SBP和DBP，乐卡地平组从168.921.6/96.213.6下降至147.122.0/87.114.0 mmHg（SBP：p0.001和DBP：p0.01），氨氯地平组从167.119.9/97.814.5下降至143.321.9/82.814.1 mmHg（SBP和DBP：p0.001）。在降低诊室血压方面两组间无统计学差异。两组患者的有效率和恢复正常率也类似，两药物之间没有显著差异。此外，通过谷峰比值和平滑指数测算，在晨峰血压降低和血压稳定性来看两治疗组汇报结果相当。然而乐卡地平表现出的耐受性比氨氯地平好。不良事件更少，副作用更低。结论：乐卡地平在降低和稳定脑卒中后高血压患者血压上和氨氯地平一样有效，且在安全性上展现了一些优势。还需要大样本研究进一步证实这些初步结果。前言 人们普遍认为有中风史或短暂性脑缺血发作（TIA）患者抗高血压药治疗可以减少中风再发次数以及其它相关心脏事件的风险1，2。一项大型荟萃分析调查了血压水平和血管疾病死亡率之间的关系，该荟萃分析包括61项前瞻性观察研究和无血管疾病史百万以上的受试者。平均随访期13.2年，56000例血管疾病死亡的，与缺血性心脏疾病（IHC）（34,000），中风（12,000）或其他血管性原因（10,000）有关。统计分析表明， BP和血管死亡率之间的相关性大且直接。年龄40-69岁被试者，中风的死亡风险增加超过两倍。因此明确了降压对中风一级和二级预防有益。尽管在中风急性期尽早降压的效果存在争议，有一项前瞻性随机试验的结果表明，降压治疗早期开始，即中风第一天开始，可降低累计死亡率和其他心血管事件。大量的研究探索降压治疗在预防心血管事件之间的差异5-14，其中一些研究表明：与其它药物相比，在预防中风方面钙通道阻滞剂（CCBs）具有许多优点。但是仍不清楚这些有益的效果是归因于某特定的保护性反应还是略好血压控制，这些往往在用CCBs治疗的患者中得以实现。在一项有三个研究（ALLHAT9，JMIC-B10和STOP-H211）的荟萃分析中对CCB及血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂进行了一个比较，发现后者中风的发病率较高（RR 1.14，95置信区间CI 1.02-1.28），而两类药物在死亡率方面没有显著差异。另外，根据比较CCBs与受体阻滞剂效果的两项随机对照试验结果（ASCOT12和ELSA13），CCBs中风的发病率较低（RR 0.77，95CI 0.67-0.88）。尽管有大量数据可用，但目前为止还没有研究直接比较两种CCBs治疗有中风史高血压患者。在本研究中，我们调查了两种CCBs乐卡地平与氨氯地平治疗缺血性脑卒中患者的效果。在以下方面评价两种药物效果，24小时动态血压和诊室血压下降，以及通过分析一些变量如晨峰血压（MBPS）、谷峰比值（T/P）、和平滑指数（SI）来预测心血管和脑血管风险。患者和方法研究设置和设计 这是一项开放、对照、随机、平行研究。符合入选标准的被试以1：1比例随机分配到乐卡地平20mg/天组或氨氯地平10mg/天组，治疗期为4周。根据一个块状随机化名单（块状大小8）分配患者到一组或另外一组。研究流程图如图1所示。诊断为中风患者咨询病史、临床体检、ECG、CT扫描、血糖、超声心动图使用排除标准缺血性脑卒中诊断第一天：首次ABPM使用排除标准140例缺血性中风高血血压患者24h130/80mmHgCBP180/105 mmHgCBP180/105 mmHgCBP180/105mmHg每天测量血压，5天后乐卡地平20mg/天或氨氯地平10mg/天乐卡地平20mg/天或氨氯地平10mg/天随访，采用排除标准第28天：第二次ABPM评价标准：CBP，24 h ABPM，有效率和恢复正常率、T / P、SI、非杓率，图1研究流程图 CBP：诊室血压2009年5月到2012年7月在义安省综合医院神经内科的卒中病房和越南顺化中心医院的心血管中心招募患者。140例缺血性脑卒中急性发作且在前7天出现高血压的患者被评价入选此试验。进入研究前所有患者签署了符合赫尔辛基宣言的知情同意书。研究协议通过了义安省综合医院和越南顺化中心医院的机构审查委员会批准。研究对象诊断为中风后第一天测量平均24hABP130/80mmHg的患者入选此研究，ABP测量后诊室血压180/105mmHg的患者立即进行治疗。另一方面患者的诊室血压180/105mmHg进入随访6天的观察期，如果诊室血压180 /105mmHg，则观察期末（第7天）或在观察期内使用两种药物中的一种治疗。