儿童过敏性哮喘的舌下免疫疗法.doc

儿童过敏性哮喘的舌下免疫疗法变应原特异性免疫治疗（Specific immunotherapy， SIT）是唯一可能根治过敏性疾病的对因治疗方法，始于1911年Noon和Freeman的特异性皮下注射免疫疗法（Subcutaneous immunotherapy， SCIT）。长期的基础研究和临床试验已经验证了SCIT对过敏性哮喘及变应性鼻炎的良好疗效。但是SCIT会诱发众多不良反应，尤其是1986年英国安全委员会报道了26例SCIT的死亡事件，引起了人们对其他免疫疗法的关注。舌下免疫疗法(Sublingual immunotherapy, SLIT)应时而生，此方法是在一段时期内，让患者由低剂量开始舌下含服变应原制剂，剂量逐渐递增，在35周内达至饱和剂量并维持一段时间，使患者的免疫系统耐受该变应原，当再接触该变应原时，也不再产生过敏性哮喘或变应性鼻炎等症状或者是症状明显减轻。与SCIT相比，SLIT安全性高，用药方便，患者依从性好，成为近年来WHO提倡的针对过敏性哮喘及变应性鼻炎的新疗法。1 发展历史早在1969年，就有舌下含服变应原的文献报道【】用于食物过敏的检测和治疗。1986年,Scadding GK, Brostoff J最先报道了采用小剂量SLIT成功用于变应性鼻炎治疗的随机双盲临床试验，认为口服治疗很安全，可避免皮下注射引起的严重不良反应，其发展潜力很大，但是大剂量的随机、双盲、安慰剂对照SLIT试验直到上世纪90年代才在欧洲陆续开展起来【】。鉴于SLIT的临床试验效果，欧洲变态反应和临床免疫学会(European Academy of Allergology and Clinical Immunology, EAACI)在1993年发表关于免疫治疗的意见书时指出SLIT可能是一种潜在有价值的治疗方法，WHO也在1998发表了变应原免疫治疗：变态反应性疾病的治疗性疫苗，建议SLIT可用于成人变应性鼻炎的治疗，但是缺乏足够的证据可以应用于儿童。2001年，ARIA在综合分析了10篇以上的随机、双盲、安慰剂对照研究报道的基础上指出，高剂量变应原的SLIT（至少是皮下注射免疫治疗累积剂量的100倍）对于某些花粉及尘螨过敏的过敏性疾病有效，SLIT对儿童及成人治疗的安全性均得到肯定；WHO也正是推荐舌下脱敏疗法为可替代传统注射方式的脱敏疗法。2004年，WHO发表声明认可SLIT为治疗某些变应性疾病如过敏性哮喘、变应性鼻炎等的主要治疗方法之一。目前，SLIT在世界范围内也得到了广泛的应用。2 作用机理虽然 SLIT已在世界范围内得到了广泛的应用，在临床上也已证明安全有效 ,但其免疫学机制至今仍然没有完全弄清楚，目前普遍认为SLIT在药理机制方面与SCIT不同的地方只是注射途径，作用机制可能无本质区别。众所周知,舌下组织是高度血管化的，小分子合成药物可被迅速吸收直接流向颈静脉，大多数变应原蛋白可被舌下丰富的抗原递呈细胞（即朗格罕细胞）捕获，移行至舌下粘膜下的淋巴组织或附近淋巴结启动脱敏反应，调节Th1/Th2淋巴细胞平衡，并诱导B细胞产生阻断性抗体IgG4，进而发挥免疫调节的作用。文献中大量SCIT报道机制2.1 改变变应原特异性T细胞的反应模式，调节Th1/Th2平衡，纠正免疫偏离。研究表明，变态反应是在特异性抗原刺激下免疫应答中的Th1/Th2比例失调和其他一些综合因素引起的。在不同因素作用下Th0选择性向Th1或Th2细胞偏移、分化，这些因素包括细胞因子微环境、细胞膜表面分子、抗原的种类和剂量、抗原递呈细胞以及其他一些细胞内的调控因子。Th1型细胞因子如IFN-的减少, Th2细胞分泌的IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子的增多是过敏反应发生的主要原因。变应原提呈细胞发生“递呈偏离” 诱导特异性CD4+T细胞的无反应，T细胞增殖下降 Th1细胞分泌的IFN-r,IL-12上升,减少炎症细胞浸润 Th2细胞分泌的IL-4,Il-5,Il-13下降 诱导IL-10表达细胞因子2.2 调节抗原特异性抗体反应 阻断抗体IgG（主要IgG4）的产生；IgE下降现在对变态反应机制的普遍认识是:特异性IgE介导的I型变态反应,机体在发生过敏反应时IgE升高，因此SIT的另一种机制是治疗后血清特异性 IgE下降，同时阻断抗体IgG类抗体，主要是是IgG4类持续升高。特异性 IgG4作为封闭抗体可以与 IgE竞争肥大细胞表面的受体，阻止 IgE介导的肥大细胞脱颗粒反 应的发生，从而达到临床治疗的效果。文献报道IgG1IgA2.3 降低促炎细胞的募集和活化抑制变应原激发的嗜酸性、中性粒细胞募集，降低局部ECP水平，抑制粘附分子表达，效应细胞脱敏感等等3 安全性及疗效分析3.1 安全性分析舌下免疫治疗使用方便，安全性高，尤其对于那些年轻的患者非常具有吸引力。舌下免疫治疗最常见的不良反应是服药后口舌发痒、胃肠道不适、皮疹，但一般都比较轻微，也有报道出现头痛、鼻炎、便秘，常规脱敏疗法未见有过敏性休克的报道。Gidaro G.B.