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第八章 药品冷冻干燥工艺的放大在生产冻干制剂的新产品之前,为了以合适的冻干条件获得良好的冻干制品,一般要进行试验制作。在试验机上对冻结温度、冻结时间、冷却速度、第一阶段干燥期的搁板温度控制程序、箱体压力控制值、第一阶段干燥时间、第二阶段干燥期的搁板升温速度、板层加热温度、箱体压力、第二阶段干燥时间进行试验，同时也对冻干制品的品质、溶解性、稳定性、冻干时间的优化等进行试验研究。在将试验机上试验得到的冻干条件放大到生产装置上的时候，能否直接地将试验制造的冻干程序往生产装置移行。几乎所有的放大实验研究结果都表明，在同样的搁板温度控制程序下，生产装置的冻干时间要延长。因此，在往生产装置放大时，如何对试验时的冻干条件、冻干程序进行修正，已成为冻干制剂的技术人员非常关心的课题之一。第一节 中间试验放大的问题点将试验机上试验得到的干燥程序放大到生产装置时，有各种各样的问题，在试验机与生产装置之间本身就存在着内在的差异及性能上的差异。一、装置基本性能的差异基本性能主要是：搁板温度性能（板层冷却速度、最低温度、升温速度、最高温度、板层控制温度）、冷凝器性能（捕水量、最低温度、冷却系统、冷凝器温度的控制）、真空性能（抽气速度、极限真空、漏率）、真空控制方式（节流控制、掺气控制）。二、试验机与生产装置传热上的差异药瓶制剂升华热量的供给，是通过下搁板面往药瓶底面的传热以及从箱体壁面和上搁板面的辐射传热进行的。无疑前者是处于支配地位，但后者也是热源。例如SUS制的箱体内将药瓶叉排配置在搁板上，在板层温度-5oC干燥的情况下，与辐射热量不易传到中心部药瓶，相比外周部药瓶的干燥速度将增大30%程度。关于板层的传热均匀性问题，正在探求增加搁板内的导热流体的流量流速，改善流路，提高搁板、托盘、药瓶底面的平面性等对策。另一方面，从箱体壁面的辐射传热量与以下诸因素相关：A.搁板的辐射率、箱体壁的辐射率B.搁板表面、箱体壁面、药瓶之间的辐射角系数C.箱体壁面温度因此，试验机与生产装置的传热差异表现在以下方面：A.各板层的搁板温度均匀性的差异B.搁板控温精度差异C.从箱体壁面传到药瓶的辐射热量的差异特别是，试验机传到板层上药瓶的辐射热量与生产装置有相当差异。三、压力温度的校正以及温度传感器的测点位置在进行中试放大时，有必要对各装置的板层温度控制的传感器位置进行确认。热传导型真空计的感度，水蒸气与空气有数10%不同，试验机大部分装有皮拉尼真空计，而新设置的生产装置，几乎都装有电容式绝对压力真空计。另外，在冻结和干燥过程中，试验机与生产装置在时间上也产生差异。（1）生产装置，搁板升温时间比试验机要慢，产生加热延迟。（2）生产装置的溶液调制及冷却时间要比试验机长得多，最后放到板层上的药瓶品温比最初放进去的要高，会产生冻结上的差异。（3）生产装置药瓶搬入箱内的时间长，在搁板表面产生显著的结露（霜），药瓶底面与搁板表面之间发生冻结，使得热接触得到改善，造成了冻结上的差异。第二节 瓶药传热及升华速度的理论解析一、药瓶传热量在干燥过程中，特别是在升华干燥期，生产装置与试验机的干燥速度的差异是由于传到搁板上配置药瓶热量不同所引起的。搁板中心部的药瓶，平均来说其周围侧面被同温度的药瓶所包围，热量主要从底面传往制品，其中仅少量从上搁板通过辐射传热。但是，搁板周边的药瓶，却受到从板层端部的空余面（未放置药瓶的部分）和箱体壁面的传热等影响。左：中心部药瓶， 右：端部药瓶1主要是导热，与底面形状及真空压力相关2导热与辐射2玻璃壁-冻结部-升华面2内部空间-干燥层-升华面2* 辐射（端部药瓶追加传热）3主要是导热，与邻接药瓶数有关4导热与辐射 4*辐射5 端部药瓶-与邻接药瓶主要是导热 图8-1端部及中心部药瓶的传热路径的概念图传到搁板上各药瓶的热量由以下各项构成：1、从下搁板传到药瓶的热量Qb：从下搁板传到药瓶的底面、辐射传热以及间隙气体导热（主要是导热）Qb：从未放置药瓶的下搁板周边部、传到与周围接触少于6个瓶子的端部药瓶的侧面、辐射传热及气体导热（主要是导热）平行无限平面间的气体导热是与面间隔和气体平均自由程L的比/L相关，与气体的压力P成反比。