心房颤动的机制及其治疗现状

心房颤动的机制及其治疗研究现状天津市宝坻区中医院 内一科 卢瑞福摘要：房颤是临床常见而复杂的心律失常，尤其多见于老年人群，随着年龄增长，在65岁人群中约占6%，70岁以上超过10%。在冠心病、肺心病、风湿病患者中更是常见的并发症。它的持续存在容易引起心力衰竭、脑梗塞等严重并发症，具有较高的致残率、病死率。本文重点综述房颤的机理与治疗现状。心房颤动结构重构与基质金属蛋白酶的关系及外周血造血祖细胞的变化与房颤的关系。心房肌连接蛋白40表达和左房扩大致房颤的作用。心房心肌组织11-羟基类固醇脱氢酶（11HSD2）mRNA表达改变导致心房颤动。在治疗方面则重点叙述射频消融术，如胸腔镜辅助下肺静脉微创消融术治疗房颤，心内膜微波消融术治疗永久房颤Bachmanns Bundle起搏治疗房颤。关键词：心房颤动 机理 治疗心房颤动（房颤）是临床常见而复杂的心律失常，尤其多见于老年人群中，随着年龄增长，发病率逐渐上升，在65岁以上人群中约占6%，70岁以上超过10%。它的持续存在容易引起心力衰竭、脑栓塞等严重并发症，具有较高的致残、致死率。目前，房颤的治疗方法很多，包括药物治疗、电复律、外科迷宫手术治疗、经导管射频消融、起搏移植入等，但尚无一种较为满意的治疗方法，这就促进了对其发生机制的研究1 心血管病学进展 2008.29（6），923.。下面本文就此项研究作一下综述。1. 房颤发生机制1.1房颤形成的电生理机制不同类型的房颤，不同疾病所致的房颤，其形成的电生理机制可能不同。既往认为，异位兴奋灶以极快频率持续发生冲动，使心房肌的不应期、传导速度、传播途径处于经常变化状态，从而诱发房颤。这种房颤又称为局灶性房颤。患者的心房或与心房相边的大静脉壁内存在一个或多个异位兴奋灶，其发放的冲动可以导致房颤。其机制尚不清楚，左心房肌围绕肺静脉主干形成心肌袖（myocardial sheeves），而且上肺静脉心肌袖显著发达，可能是该现象的解剖学基础。房颤时心房内存在多个折返环，房颤的持续至少需要56个折返环，而中断折返，使之少于3个折返子波，房颤便不能维持。多数慢性房颤形成优势传导途径，即所谓房颤高速公路(Atmal fibrillatory highways)，其可能与不同肌纤维有关，即各自相异性传导。房颤可导致人类心房肌细胞不应期进行性缩短，房颤的稳定性提高。故此，人们提出了心房电重构(ctrial electrical remodeling AER)的概念，即房颤的反复发作或连续的心房刺激可导致心房ERP动作电位时程进行性缩短，不应期离散度增加。因此，心房电重构在房颤的发生或维持过程中是一个重要环节，也可能是中心环节。持续数周的房颤能够引起心房电生理改变，继发的电生理改变又可能使房颤持续形成一种恶性循环。房颤一旦出现持续倾向，既房颤本身可促进房颤持续，所谓“房颤引起房颤（Atrial fibrillation begets atrial fibrillation，domestication）”。这也是房颤药物复律成功低的一种因素。房颤时电重构主要离子基础是L型钙内流减少，而致细胞内钙超载有关。心肌细胞内钙离子平衡取决于细胞膜的L型钙通道和外通道离子流作用以及肌浆网对钙离子的摄取和释放。1.2基因突变位于染色体11p15.5的KCNQI基因突变是家族性房颤的致病基因。KCNQI编码Iks通道的a亚基，S140G突变引起Iks通道功能增强，理论上可能使心肌细胞复极时间缩短，不应期缩短，而形成房颤2 曾治宇、浦介麟、谭 等，心房颤动 KCNQI.KCNEI和KCNE4基因单核突破病态性研究 中华心血管杂志 2005，33.。1.3心房结构重构与荃质蛋白酶的关系近期随着对房颤的临床和基础研究的不断深入，人们发现电重构和结构重构与增齢性房颤密切相关，并且认为，结构重构是房颤发生和维持的重要原因。结构重构以心房扩大、纤维化和一系列的心房肌细胞结构变化，如肌原纤维的丢失、细胞肥大等为主要特征。而在结构重构中心房肌的纤维化被认为是房颤发生的结构基础3Everett TH,Olgin JE.Atrial fibrosis and the mechanisms of atrial fibrillationJ.Heart Rhythm,2007,12(4):24-27.。细胞外基质降解与心肌纤维化形成关系密切，其中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)与基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMPs)的调节起着重要的作用。心房结构重构，表现为心房扩大，心房肌细胞结构发生改变，包括心房肌细胞肥大、核周糖原堆积、心房肌细胞溶解、心房连接蛋白的改变。