排除标准：继发性高血压，血压220/120 mmHg，合并血管性疾病（如主动脉瘤，心脏病发作，阵发性高血压诱发左心脏衰竭，蛛网膜下腔出血），格拉斯哥评分=3，出血性脑卒中，急性期中风诱发高血压加重，禁忌乐卡地平或氨氯地平，肢体水肿，房颤，对血压计袖带过敏，和手臂尺寸太小而无法进行精确的测量。基于WHO/ISH指南（1级：140-159/90-99 mmHg，2级：160-179/100-109 mmHg和3级：180 /110mmHg），根据高血压程度给患者进行分类。研究变量运用以下变量评价药效：诊室血压、24 hABP、平均日间和夜间血压、有效率和恢复正常率、T/P、SI和MBPS。每位患者两次测量24 hABP和诊室血压，第一次在急性发作期，第二次在4周治疗期末。测量诊室血压须取坐位患者至少休息5分钟。每个病人每次血压测量两次取平均值。白天（早6点晚10点）动态血压每半个小时记录一次，夜间（晚10点到早6点）每一个小时记录一次。无论患者是醒着还是入睡有效血压少于70%在统计分析排除。有效定义为：与基线相比，24小时平均收缩压下降15mmHg，平均舒张压下降10 mmHg。平均24小时血压130/80mmHg或平均日间血压135/85mmHg被定义为恢复正常。对于诊室血压，有效定义为血压下降超过20/10mmHg，血压140/90mmHg杯定义为恢复正常。在用药后2-8h内汇报的最高血压变化值除下一次用药前2h测量最低血压变化值来计算谷峰比值，平均24小时血压变化与平均24小时血压标准差的比值为SI。MBPS定义为收缩压至少升高20mmHg和舒张压至少升高15mmHg。晨峰血压为起床后2小时内血压的平均值减去夜间最低平均血压。研究结束时评价T/P和SI，而其他疗效参数则在基线和治疗4周后测量。同时也进行安全性评价。统计分析所有数据均用SPSS20软件进行分析。定性变量采用频率和百分比表示，而定量变量采用均值和标准差表示（平均值标准差）。使用卡方检验比较比率，而平均值则通过t检验比较。p0.05代表有统计学显著。结果基线特征总体上，本研究有104患者（66例男性）参加评价。其中，乐卡地平组52例，氨氯地平组52例，两组患者基线特征相匹配，列于表1。表1患者基线特征乐卡地平氨氯地平患者数目5252男性3234年龄，岁64.69.765.410.8身高，cm158.55.8158.46.1体重，kg50.09.449.09.2BMI20.63.019.93.0高血压严重度，n(%) 1级19(36.5)19(36.5) 2级20(38.5)16(30.8) 3级13(25.0)17 (32.7)诊室血压，mmHg SBP168.921.6167.119.9 DBP96.213.697.814.524hABP，mmHg SBP154.415.2156.417.6 DBP89.910.390.212.824心率，b/m75.312.475.112.2血糖，mmol/l6.582.626.052.04糖尿病，n(%)2(3.8)6(11.5)疗效参数诊室血压诊室血压观察结果概括于表2。治疗4周后乐卡地平和氨氯地平组的SBP/DBP均显著下降。乐卡地平组从168.921.6/96.213.6下降至147.122.0/87.114.0 mmHg（SBP：p0.001和DBP：p0.01），氨氯地平组从167.119.9/97.814.5下降至143.321.9/82.814.1 mmHg（SBP和DBP：p0.001）。乐卡地平组和氨氯地平组的SBP/DBP下降分别为-21.821.2/8.914.0和-23.524.5/14.618.3 mmHg。无论是SBP（p=0.657）还是DBP（p=0.0774），两种药物的血压下降五统计学差异。血压下降速度无差异。表2乐卡低平和氨氯地平组基线和治疗4周后诊室血压乐卡地平氨氯低平P（1-2）基线AT1Pvs基线基线AT2Pvs基线SBP168.921.6147.122.021.821.20.001167.119.9143.321.923.82450.0010.657DBP96.213.687.114.08.914.00.0197.814.582.814.114.618.30.0010.0774AT=治疗后; 1=乐卡地平组基线血压减去治疗后血压; 2=氨氯地平组基线血压减去治疗后血压。24小时动态血压24小时动态血压、白天和夜间血压观察结果概括于表3。治疗4周后乐卡地平和氨氯地平组的24小时血压、白天和夜间血压均显著下降。但是，与乐卡地平相比，氨氯地平组血压下降更加显著。