对于水蒸气，由气体导热所产生的换热系数可用下式表示：K=/(+2.12L) kcal/h m2:气体导热率： L=0.029/p m； 箱体压力表p(Torr)从下搁板传到药瓶底面的热量Qb=KAb(Th-Tf) kcal/h从下搁板周边部传到端部药瓶侧面的额外热量由下式近似表示（1)、辐射传热Qbr=4.9ArhX12(Th/100)4-(Tf/100)4 kcal/hh:搁板表面的辐射率； ：药瓶的辐射率X12 ：辐射角系数； Ar：药瓶的投影侧面积（2)、气体导热Qbg=g(Th-Tf)/(r/2+2.12L)AQb=Qbr+Qbg2、从上搁板传到药瓶的热量Qt：从上搁板通过辐射传热及气体导热直接传到药瓶的上部Qt：从上搁板的辐射热由箱体壁面反射后传到药瓶上部及端部药瓶侧面、辐射热直接传到药瓶上部的热量Qtr=4.9Ah(Th/100)4-(Tf/100)4 kcal/h由气体导热传到药瓶上部的热量:Qtg=gAc(Th-t)/H3、从箱体壁面传到药瓶的热量Qr：从壁面辐射传到端部药瓶侧面的热量Qr:从壁面直接传到药瓶上部的辐射热Qc:由气体导热从箱体壁面传到端部药瓶的热量Qr=4.9 ArwXvw(Tw/100)4-(Tm/100)4 kcal/hXvw :端部药瓶侧部与壁面间的辐射角系数。Qc=Ahg(Tw-Tm)/d Kcal/hd:从壁面到端部药瓶之间的距离二、升华速度将传到药瓶的热量与干燥层的水蒸气移动过程结合在一起,可计算出升华干燥速度。由热流式m=1/Qm=r/Qhr:升华潜热； Qh：传到药瓶的热量水蒸气流 m=mS/(Ps*-Po)Qm=Aiceds/d升华速度 =Aicemds第三节 将试验机的冻干结果往生产装置上放大工艺一、放大时诸影响因素 试验机与生产装置之间的差别是：从箱体壁面传到药瓶的热量的差异影响甚大。其传热量与箱体壁温度、药瓶与壁之间的辐射角系数、壁与端部药瓶侧面之间的距离相关。而且各个药瓶的传热量与箱体真空压力有关，因此，将试验机的试验结果放大到生产装置机时，必须考虑以下因素：(1)箱体壁温TW；（2）搁板温度Th；（3）箱体真空压力Po; (4)搁板、箱体壁、药瓶之间的几何关系。二、传热量与诸因素之间的关系传到板层上药瓶的热量，虽然依装置的不同而不一样，但是一般的特征可叙述如下。1、 管是试验机还是生产装置，从箱体壁面传到板层端部药瓶侧部的热量比板层中心部药瓶多得多，并且从下搁板的空余面往端部药瓶侧面有追加传热量，因此，中心部药瓶的升华干燥时间约为端部药瓶的2倍。2、 对于试验冻干机，由箱体壁面传热到中心部药瓶的热量比生产机要多，同样的搁板温度程序，则生产机的板层中心部药瓶的干燥时间要延长。3、 箱体壁温，对于壁面传到端部药瓶侧面以及中心药瓶上部的热量影响很大，随着箱体壁温的降低，壁面传热到药瓶的热量则大为减少。4、 随着搁板温度的降低，从下搁板传到药瓶底部的热量减少，箱体壁的传热则增大。5、 箱体真空压，对于从下搁板传到药瓶底部的热量产生影响。一旦增大箱体真空压力，就会增大下搁板与药瓶底面之间的间隙内气体导热，增大传热量。6、 另一方面箱体真空也对干燥层内的水蒸气移动产生影响，真空压的增大使得升华面温度增高。由于各参数之间的关系复杂，需要对各个干燥条件进行个别的理论解析。三、中试放大工艺的实验研究搁板加热温度Th以及箱体真空压Po对试验冻干机，生产冻干机的干燥时间究竟有多大程度的影响，干燥条件不同时，壁面传到端部药瓶、中心部药瓶的热量发生怎样变化，为此，进行了中试放大实验研究。试验冻干机: Trio-Ao4型 搁板面积: 0.4m2小型生产冻干机: RLC-402BS 型 搁板面积: 2.3m2试验材料为: Lactose 10%水溶液 共熔点温度 -32Mannitol 10%水溶液 共熔点温度 -10西林瓶: 29.5 装置: 4ml制品温度测定:端部药瓶1根, 中心部药瓶1根, 热电偶插入药瓶之中.