在心房的结构重构中心房细胞间质的纤维化可能起关键作用。Lip等4 Lip PL,Leung TK .Effects of angiotension converting enzyme imhibition on the development of the atrial fibrillation during recovery from experimental congestive heart failure J.Circulation,2004,109(2):412-418.在狗的慢性心力衰竭模型中证实心房的结构重构特别是细胞间质的纤维化对于心力衰竭的房颤形成具有重要作用。心房肌细胞间质不仅是心房的基本构架，在保持心房的整体性和心房的几何形态起重要作用，而且在电传导上与心房肌细胞一起协同作用。在室性心动过速诱导的慢性心力衰竭中，当心动过速中止后慢性心力衰竭、血流动力学异常和离子重构可完全恢复，但心房的纤维化和间质异常却持续存在5 Cha TJ ,Ehrilich JK,ZhangL,et al.Dissaciation between ioic remodeling and ability to sustain atrial fibrillation during recovery from experimental congestive heart failureJ.Circulation,2004,109(3):424-428.。同样的在临床研究也证实心房的结构重构与房颤相关。慢性心力衰竭病人心房区域性传导异常、心房传导速度减慢、窦房结功能异常与房颤的易诱发和房颤的易持续有关6 Sander P,MoronJB,Davidson NC ,et al.Electrical remodeling of the atrial congestive heart failure:electrophysiological and electroanatomic mapping in hunmans J.Circulation,2003,108(5):1461-1468.。房颤病人的心房纤维含量增加并伴和型胶原表达增多7 Boldt A,Wetzel U,Lauschke J , et al.Fibrosis in left atrial tissue of patients with atrial fibrillation with and without underlying mitral value diseaseJ.Heart,2004,90:400-405.。慢性心力衰竭病人心房的细胞外基质重构表现为型胶原成分比例增加、基质金属蛋白酶2（MMP2）表达上调，组织金属蛋白酶抑制剂表达下调8 Xu J,Cui G,Esmailian F,et al.Atrial extracellular matrix remodeling and the maintenance of atrial fibrillationJ.Circulation,2004,109(6):363-368.。房颤病人活性的基质金属蛋白酶9（MMP9）表达增加9 张美燕，郑 兴.基质金属蛋白酶-9在心血管疾病中的研究进展J.心血管疾病学进展，2007，28（1）：88-91.。另外房颤病人环绕肺静脉的左房游离壁心房组织存在特别明显的间质纤维化，与持续性房颤特别有关。上述研究表明心房的纤维化作为心房重构的重要表现为房颤的维持提供了必要的基础。心肌纤维化是指在病理状态下心肌间质成纤维细胞增殖，细胞外基质（主要是型和型胶原纤维）沉积异常增加，使心肌结构与功能发生重塑。目前对心房重构中心肌纤维化的机制尚未完全阐明，但是诸多研究证实，胶原代谢异常是房颤时心房发生纤维化病变的重要原因。MMPs是降解胶原的主要蛋白水解酶系统，通过调节胶原降解和重组之间的动态平衡，参与细胞和组织器官的各种形态和功能变化，在组织重构中起重要作用。TIMPs是MMPs的内源性特异性抑制剂，通过对MMPs活性的抑制减轻组织重构，MMPs、TIMPs及其调节因子间的相互作用决定了心肌间质重构过程的进展。越来越多的资料证实了MMPs、TIMPs在房颤心房结构重构中的重要性。1.4风湿性心脏病心房颤动患者心房肌11-羟基类固醇脱氢酶表达心房颤动（房颤）存在与心力衰竭类似的肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，并且该系统激活在房颤心房结构重构和房颤的发生发展中起关键作用10 Healey JS, Morillo CA ,Connoolly SJ.Role of the reninangiotensin-aldosterone system in atrial fibrillation and cardiac remodeling.Cur Opin Cardiol,2005,20:31-37.。