ICH药品注册的国际技术要求(中文版)Q3B新药制剂中的杂质.doc

新药制剂中的杂质ICH三方协调指导原则在2002年2月5日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。目 录1 介绍1.1 本指导原则的目的1.2 背景1.3 本指导原则的适用范围2 报告的说明和讲解产物的控制3 分析方法4 各批次产品降解产物含量的报告5 规范中所列的降解产物检查项目6 降解产物的界定7 术语附件1：新药制剂中降解产物的阈值附件2：申报中对降解产物进行鉴定和界定报告的实例附件3：降解产物鉴定和界定判断图新药制剂中的杂质1 介绍1.1 本指导原则的目的本文件为新药制剂在注册申请中，对其杂质含量和界定提供指导，制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。1.2 背景本指导原则为ICHQ3A（R）“新原料药中的杂质”指导原则的附件，“新原料药中的杂质”应被视为基本准则；如必要，也应遵循ICHQ3C“残留溶剂”指导原则。1.3 本指导原则的适用范围本原则仅阐述新药制剂中原料药的降解产物或原料药与赋型剂和/或包装容器的反应产物（本原则统一称为“降解产物”）。一般情况下，存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物（见ICHQ6A“规范”指导原则）本原则不包括从新药制剂的赋型剂或从包装容器渗出产生的杂质，也不包括用于临床研究开发阶段的新药制剂。以下制剂不在本原则指导范围内：生物与生物技术产品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药和来源于动植物的粗制品。另外也不包括：（1）外源性污染物，不应该存在于新药制剂中，可以用GMP来控制的；（2）多晶型；（3）对映体杂质。2 报告的说明和降解产物控制申报者应对新药制剂的生产和/或稳定性考察中所发现的降解产物进行综述。该综述应包括对制剂中可能的降解途径和因赋型剂和（或）包装容器反应所产生杂质的科学评价。另外，申报者还要对新药制剂降解产物检测的所有实验室研究工作进行总结，也包括研制过程中生产的批次和拟上市生产批次的试验结果。应对不属于降解产物的杂质（如来自于原料和赋型剂产生的杂质）进行说明。应将拟上市生产的有代表性批次中的杂质概况与用于研究开发的批次作比较，它们之间存在的任何差异都应进行讨论。在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现的任何降解产物，如果大于（）附录1中给出的鉴定阈值，则应对其作鉴定。若无法鉴定某一降解产物时，则应在注册申请中说明：实验室对鉴定该物质已做过努力，但未成功。不大于（）阈值的降解产物通常不需要鉴定。但是，对于那些可能有不寻常功效或产生毒性药理作用的降解产物，虽然不大于（）鉴定阈值，仍应建立分析方法。在特殊情况下，可以根据拟上市生产中所获得的经验，及一些技术因素（如：最大产量，药物原料与赋型剂的低比例，或使用源自于动植物粗制品的赋型剂）对阈值作合理的调整。3 分析方法注册申请文件中应有证据证明分析方法是经过论证并适用于降解产物的检测和定量（见ICHQ2A及Q2B分析论证指导原则）。尤为重要的是，应能证明分析方法具有检测特定或非特定降解产物的专属性。必要时，还应包括对放置在相对强烈条件（光、热、湿、酸/碱和氧化）下的样品所进行的分析方法论证。当分析方法揭示除降解产物以外还存在其他色谱峰（如：原料药，原料药合成时引入的杂质，赋型剂和由赋型剂产生的杂质），这些峰需在色谱图中进行标注，在论证文件中应探讨它们的来源。分析方法的定量限度应不大于（）报告阈值。降解产物的量可以用一系列的技术手段测定，包括诸如降解产物本身的响应值与合适的参比标准品的响应值之间的比较，或与新原料药本身的响应值相比较。