乐卡地平组24小时和夜间血压血压下降了17.08.2/8.28.5 mmHg和13.716.2/7.111.8mmHg,而氨氯地平组则下降了23.517.3/12.710.3mmHg和23.717.4/13.811.6 mmHg(24小时SBP：p=0.0233，24小时DBP：p=0.0168；夜间SBP：p=0.0031，夜间DBP：p=0.0043)。乐卡地平组的有效率为34.6%（n=18），恢复正常率为30.8%（n=16）；氨氯地平组分别为48.1%（n=25）和44.2%（n=23）。两种药物之间的有效率和恢复正常率无显著差异（有效率：p=0.163和恢复正常率：p=0.156）。表3乐卡地平组和氨氯地平组基线和治疗4周后24hABP、白天和夜间血压乐卡地平(n=52)氨氯地平(n=52)24h白天夜间24h白天夜间基线SBP15415.2155.916.1150.016.0156.417.6157.317.8152.819.1AT SBP137.417.2137.817.2136.319.5132.914.0133.914.7129.23.2基线DBP89.910.390.311.087.910.390.212.890.712.688.314.6AT DBP81.711.082.111.280.812.377.48.878.09.274.49.5Pvs基线0.0010.0010.0010.0010.0010.001AT=治疗后谷峰比值和平滑指数乐卡地平组的T/P：SBP为0.61，DBP为0.52；氨氯地平组的T/P，SBP为0.75，DBP为0.73。乐卡地平组的SI：SBP为0.79，DBP为0.57；氨氯地平组，SBP为1.22，DBP为1.0。统计学分析显示：两治疗组间的T/P和SI均无显著差异（SBP的T/P：p=0.14和DBP的T/P：p=0.02）。对晨峰血压的影响与基线相比，治疗4周后两治疗组的MBPS的患者比例显著下降。在乐卡地平组MBPS的患者比例从67.3（n=35）下降至11.5（n=6）（p0.05），而氨氯地平组从59.6（n=31）下降至9.6（n=5）（p0.001）。两组间无显著差异。值得注意的是：乐卡地平晨峰血压从41.414.4/27.77.8mmHg下降到37.310.9/21.76.7mmHg （SBP：p0.01和DBP：p0.001）。氨氯地平的收缩压得晨峰血压从42.913.5显著下降到35.810.8 mmHg（ p0.01），而舒张压没有显著变化，从24.49.4 mmHg下降到22.83.4 mmHg（p0.05）。安全性评价研究期间记录的不良事件如图4所示。整体上，与氨氯地平组相比（n=10，19.2%），乐卡地平组（n=3，5.7%）至少有1个不良事件的患者数目显著减少（p=0.03）。不良事件数量的汇报结果类似，乐卡地平和氨氯地平组分别味5和15（p=0.02）。表4乐卡地平和氨氯地平组的不良事件P值N%N%不良事件患者35.71019.20.03 脸红35.7815.40.11 踝部水肿23.847.70.66 头痛00.023.8（） 头晕00.011.9（）总副作用59.61528.80.02 脸红水肿患者23.859.60.42 脸红水肿头痛患者00.023.8（） 2不良事件23.8713.60.14讨论CCBs被广泛用于治疗高血压。尽管这些药物降压的重要性得到公认，这是预防不良心血管预后的根本，但是用于缺血性脑卒中患者的降压效果仍然存在争议。尤其是在治疗时间和中风后立即启动降压的重要性上存在很大争议。ACCESS试验表明在中风患者早期启动降压治疗的重要性，近来中国一多中心研究（随访期比本研究短，2周）没有显示出使用降压药物和患者和没有使用降压药物的患者在死亡和重大伤残上有差异。正如其他人一样，我们推测预防中风的因素显然不可能是任何孤立特定因素，实现这一结果的干预是多因素的，并且基于某位患者的某个特征。 在本研究中，我们比较了两种CCBs乐卡地平和氨氯地平治疗中风高血压患者的疗效。值得注意的是，抗高血压治疗在中风确诊后立即开始或6天观察期间内开始。我们测量两种药物治疗不仅降低了诊室血压和动态血压，也减少了其他临床参数，包括安全性。值得注意的是，我们没有收集合并症、合并用药或血浆生物标志物的相关信息：我们不能排除两组之间的参数未发现差异可能已经影响到我们的研究结果。还应该考虑我们的患者只有亚洲种族和整体样本量有限。临床和动态血压降低本研究显示：经过4周治疗乐卡地平和氨氯地平均能显著降低临床SBP/DBP、24小时ABP和白天和夜间血压。虽然在诊室血压降低方面两组没有统计学差异，但氨氯地平在降低24小时ABP和夜间血压高于乐卡地平足。