呼吸专业药物临床试验方案设计规范.doc

编号：HX-DS-001-2016/11 机密药物临床试验制定SOP的标准操作规范版本号：2016/11页数：7页（包括封面）颁布日期：2016-12-01起效日期：2016-12-01起草人： 2016 年 11 月 16 日审核人： 2016 年 11 月 16 日批准人：李梅华 2016 年 11 月 16 日版本更新记录版本号起效日期失效日期制(修)订理由简报2016/012016-12-01原始版审查记录审查日期签名审查日期签名15263748昆明市第一人民医院药物临床试验机构文 件 类 别：设计规范文件编号：HX-DS-001-2016/01版次：2012/01文 件 名 称：药物临床试验方案设计规范页码：第1页共6页1目的：为了规范呼吸专业组药物临床试验方案的设计，按照药物管理法、药物注册管理办法、GCP及其相关规定的要求，特制订本规程。2范围：本规程适用于呼吸专业组各类临床试验方案设计。3职责：呼吸专业组研究人员对本规程实施负责。4修订（制订）理由：原始版。5依据：GCP。6定义：6.1临床试验（ClinicalTrial），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。6.2试验方案（Protocol），叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。6.3研究者手册（Investigators Brochure），是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床试验资料。6.4知情同意（Informed Consent），指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。6.5知情同意书（Informed Consent Form），是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。6.6伦理委员会（Ethics Committee），由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。6.7研究者（Investigator），实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。6.8协调研究者（Coordinating Investigator），在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。6.9申办者（Sponsor），发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。6.10监查员（Monitor），由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。6.11稽查（Audit），指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。6.12视察（Inspection），药物监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。7程序内容：昆明市第一人民医院药物临床试验机构文 件 类 别：设计规范文件编号：XH-DS-001-2012/01版次：2012/01文 件 名 称：药物临床试验方案设计规范页码：第2页共6页7.1概述：临床试验方案是临床试验的主要文件，由申办者和主要研究者，并在生物统计学人员的协助下共同制定。正确设计试验方案十分重要，设计好试验方案是实施GCP的重要环节。7.2试验方案的格式和内容包括7.2.1标题页：主要包括几点。7.2.1.1方案号和题目，说明研究的种类、研究药物和对照药物的名称（可能包括新药编号、规格、剂量）、临床试验分期（、期）、受试者数量/种类、适应症、方法（随机双盲、随机单盲或随机开放）及主要目的（比较/确定研究药物和对照药物的安全性、耐受性和有效性）。 方案号格式：研究机构的英文缩写-药物英文缩写-编号（同一种药物从001号编起，说明机构第几次进行该种药的临床试验）-四位数年号。7.2.1.2注明草稿/最后修订版本/日期，版本格式：XXXX（年）/XX（第几次修）；日期格式：XXXX（年）-XX（月）-XX（日）。7.2.1.3主要研究者姓名和资历，进行研究的中心名称、地址和电话号码。7.2.1.4其他合作单位。7.2.1.5申办者或行政单位/合同研究组织（CRO）名称、地址和联系电话。7.2.1.6标明“机密”。7.2.1.7页眉标明研究中心名称、研究题目、机密。7.2.2研究协作人员名单和签署表：包括研究部主管，研究者，统计学人员等；如是多中心研究，还应包括研究统筹者姓名，各中心和其研究主持人列表和签署表。7.2.3摘要：简要说明研究根据、目的、内容、受试者选择、治疗比较、研究设计、治疗处理、各组例数和总例数、评估标准。7.2.4目录。7.2.5前言/背景：简明扼要介绍立题依据。