多个临床试验研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂可以降低房颤的发生率。Goette等11 Goette A,Haffmanns P,Enayati W,et al.Effect of successful electrical cardioversion on serum aldosterone in patients with persistent atrial fibrillation.Am J Cardiol,2001,88:906-909.研究发现，房颤发作时血清醛固酮水平显著升高，电转复为窦性心律（窦律）后，血清醛固酮水平也恢复正常。而醛固酮是强烈的致心肌纤维化刺激因子，同时研究证实房颤时心房肌细胞盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor,MR）表达增加，它们可能介导房颤的心房结构重构过程12 裴德安，李莉，徐志云，等。心房颤动患者心房肌盐皮质激素受体表达研究。中华心血管病杂志，2007，35：114-118.。然而，MR并非是醛固酮的特异性受体13Farman N,Bocchi B.Mineralocorticoid selectivity:molecular and celluar aspects.Kidney Int ,2000,57:1364-1369.，在MR表达组织同时也表达赋予MR特异性的关键酶即11-羟基类固醇脱氢酶（11-Hydroxysteroid dehydrogenase,11HSD2），它调节MR和醛固酮的特异性结合14Lombes M ,Alfaidy N,Engone E,et al.Prerequisite for aldosterone action:mineralocorticoid receptor and 11betahydroxysteroid dehydrogenase in the human heart .Circulation ,1995,92:175-182.，因此也可能参与房颤的心房重构过程。基于以上研究背景，本研究用分子生物学技术和免疫组化方法探讨房颤时11HSD2的mRNA和蛋白表达改变，旨在明确其在房颤时对MR和醛固酮特异性结合的调节作用。1.5 心房颤动患者外周造血祖细胞的变化心房颤动（房颤）发生机制尚未清楚，可能是多种机制并存和综合作用的结果。Quaini等15 Quaini F,Urbanek K,Beltrami A,et al.Chimerism of the transplanted heart.N Engl J Med,2002,346:5-15.研究发现，移植心脏中含有较高比例的造血祖细胞（HPCs），尤其在心房组织中。CD34抗原阳性（CD34）是目前公认的造血干造血干/祖细胞分选的主要标志，它主要表达于幼稚的造血干/祖细胞表面。基质细胞衍生因子 -1（SDF-1） 是一种对CD34、HPCs有明显趋化作用的蛋白，缺氧可能引起SDF-1表达增加，SDF-1在干/祖细胞归巢中具有重要作用。本研究通过检测房颤患者外周血CD34、HPCs及血浆心钠素（ANP）和SDF-1的水平，并将HPCs分离后进行体外培养检测ANP表达，探讨其相互之间的相关及其意义。1.6心房肌连接蛋白40表达和左房扩大在冠心病患者心房颤动发生中的作用目前有关心房颤动(房颤)与心房肌连接蛋白（Cx）40、Cx43表达的研究大多数是对风湿性心脏病（简称风心病）房颤患者左、右心房肌Cx40、Cx43的表达的研究16 侯月梅，张小琴，乔峻，等.风湿性心脏病心房颤动患者左右心耳组织连接蛋白40和连接蛋白43mRNA水平的对比研究。中华心血管病杂志，2007，35：140-142.。未见对冠心病房颤患者左、右心肌房Cx40的表达及对比研究的报道。本研究通过对冠心病伴与不伴房颤及左房扩大患者的左、右心房肌细胞Cx40的表达进行对比研究，探讨左房扩大和Cx40表达对房颤的影响，从而揭示冠心病患者房颤发生与维持的可能机制。2. 心房颤动的治疗 治疗主要目的为恢复窦性心律，维持窦性心律，控制心室律，防止栓塞性疾病。2.1转复电转复 疗效确切，但复发率较高，并且高龄、慢性房颤、左房结构和电生理异常、左室功能不全均不利于转复。心力衰竭会增加麻醉的危险性。因此，试图电转复前应尽量控制心衰。药物转复氟卡尼和奎尼丁预防阵发性房颤的发作，随访一年氟卡尼有效率70.5%，奎尼丁有效率为55.4%。氟卡尼较奎尼丁更为有效，且易为患者接受。口服胺碘酮（600mg/d）4周转复率16 -18%。但治疗负荷量胺碘酮可提高电转复成功率，并有助于窦性心律的维持。