在控制降解产物的分析方法中所用到的参比对照品应按它们所用的目的进行评估和鉴定。原料药可用于估测降解产物的量。当响应因子不接近时，如果应用校正因子或实际高估降解产物的话，则仍可用该方法。常常是基于分析方法学上的假设（如：检测相应相同）来估计已鉴定或未鉴定的降解产物的认可标准和分析方法。这些假设在注册申请时应加以讨论。对研制开法期间和拟上市生产的制剂所采用的分析方法如有差异，亦应进行讨论。4 各批次产品降解产物含量的报告注册申请中应提交用于临床、安全性、稳定性试验的所有相关批次以及拟上市生产的有代表性批次的新药制剂的分析结果。定量测定结果应数字化，不应使用类似“符合规定”，“符合限度”等一般性术语。应报告新药制剂相关批次中检测到的任何大于（）报告阈值（见附录1）的降解产物以及总的降解产物，并附所有的分析方法。小于1.0时，结果报告至小数点后两位（如0.06）；大于或等于1.0，应报告至小数点后1位（如1.3）。结果应按常规方法修约（见附录2）。建议使用数据表格（如：电子表格）。降解产物应用编号或适当的描述表示（如：保留时间）。如果采用较高的报告阈值，则需经充分论证。所有大于（）报告阈值的降解产物应进行累加并以杂质总量报告。应提供有代表性样品批次的有标记峰的色谱图（或采用有其他方法获得的相关数据），包括在分析方法论证中和长期、加速稳定性研究中所得到的色谱图。申报者应能确保：如管理部门需要，可提供每个批次的完整的降解产物概况（例如：色谱图）。注册申请中涉及的每一批新药制剂的文件中应包括以下内容： 批号、规格和产量 生产日期 生产地点 生产工艺 直接接触的包装容器 降解产物的总量，单个的和总量 批次的用途（如：临床研究、稳定性研究） 所涉及的分析方法的阐释 用于该制剂的原料药的批号 稳定性研究的放置条件5 规范中所列的降解产物检查项目新药制剂的规范中应包括在上市生产和推荐的贮藏条件下预期会出现的降解产物检查项目。稳定性研究、降解途径的了解、产品开发研究以及实验室研究都可以用来确定降解的概况。新药制剂规范中列入的降解产物检测项应根据拟上市生的批次中所发现的降解产物来确定。本指导原则中所指的“特定降解产物”是指列入新药制剂规范中有特定认可标准的各个降解产物。特定降解产物可以是已鉴定和未鉴定的。应对在安全性、临床研究批次和稳定性研究中观察到的降解产物状况并结合拟上市生产的产品批次中降解产物的状况，综合进行讨论后，再对规范（标准）中列入或不列入哪些降解产物的理由进行说明。规范（标准）中应包括特定的已鉴定降解产物和估计含量大于（）附录1中给出的鉴定阈值的特定的未鉴定的降解产物。对于被认为具有特殊功能或产生药理毒性或未预料到的药理作用的降解产物，其分析方法的定量限/检测限必须与降解产物被控制的量相当。对于未鉴定的降解产物，应明确阐述建立降解产物水平所使用的方法和定量的假设。特定的未鉴定的降解产物应用适当的方法来表示（如：“未鉴定物质A”，“相对保留时间为0.9的杂质”）。对于任何一个非特定的降解产物应有一个不大于（）鉴定阈值（附录1）的认可标准，对总降解产物也应建立一个认可标准。对于指定的降解产物，制定其认可标准时，应考虑其在原料药中的认可标准（如果适合），它的界定水平以及它在稳定性研究中、建议的货架寿命期和推荐的贮存条件下的增加量。当然，每个认可标准不能高于该降解产物的界定水平。如果没有安全因素问题，降解产物的认可标准应建立在来自拟上市生产的新药制剂各批次获取的数据基础上，并允许留有足够的余地以适应常规生产、分析方法和稳定性方面的正常变异。虽然常规生产的变化是可以预测的，但批与批之间降解产物水平的显著变化则可能意味着新药制剂的生产过程未能得到很好地控制和论证（见ICH Q6A原则规范：判断图#2，新药制剂中特殊降解产物认可标准的制定）。在本指导原则中，阈值的两位小数点应用（见附录1）并不必然代表特定的降解产物和总的降解产物认可标准的精度。