7.2.5.1研究药物的名称、化学特性、科学信息背景、非临床试验中具有临床意义的发现和早期人体临床试验结果、与该研究有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险和受益。7.2.5.2疾病资料。7.2.5.3基于上述信息而说明需要进行研究的原因和数据。7.2.5.4新药研究计划，期或甚至期、预测试、长期耐受性等研究简介。7.2.5.5此章节应简单、通俗，以便伦理委员会或其他非医学专业人员可以读懂，从而做出相关决定。7.2.6试验目的。7.2.6.1选择12个主要研究目的及其衡量指标、准则，如证明疗效和安全性。7.2.6.2可能还有几个次要的辅助目的及其衡量指标、准则，提供实质信息但并不足够使药物通过上市批准，如提高生活质量、提供经济学信息等。7.2.6.3分组或分层假设，以减少偏倚和排除混杂因素的影响。7.2.7研究设计。7.2.7.1研究的种类：开放或对照，并说明对照种类；是否设盲及其形式、随机化方法和步骤，单中心或多中心等。昆明市第一人民医院药物临床试验机构文 件 类 别：设计规范文件编号：XH-DS-001-2012/01版次：2012/01文 件 名 称：药物临床试验方案设计规范页码：第3页共6页7.2.7.2研究时间：整个研究开始和结束日期，每个受试者完成整个研究需要的时间。7.2.7.3受试者种类/组别。7.2.7.4样本含量，观察例数。7.2.7.4.1考虑检测的最少差异，可接受的型错误和把握度、单侧和双侧检验，用统计学公式计算样本例数，并说明与主要目标之间的差距，预计中途退出和完成研究的受试者数量，从而决定总样本的含量，各治疗组例数，保证结论具有一定可靠性和科学性。7.2.7.4.2参加研究的中心数量，可能还包括每个中心所需要征集的大概（最少）受试者例数。7.2.7.4.3选择受试者步骤、治疗处理、退出标准和程序。7.2.7.5纳入/排除标准：为受试者挑选准则，整个研究过程必须遵守。7.2.7.5.1纳入标准。7.2.7.5.1.1确定受试者在接受治疗前应有的特别研究特性。受试者必须具备纳入标准内的全部条款，才可参加研究。7.2.7.5.1.2为清单，包括：对受试者年龄、性别的要求，有关疾病的特别情况、分类或实验室报告、特别检查结果、服药史，有关或可能受影响的器官情况等。7.2.7.5.1.3受试者必须表示自愿参加研究。7.2.7.5.2排除标准：列出不允许收入研究的受试者的标准。7.2.7.5.2.1可能影响研究结果的评估；病史，或现有疾病或身体状况；同时服用治疗其他疾病的药物、中草药或其他同期治疗；通常在一个月内曾参加其他药物的研究者不可参加，因为其他研究的详细资料不易获得，未能确定是否会影响此次研究或受试者安全。7.2.7.5.2.2预防措施，保障受试者安全，患有禁忌症或需要服用与研究药物有交互作用的药物者不能参加。7.2.7.5.2.3估计不能依从方案步骤或准时随访者，包括：受试者出国、时常出差、行动不便等。受试者必须同意在整个研究期间放弃使用方案中列出的禁用药物、中草药和食物。7.2.7.6给药方案。7.2.7.6.1治疗：研究中使用的一切药物及其选用依据，包括研究药物、安慰剂、对照药物。7.2.7.6.1.1根据药效学和药代动力学结果及药效关系制订研究用药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。7.2.7.6.1.2药物发放程序及记录，例如随机化程序、随机密码表的处理、保持密封及在研究完结时交还申办者，在危急时的破盲负责人及破盲的方法。7.2.7.6.1.3药物的包装和标签资料。7.2.7.6.1.4药物的供应（包括供应者）、贮存（稳定性条件）、管理条件。7.2.7.6.1.5药物管理程序。7.2.7.6.1.6用药依从性标准。7.2.7.6.1.7可能副作用、毒性及其处理。7.2.7.6.2合并用药的情况。昆明市第一人民医院药物临床试验机构文 件 类 别：设计规范文件编号：XH-DS-001-2012/01版次：2012/01文 件 名 称：药物临床试验方案设计规范页码：第4页共6页7.2.7.6.2.1可以在研究进行期间同时使用的药物清单。7.2.7.6.2.2禁用药物清单，在整个研究期间均不能使用，它们可能影响预期研究结果或与研究药物同时使用可能引起交互作用、不良反应。7.2.7.7研究程序的安排（具体管理和执行计划）。7.2.7.7.1受试者程序，解释、签署知情同意书过程，确定纳入、排除标准，评估基准。7.2.7.7.2药物处理，如随机程序。7.2.7.7.3复诊的进行程序，包括详细叙述所要进行的检查/试验项目及其测定次数，这些都是按研究目的而需要检测的重要观察指标，用以确定有效性和安全性。7.2.7.7.3.1评价药物是否有效的步骤和方法，集中观察得益大于不良反应。7.2.7.7.3.2在整个研究期，设定监察受试者安全信息的方法和采取措施。7.2.7.7.4结束后可能有短期随访期（尤其是慢性疾病），以确保受试者安全。7.2.7.7.5标准和程序，例如出现不可接受的不良反应、治疗失效或受试者主动要求等。7.2.7.7.6结束后的医疗措施。