使用胺碘酮同时服用维拉帕米可提高转复成功率。地戈辛的电生理效果可能会降解转复机会以及合用的抗心率失常药的效果。但因其改善左室功能及控制心室率，因而增加转复机会。普罗帕酮治疗房颤的治疗（1324个月）为60%。莫雷西嗪通过减慢折返环的传导形成单向传导阻滞终止房颤，心房扑动的发作，具有较好疗效，有效率45.65%。可见普照罗帕酮对阵发房颤有较高疗效，莫雷西嗪也有一定程度的治疗。伊布利特作为首个问世的新型类抗心律失常药物，与1996年及2007年前后在美国及我国上市17 郭继鸿 中国医学论坛报 2009.5.（7）.。伊布利特具有多种特殊的药代学与药效学特点，该药体内分布迅速，清除半衰期长，静脉注射后无须维持给药，且药理作用较少受到其他因素影响。该药虽属于钾通道阻滞剂，但能轻度激活Na和Ca通道，这有别于其他多通道阻滞剂的抑制作用，可明显减少药物在终止房扑和房颤时意外引发窦性停博的危险。此外，伊布利特对心房肌的作用强度是心室肌的10倍以上，这使其在终止快速性房性心律失常方面具有独特优势。目前，国际相关指南均推荐，伊布利特是治疗发病7天内或7天后房颤与房扑的一线药物。国内外大量病例证实，伊布利特转复房扑的有效率高达40% 90%，转复房颤的有效率略低。2.2BachmannsBundle起搏治疗心房颤动心房颤动（房颤）是一种最常见的心律失常。目前起搏治疗房颤的方法有单部位起搏、双房起搏、右房多部位起搏等。传统的右心耳（RAA）起搏虽然操作简单，但延长房间传导，并非生理性的起搏方法。多部位起搏因操作技术的复杂性限制了它的应用。近年来，有的学者提出将冠状窦 （CS）、Bachmanns bundle（BB）等作为传统起搏部位的替代性起搏部位治疗房颤，现就BB起搏治疗房颤的研究现状进行综述。1916年，Bachmann在美国生理杂志上报道了12只犬心耳间的电传导情况。鉴于心房收缩的同步性，Bachmann假设有一特殊结构存在，其主要功能是易化心房间电传导。他描述了一条从RAA延伸到心耳基底的心肌束状结构。之后这组心肌纤维被命名为Bachmann sbundle（BB），认为它是心房间电活动快速传导的主要路径。心房起搏能有效的减少房颤的发生，主要通过以下几个方面：预防心动过缓，抑制触发或房性早搏，缩短传导延迟，限制异向性，减少不应性离散和改变致心率失常的基质。因为操作简单和最初电极设计的缘故，传统的心房起搏将电极放置在RAA，但是从生理上讲，RAA起搏时有更多的普通心肌细胞参与，而不是传导组织，这就导致了房内、房间收缩不同步。双部位心房起搏技术的复杂性使它的临床应用复杂化。单部位起搏术技术上相对简单，所以在改善房间传导恶化，减轻房颤负荷上更倾向于选择此种方式。但是，对最佳起搏部位的选择没有形成统一意见。Roithinger等18 Choi KM,Kim RJ,Gubernikoff G,et al.Transmural extent of acute myocardial infarction predicts long-term improvement in contractile functionJ.Circulation,2001,104:1101-1107.对28个无器质性心脏病的室上性心律失常者行射频消融治疗，随后用标准多极电极导管分别行BB起搏、CS起搏、右房高侧壁起搏、RAA起搏测量不同起搏方式下心房总的激动时间。结果在BB处起搏心房激动总时间最短，房间迟延缩短。这项研究提示了房颤起搏治疗的新起搏点。2.3导管射频消融治疗胸腔镜辅助下的肺静脉微创隔离消融术治疗心房颤动微创心脏外科胸腔镜辅助下双侧肺静脉隔离术 (Wolf mini-maze技术)是今年来迅速发展的房颤治疗方法19 Wolf RK,Schneeberger EW,Osterday R,et al.Video-assisted bilateral pulmonary vein isolation and left atrial appendage exclusion for atrial fibrillation.J Thorac Cardiovasc Surg,2005,130:797-802.。该手术以阵发性和孤立性房颤患者为治疗对象，采用先进的双极射频消融系统，通过双侧胸腔的小切口，在胸腔镜的辅助下，不停跳、对双侧肺静脉前庭区域左心房壁行射频消融隔离，同时还包括新外膜部分去迷走神经化治疗以及左心耳的切除。该技术具有消融快速、确切、安全、创伤小、单次成功率高等优势。房颤的外科治疗始于上世纪80年代的后期，James Cox在动物及临床试验中发现了房颤的电生理特性及发生位点，奠定了房颤的外科治疗基础，并开创了Cox maze手术（即迷宫手术）。Cox maze术式作为一种非常有效的非药物治疗方法已很成熟，治愈率达到95%。