等【】在一片舌下免疫疗法安全性的荟萃分析中将符合要求的25篇文献按变应原服用剂量分为两组：高于皮下注射1-50倍的13篇文献为低剂量组，高于50-500倍的12篇文献为高剂量组，结果显示两组不良反应发生率无统计学差异，在1200多名患者、24万多次的服用次数中未发现一例严重不良反应，进而总结出在SLIT中不良反应的发生没有计量依赖关系，而这一事实，进一步证实了SLIT提高了患者的耐受度以及高剂量变应原用于治疗的安全性。3.2 疗效分析2006年一项针对舌下免疫疗法对于哮喘临床疗效作的一次系统的回顾和荟萃分析研究中【】，研究者搜索了1966年以来各种语言的相关文献，选择其中关于SLIT治疗成人及儿童哮喘的随机对照实验进行研究。该荟萃分析引用了119篇文献，包括25个研究和1706名患者，以治疗组与对照组症状评分、用药积分、肺功能的改善等作为指标进行了荟萃分析，结果显示经过脱敏治疗后，治疗组症状积分和用药积分都有显著下降，同时肺功能也得到明显的改善。此项研究也指出了，舌下脱敏的安全性明显高于皮下注射组，适用于5岁以下儿童。对于舌下脱敏的长期疗效，Reinzo等【】进行了10年的疗效观察，患者经过4-5年舌下脱敏治疗后，35例患者中仅有4例在服抗哮喘药物，而对照组25例患者中则仍有24例在服抗哮喘药物，两者疗效间存在显著差异。而且更值得我们注意的是，在舌下脱敏终止后继续观察4-5年，其原有临床疗效维持不变。从而充分证实舌下脱敏的显著长期疗效。舌下给药同传统的免疫治疗一样，能起到起到缓解症状和预防的双重作用。2004年发表的一篇SLIT治疗能够降低过敏性鼻结膜炎患儿发展为哮喘的概率的文章中【】，研究者得出结论三年结合季节的SLIT治疗能够缓解季节性鼻炎症状并降低花粉热患儿发展为哮喘的概率。作为目前最主要的两种脱敏治疗方式，Hans-Jorgen等【】选取对尘螨或花粉过敏的鼻炎和哮喘患者就两者疗效对比进行了荟萃分析，结果显示舌下含服与皮下注射临床有效率在数字上略有不同，但无统计学差异，因此得出结论舌下含服与皮下注射疗效相似，均可显著降低鼻炎或哮喘患者的症状/体征评分，明显改善患者肺功能。还有多项的研究表明，舌下脱敏与皮下注射具有相似的疗效，两种治疗方式之间无显著性差异，而舌下脱敏具有更好的安全性，因此，WHO推荐舌下脱敏为可替代传统注射方式的脱敏方法。为了评价SLIT在儿童吸入性变应原引起的疾病的临床疗效及安全性，通过PubMed搜索在2005年10月至2007年5月发表的有关SLIT所有双盲、随机、安慰剂对照研究【】。关于SLIT的有效性共搜集到24项研究，包括1208名患者，总体研究表明，SLIT能够有效降低哮喘的发作次数，患者症状评分和药物积分都明显改善。关于SLIT的安全性共搜集到66项研究，包括4378名患者，研究表明，SLIT相对于SCIT有着很高的安全性，没有严重不良反应的报道，尤其是SLIT在5岁以下的儿童中也具有很高的安全性，这一点是SCIT不可比拟的。4 存在的问题绝大多数学者都认可SLIT的效果，但起效时间慢，一般在采取治疗1- 3年才能取得,尤其是其免疫学机制还没有像皮下注射免疫治疗那样基本明确，而且舌下免疫治疗从临床应用至今也不过二十几年的时间，临床应用时间比较短，还有一些问题需要进一步研究和澄清，目前存在的问题主要有：变应原标准化问题。现在临床上的变应原主要为天然变应原的直接提取物，成分大多是蛋白质，批次间差异较大；另外国际上也缺乏一个可靠的、对变应原活性进行检测的标准。有效剂量的确定临床机理新剂型的改进5 国内研究现状虽然SLIT在国外应用只不过二十几年的时间，但国内起步更晚， 1999年才见首次报道【】，而且所用产品多为医院制剂，缺乏双盲、多中心结果。进入21世纪，文献报道逐渐增多。其中浙江我武生物科技有限公司自主研发的舌下脱敏药物-粉尘满滴剂采取了严格的变应原标准化，进行了多中心、随机、双盲、安慰剂、对照的临床研究，现已进入临床四期试验，结果显示采用标准化的“粉尘螨滴剂”舌下含服进行为期25周的特异性免疫治疗，可显著改善变应性鼻炎患者的症状，并在相当程度上减轻轻-中度过敏性哮喘患者的症状。该药物治疗安全，患者依从性高。但总体来讲，国内研究现在仍然处于起步阶段，有待进一步深入，应用范围也有待于进一步扩展。小结Morris DL. Ann Allergy. 1969 Jun;27(6):289-94.Use of sublingual antigen in diagnosis and treatment of food allergy.Scadding GK, Brostoff J. Low dose sublingual therapy in patients with allergic rhinitis due to house dust mite. Clin Allergy. 1986 Sep;16(5):483-91Tari MG, Mancino M, Monti G. Efficacy of sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mite. A double-blind study. Allergol Immunopathol (Madr). 1990 Sep-Oct;18(5):277-84.药学相关