总之，新药制剂规范中应包括以下降解产物的检查项： 每种特定的、已鉴定降解产物 每种特定的未鉴定降解产物 任何不大于（）鉴定阈值认可标准的非特定降解产物 降解产物总量6 降解产物的界定杂质的界定是获得和评估一些数值（水平）的过程，这些数值用于建立安全阈值（水平），单个的或给定的某些杂质的含量在这个阈值（水平）下是可以确保生物安全性的。申报者对所建立的降解产物认可标准应提供包括安全性研究在内的依据。对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平即被认为是已经通过界定了的。因此对于关于安全性和/或临床研究期间所用的相关批次产品中降解产物的实际含量的任何资料都是有用的。对于是动物和/或人体中的重要代谢物的哪些杂质，也认为已通过界定。如果安全性实验中实际所给的剂量大于新药制剂临床设计剂量，降解产物的水平高于安全性研究使用的水平则被认为是安全的。在论证采用这些高水平的合理性时，应考虑如下因素：（1）该降解产物的量在先前的安全性和/或临床研究中也存在并被认为是安全的；（2）降解产物增长量；（3）其他安全性因素。如果建立认可标准超过了附录1所列的界定阈值时，而所获得的试验数据不能证明降解产物的认可标准限度是合理的，则必须进行进一步研究，以获取有价值的数据（见附件3）。根据科学原理和药物的类别及临床使用外情况，某些新药制剂降解产物的界定阈值可以订得更高或更低一些。例如，当有证据表明这些降解产物先前和病人的副反应有关联的时候，其界定尤其重要。在这种情况下，相对低的界定限度可能是适用的。反之，如果考虑相似情况（病例数、药物类别、临床情况）后，对安全性的考虑比通常情况小，那么这些药物的界定阈值可用高一些。对限度的调整应具体情况具体对待。“降解产物鉴定和界定判断图”（附件3）描述了当降解产物水平超过了界定阈值时应考虑到的事项。在某些情况下，将降解产物水平将至不大于（）阈值（如：使用更好包装容器或改变贮存条件）比提供安全性数据更简便；或者可参考科学文献中的数据来界定这些降解产物。如果两者均不可行，则应考虑进行附加的安全性试验。合理的界定一个降解产物的研究将取决于许多因素，包括病例数、每日剂量、给药途径与疗程。这些试验虽然可用分离出来的降解产物进行研究，但通常是用含有需被控制的降解产物的新药制剂或物质来进行研究。虽然本指导原则在临床研究开发阶段并不适用，但在开发阶段后期，本规则中的阈值也适用于评价在拟上市生产的各批次新药制剂中发现的新的降解产物。在开发阶段后期所发现的任何新的降解产物，如果其水平大于（）附件1中给出的鉴定阈值，都应鉴定（见附件3中“降解产物鉴定和界定判断图”）。同样，如果其水平大于（）附录1中给出的界定阈值，都应界定。安全性研究应将含有代表性水平的降解产物的新药制剂或原料药的安全性试验结果与以前已界定过的物质作比较，也可用已分离出来的降解产物进行研究。7 术语降解产物（Degradation Product）：是指新药制剂在生产和贮藏过程中，因如光照、温度、pH、水或赋型剂和/或包装系统相互反应而导致原料药发生化学变化而产生的杂质。降解概况（Degradation Profile）：对新原料药或制剂中被检测到的降解产物的描述。开发研究（Development Studies）：对制剂生产工艺的放大、优化、论证所作的的研究工作。鉴定阈值（Identified threshold）：为一限度，高于此限度的降解产物需鉴定。已鉴定的降解产物（Identified Degradation Product）：化学结构已明确的降解产物。杂质（Impurity）：新药制剂中除了原料药和赋型剂以外的任何其他成分。杂质概况（Impurity Profile）：对存在于药物制剂中的所有已鉴定和未鉴定的杂质的描述。新原料药（New Drug Substance）：先前尚无在某一地区或成员国注册的具有治疗作用的活性部分（或为新分子体或新化学体）。它可以是某种已获批准的药物的一种复合物、简单的酯或盐。