在降压速度上我们没有发现差异。还需要大样本的试验来证实这一发现。我们研究结果与以前试验报告乐卡地平治疗高血压的效果一致。在超过20000例轻中度高血压患者中开展一些疗效性试验报告乐卡地平治疗3-6个月后SBP和DBP分别降低19-26mmHg和13-15mmHg。本研究中我们发现诊室血压有类似水平的下降，收缩压为21.821.2 mmHg，舒张压为8.914.0 mmHg。此外，本研究中，降压方面乐卡地平与氨氯地平一样有效，与许多比较性试验已经观察到的结果一致。用乐卡地平10-20mg/天治疗轻/中度高血压2-16周观察到的血压下降与其它CCBs相当，例如如硝苯吡啶缓释片（SR）20-40毫克，每天两次，非洛地平10-20 mg /天或维拉帕米缓释片（SR）240毫克/ 天。值得注意的是，24hABP比诊室血压更能反应患者的真实血压，因为在一段相当长的时间通过重复测量能提供整体量化的血压水平。此外，报告24小时动态收缩压比诊室血压更好的预测心血管发病率和致死率。有效率和恢复正常率乐卡低平和氨氯地平治疗有效率和恢复正常率类似,两组间无显著差异。此外，与乐卡地平相比，氨氯地平在恢复正常率上略有优势。我们研究的结果与Goda的不一致，他开展的是一项随机化的临床试验，202例轻中度高血压患者参与，用乐卡地平10mg或氨氯地平5mg治疗28周。尽管治疗期间乐卡地平和氨氯地平均降低血压，但是乐卡地平治疗后的有效率和恢复正常率优于氨氯地平。而且，这个试验观察到的有效率优于我们这次的研究：经过两周治疗，乐卡地平和氨氯地平有效率分别为53%和34%（ p0.001）。恢复正常率分别为68%和56%（ p0.01）。不同结果可以归因为我们研究和Goda试验的患者特征和样本量的差异。但是，需要开展进一步调查来更好的计算这两种CCBs的有效率何恢复正常率。晨峰血压、谷峰比值和平滑指数越来越多的证据表明，清晨第一个小时心血管事件和脑血管事件的风险较高；此效应可能与早上血压水平达到最高和夜间逐渐下降的血压水平变化相关。提示MPBS是老年高血压患者后续中风事件的预测因子，独立于动态血压水平和靶器官损害。因此降压药物MPBS控制可能改善中风预后。在本研究中如果与基线相比，两种药物治疗4周后MPBS患者比例显著下降。因此两种治疗不仅在血压下降也在血压控制方面效果相当。通过T/P和SI测量计算，乐卡地平在实现24小时血压平衡合理下降与氨氯地平同样有效。这两个参数评估24小时平稳性；尤其是SI与血压变化呈负相关，且比T/P更准确测量治疗后血压控制的平稳性。我们结果显示：乐卡地平治疗4周后，尽管T/P和SI读数低于氨氯地平组，但是他们有统计意义上的增加（乐卡地平组的T/P：SBP为0.61，DBP为0.52；氨氯地平组的T/P，SBP为0.75，DBP为0.73。乐卡地平组的SI：SBP为0.79，DBP为0.57；氨氯地平组，SBP为1.22，DBP为1.0）。安全性我们研究显示：乐卡地平组不良事件数目和有不良事件患者的比例明显低于氨氯地平组。特别是，氨氯地平的脸红和踝部水肿的发生率较高，副作用入头晕头痛只有氨氯地平治疗组出现，乐卡地平组没有。但是，两组都没有因为副作用中断治疗的患者。因此我们研究表明，在分析人群中乐卡地平耐受性好于氨氯地平，这一结果与其他临床研究一致，其他临床研究报告与其他传统CCBs相比，乐卡地平的四肢水肿发生率低。Leonetti等人也报告了相同结果，他们开展了一项多中心研究，有828例老年（60岁）高血压患者参与，他们被随机分配到乐卡地平10mg/天、氨氯地平5 mg/天、拉西地平2 mg/天。结果显示：尽管血压下降相似，氨氯低地平水肿发生率（19%）显著高于乐卡地平组（5%）,中止治疗率也较高（8.5vs2.1%）。并且氨氯地平的水肿相关症状（下肢肿胀和沉重感）显著多于乐卡地平和拉西地平。作者得出结论：乐卡地平和拉西地平虽然降压效果与氨氯地平相当，但他们表现出了更好的耐受性。结论 研究显示，乐卡地平治疗脑卒中高血压患者有效，因为它经过4周治疗能有效降低动态血压和诊室血压。乐卡地平降低和稳定血压的效果与氨氯地平相当。通过测量晨峰血压、T/P和SI，两药物报告不仅血压水平下降也在血压控制结果相似。然而，乐卡地平安全性似乎优于氨氯地平，乐卡地平不良事件更少和有副作用患者率更少。根据我们研究结果得出结论：乐卡地平治疗中风高血压患者的可行性和合理性与氨氯地平同样有效，但在耐受性上展现了一些优势。需要更大样本研究证实这些初步发现。此外，在动物研究中乐卡地平对海马锥体神经元潜在的保护作用可能需要进一步调查。