但手术耗时长，需要体外循环下切开及缝合左房壁，创伤大，手术技术水平要求高；因此，此术式很难被心外科医生及患者广泛接受。此后，为了简化心脏迷宫手术，多种物理能量被应用以代替传统的心脏迷宫手术切开缝合方法取得左房相应部位的瘢痕，使得房颤的外科治疗得到很大发展，但仍局限于器质性房颤的治疗。孤立性房颤患者很难以接受心脏外科手术治疗。微创外科治疗房颤是今年来出现的一种新的房颤治疗理念。主要针对阵发性孤立性房颤治疗。肺静脉对于房颤发生的重要性研究为微创肺静脉隔离术治疗房颤提供了理论基础，多种微创外科的房颤治疗方法相继出现并到达很好的疗效。其代表技术为Wolf开创的Wolf mini-maze手术，术后6 个月随访，治愈率为91%，而且手术适应证已扩大到一些持续及永久性房颤。Ertan Sagbas于2007年5月报到了26例与 Wolf mini-maze相似的微创手术治疗方式。总治愈率为80%，其中有18例患者为永久性房颤（治愈率72%）,8例为阵发性房颤（治愈率100%）20 Sagbas E,Akpinar B,Sanisoglu I,et al.Video-assited bilateral epicardial pulmonary vein isolation for the treatment of lone atrial fibrillation.Am Thorac surg,2007,83:1724-1730.。心内膜微波消融治疗永久性心房颤动微波心内膜消融永久性房颤，耗时短，手术操作简单，并发症少。本研究早期微波消融组没有死亡、出血、血栓、低心排等与手术相关的并发症发生，同时术后中远期随访没有心动过缓等需安置心脏永久起搏器的情况。本研究术后随访3个月，消融组和对照组分别有12例（54.5%）和3例（21.4%）维持窦律，给予药物和（或）直流电复律后，药物使用1年，随访中位数33个月，消融组和对照组维持窦率者分别为16例（72.7%）和6例（42.9%），中远期消融房颤转复率较高，并与对照组相比差异有统计学意义。所以，对于手术消融后3个月复发或仍然为房颤心率的患者，胺碘酮和（或）直流电复律，维持口服胺碘酮1年，提高微波心内膜消融房颤的中远期成功率21 周勇心内膜微波消融治疗永久性心房颤动 心血管病杂志2008.36（5）402.。2.4抗凝治疗 华法令防止血栓栓塞的确切治疗已被确认。阿司匹林在心房颤动患者中用于抗凝作用较弱。2.5治疗房颤控制心率与控制心率同样有效22 Roy D，Talajic M,Nattel S,et al.N Engl J Med,2008,358:2667.共1376例患者参与研究，分节律控制组和室率控制组两组，其中节律控制组682例，室率控制组694例，平均随访时间为37月。在研究患者中，节律控制组182例（27%）因心血管事件死亡，室率控制组175例（25%）因心血管事件死亡，经log-rank检验分析，节律控制组危险比为1.06；95%的可信区间0.86 1.30，P=0.59。次要终点两组相似，节律控制组为32%，室率控制组为33%；脑卒中发生率节律控制组和室率控制组分别为3%和4%，心衰加重节律控制组和室率控制组分别为28%和31%，而因心血管事件、脑卒中或心衰加重综合因素导致的死亡率分别为43%和46%。两种治疗方法比较差别无显著性。本研究为多中心随机对照研究，研究对象为心衰合并房颤患者，具有国际代表性，且治疗患者的依从性较高，节律控制组中75%80%的患者在平均长达3年随访期内维持窦性心律。研究结果表明，对心衰合并房颤患者，与室率控制相比节律控制并不降低患者心血管事件死亡率，且在无证据表明节律控制可降低亚组患者心血管事件的死亡率；次要终点包括任何原因导致的死亡、心衰加重或脑卒中也无明显差别。既往研究房颤节律控制和室率控制时，大多数患者均为心衰。本研究的重要性在于比较心衰合并房颤患者节律控制与室率控制的治疗，研究结果未显示节律控制比室率控制更能减低患者的死亡率，与既往无心衰患者房颤节律控制和室率控制治疗相比，本研究也未显示节律控制可增加患者脑卒中或死亡率，可能是由于本研究排除了使用 类抗心律失常药物患者，另外与既往研究相比，本研究患者服用华法林较多。本研究还发现节律控制组患者比室率控制组患者住院率高，尤其是在随访的第一年内。节律控制为何不降低心衰合并房颤患者的死亡率？原因可能如下：（1）心衰患者由于心功能恶化和神经内分泌激活等因素而使房颤更易于发生，虽然节律控制组大多数患者通过治疗无房颤发生，但并非所有患者总是保持窦性心律，而室率控制组中随访时一些患者无房颤发生；（2）节律控制组患者窦性心律的维持潜在益处可能会被使用的抗心律失常药物不良反应所抵消，而室率控制组无须反复复律，从而减少患者的住院频率。参考文献：