界定（Qualification）：是获得和评估一些数据的过程，这些数据用于建立安全阈值（水平），单个的或某些已确定的降解产物的含量在这个阈值下可以确保生物安全性。界定阈值（Qualification Threshold）：为一限度，高于此限度的降解产物需界定。报告阈值（reporting threshold）：为一限度，高于此限度的降解产物需报告。特定降解产物（Specified Degradation Product）：已被列入新药制剂规范中并规定了认可标准的降解产物。一个特定的降解产物可以是鉴定或未鉴定的。未鉴定降解产物（Unidentified Degradation Product）：未获得结构特征，仅通过定性分析手段（如色谱保留时间等）来定义的降解产物。非特定降解产物（Unspecified Degradation Product）：新药制剂规范中，其限度在总的认可标准中控制而不单独控制的降解产物。附件1：新药制剂中降解产物的阈值报告阈值每日最大剂量1阈值2，31g0.11g0.05鉴定阈值每日最大剂量1阈值2，31mg1.0或5ug TDI，（取阈值低者）1mg-10mg0.5或20ug TDI，（取阈值低者）10mg-2g0.2或2mg TDI，（取阈值低者）2g0.10界定阈值每日最大剂量1阈值2，310mg1.0或50ug TDI，（取阈值低者）10mg-100mg0.5或200ug TDI，（取阈值低者）100mg-2g0.2或3mg TDI，（取阈值低者）2g0.15注：1.每日服用原料药的量。2.降解产物的阈值既可用原料药的百分比表示，亦可用每日摄入降解产物的总量表示。若降解产物具异常毒性，则阈值应较低。3.较高阈值应进行科学论证。附件2：申请中对降解产物进行鉴定和界定报告的实例每日最大剂量50mg“原始”结果（）报告结果（）（报告阈值0.1）降解产物每日总摄入量（TDI）（ug修约值）判断是否鉴定鉴定阈值0.2是否界定界定阈值200ug TDI (相当于0.4)0.04不报告20否否0.21430.2100否否0.3490.31150是否10.5500.61300是是1每日最大剂量1.9g“原始”结果（）报告结果（）（报告阈值0.05）降解产物每日总摄入量（TDI）（mg修约值）判断是否鉴定鉴定阈值2mg TDI (相当于0.11)是否界定界定阈值300mg TDI (相当于0.16)0.049不报告1否否0.0790.082否否0.1830.1813是否10.1920.1914是是11.鉴定后，如果响应因子和原假设相差很大，则可重新测定存在的降解产物的实际含量，重新评价界定阈值（见附件1）。2.虽然0.18的报告结果超过0.16的界定阈值，但因为TDI（修约值）未超过3mg，可不进行界定。附件3：降解产物鉴定和界定判断图降解产物是否高于鉴定阈c？是否终止是是结构是否已鉴定对人体有无危害d？降低至安全水平否否是终止能否降低至不大于（）鉴定阈值是否终止能否降低至不大于（）界定阈值是否高于界定阈值是否否需考虑病例、给药途径，并考虑进行以下研究： 遗传毒性研究（点突变，染色体畸变）a 一般毒性研究（单个种类，最少14天，最多90天）b 其他特定的毒性终点（酌情而定）否是降低至安全水平有无相关的临床不良作用通过界定注：a如需要，应进行最低限度（如潜在遗传毒性）筛选试验，进行体外点突变和染色体畸变试验被认为是合适的最低限度筛选试验。b如需进行一般毒理研究，应设计一个或多个研究方案，以将未界定的物质与界定的物质进行比较。研究时间应根据可用的相关信息而定，并使用最能反映某一降解产物毒性的动物种属，根据个案分析的原则，可进行单剂量给药试验，尤其是对单剂量给药的药物。一般最短14天，最多90天。c如果降解产物具有异常毒性，采用较低的阈值。d例如，已知的降解产物的安全性数据或其结构的分类是否排除了人接触该浓度杂质的可能？