所有程序，一定要严格按方案执行。7.2.7.8疗效指标。7.2.7.8.1决定药物是否有效的评定程序及评价信息；7.2.7.8.2：在整个研究期，评价受试者安全的方法和相关信息，例如：病史、体检、透视、心电图、实验室检查、不良反应、各项有关特殊检查等。7.2.7.9不良事件/剂量调节。7.2.7.9.1药物不良反应或毒性或药物过量时的处理方法，例如需要时调低剂量或停药。7.2.7.9.2不良事件和严重不良事件的定义和处理方法。7.2.7.9.3严重不良事件的报告程序：需要呈报的资料、时限范围、可通知的人员名单和方法，以及处理并发症的措施和随访的方式和时间。7.2.7.9.4退出或死亡，如何处理这些特殊人群的信息资料。7.2.7.10提早退出。防止/减少受试者失访/提早退出的措施，例如：研究前向受试者详细说明研究步骤，进行时和受试者保持紧密联系，受试者没按时随访时即致电查询等。提早退出研究的机制（如有）是保障受试者安全的措施，例如：出现某些状况、治疗失败（列明定义）等，对于退出受试者，继续给予适当治疗和追踪其用药安全性的步骤，以及这些数据的处理方法。7.2.8伦理道德。研究的执行要符合赫尔辛基宣言和地方道德规范，研究者负责取得伦理委员会的同意，受试者参与研究前要先取得其知情同意，并亲自签署书面知情同意书。7.2.9数据收集及统计分析。7.2.9.1扼要重述研究目的、所需样本含量和检验效能的计算方法。7.2.9.2根据研究项目预期得到的结果及其测量准则，选用适当统计学分析方法，但需在制订方案、研究开始前决定，以防止数据分析时有所偏倚。7.2.9.3如有中途分析或早期终止标准，详列时间表或执行标准和对研究结果作出的昆明市第一人民医院药物临床试验机构文 件 类 别：设计规范文件编号：XH-DS-001-2012/01版次：2012/01文 件 名 称：药物临床试验方案设计规范页码：第5页共6页相应措施的标准，例如：终止研究，修正样本含量等。7.2.9.4对数据缺失、失访或早期退出受试者的数据处理，说明决定“分析样本”的原因，例如以疗效和安全性为目的的分析，选用“按治疗意图分析法（intent-to-treat）”或“有效病例（evaluable）”或需要从总结报告中剔除病例的依据。7.2.10协作单位与分工。7.2.10.1协作单位。7.2.10.1.1协作单位与研究者联络、合作安排和方法。例如中央检验单位（统一检测重要研究指标的独立单位或评审者）。7.2.10.1.2者姓名、地址、电话、电邮、传真号码。7.2.10.2研究者职责。7.2.10.2.1知情同意书和方案的各种批准申请和申报，取得伦理委员会批准后才可开始进行研究。7.2.10.2.2和督导研究步骤的进行。7.2.10.2.3资料和准确填写病例报告表。7.2.10.3保密和记录的保存。7.2.10.3.1者制订保密协议，一切研究信息均不得向外界透露。7.2.10.3.2有关研究文件，例如：方案、签署的知情同意书、病例报告表、原始资料档案、伦理委员会和官方批文等，需要保存至研究结束后5年。7.2.10.4监察计划/研究的管理和/或稽查/视察。7.2.10.4.1临床试验的质量控制与保证的措施。7.2.10.4.2预先制订的定期访视计划、监察员访视时研究者负责的工作，例如：准备原始资料和病例报告表，会见监察员，并允许申办者代表/监察员和政府机构人员查阅或审核原始资料。7.2.10.4.3者终止研究的情况。7.2.10.4.4密码的保存，紧急情况下破盲负责人并设定破盲方法。7.2.10.5经费预算。7.2.10.6发表研究结果的规定。7.2.10.6.1者和所有协作单位一致同意发表研究结果的方法，例如要先经过申办者审阅（审阅只是确定数据和内容的真实性，没有足够理由，申办者不能阻止研究者发表结果），申办者要在合理时限内给予答复。7.2.10.6.2多中心研究，单一中心欲发表其研究结果，要在总结报告发表后，并先经过申办者审阅同意。因单一中心的结果可能因地理、气候、种族的不同而有异于其他研究中心，或其他未能预计的个别中心差异，可能与总报告不同，若先公布，先入为主的观念可影响读者对整体结果的演绎。7.2.10.6.3不完备的结果不能发表。7.2.10.7研究地点与起止时间。参与研究的中心名字及地址，预期进度计划（分阶段、总结计划、开始和完成日期的列表）。7.2.11流程图。将所有研究步骤编入一两页的表格中，制成研究步骤及其执行时间表的总览图。昆明市第一人民医院药物临床试验机构文 件 类 别：设计规范文件编号：XH-DS-001-2012/01版次：2012/01文 件 名 称：药物临床试验方案设计规范页码：第6页共6页7.2.12附件。7.2.12.1文献：关于研究项目和方案内引用的文献索引。7.2.12.2表：包括特别或罕见的名词及其定义。7.2.12.3或保险安排。7.2.12.4特别检查/步骤的统一标准化程序：包括执行研究步骤、特别指标的定义和有关说明等详细资料。7.2.12.5正常值、安全范围。7.2.12.6资料册/知情同意书样本。7.2.12.7赫尔辛基宣言。7.2.13修正方案：所有的修正方案，应详细记录修正时间、内容、原因及修正人等资料。