真空计:电容式绝对真空计真空压力控制:试验机为掺气控制,小型生产机为节流调节控制.实验干燥条件与第一阶段干燥时间的测定结果如下表所示:表8-1 试验机的干燥条件以及升华干燥时间的测定实验No溶液搁板温度Th()箱体真空P(Torr)端部药瓶干燥时间( h)中心部药瓶干燥时间(h)exp.1Lactose-200.11530exp.2Lactose-200.0517.533exp.3Mannitol00.111.517表8-2 生产装置干燥条件以及升华干燥时间的测定实验No溶液搁板温度Th()箱体真空P(Torr)端部药瓶干燥时间( h)中心部药瓶干燥时间(h)exp.1Lactose-200.117.534exp.2Lactose-200.0519.540exp.3Mannitol00.114.521表8-3 生产机与试验机升华干燥时间的比较实验Noexp.1exp.2exp.3共熔点温度Tc()-32-32-10搁板温度Th()-20-200箱体压力P(Torr)0.10.050.1试验机(中心部/端部)30/15=2.033/17.5=1.8917/11=1.48生产机(中心部/端部)34/17.5=1.9440/19.5=2.0521/14.5=1.45端部(生产机/试验机)17.5/15-1.1719.5/17.5=1.1414.5/11.5=1.26中心部(生产机/试验机)34/30=1.1340/33=1.2121/17=1.23从试验机与小型生产机的药瓶冻干试验,可以得出以下结论:(1) 对于共熔点温度很低的Lactose水溶液,由于升华干燥期的搁板加热温度为 -20较低,生产机与试验冻干机同样,中心部药瓶的干燥时间约为端部药瓶的2倍,但是,对于共熔点温度较高的Mannitol水溶液,搁板加热温度为0,由于升华温度较高,中心部药瓶的干燥时间约为端部药瓶的1.5倍,已经判明搁板温度越低,箱体壁(门)面传到药瓶侧面的增加.(2) 对于Lactose水溶液,试验1的箱体真空压力控制值P为0.1Torr,试验2为0.05Torr,在搁板加热温度一定的条件下,0.05Torr的实验2则升华干燥时间延长了,而且,当真空压力为0.1Torr时,生产机的中心部药瓶干燥时间为试验冻干机的1.14倍,但在高真空(0.05Torr)的情况下,生产机的中心药瓶的干燥时间则变得相当长,达到试验冻干机的1.2倍.(3) 对于搁板加热温度Th=0的Mannitol水溶液的冻干，端部药瓶与中心部药瓶，生产机的干燥时间为试验机的1.25倍。四、生产装置放大方法作为药瓶制剂的冻干试验制造放大到生产装置的方法。有必要以试验的冻干条件为基础，对搁板上药瓶的传热以及从升华面通过干燥层往箱体内流动的水蒸气移动进行理论解析，将试验机的干燥程序予以修正，放大到生产装置上，其具体步骤如下：1、 药液试验机制造的冻干条件及结果分析(1) 对试验机的搁板尺寸、箱体尺寸、是带底的托盘还是抽底式托盘进行确认。(2) 预冻工程：搁板冷却速度，药液的冻结速度，冻结温度，予冻时间。(3) 升华干燥：初期抽气时间，板层加热温度，升温速度，升华期制品温度的变化。升华期箱体内真空（是否控制），控制方式（是节流调节控制，还是掺气控制）、真空仪器（是皮拉尼还是绝对压力真空计）、升华干燥时间、试验时箱体壁温。(4) 第二阶段干燥：搁板加热温度，箱体真空，冷凝器温度，第二阶段干燥时间。(5) 冻干曲线的分析：将升华干燥时的制品温度与制品共熔点温度进行比较，从记录的冻干曲线，对端部药瓶，中心部药瓶的搁板与制品的温度差与干燥时间的积T进行计算。(6) 对试验机的端部药瓶，中心部药瓶的传热及水蒸气移动进行理论解析。(7) 根据理论解析及试验结果对干燥层的水蒸气流动阻力系数进行推定。2、 放大到生产装置上(1) 对生产装置的搁板尺寸、箱体尺寸等予以确认。(2) 将生产装置的基本性能与试验机进行比较。若生产装置的搁板冷却速度比试验机快，则生产装置的药液冻结速度要快，冰结晶的大小配列产生差异，干燥层的水蒸气流动阻力要增大，对升华速度产生影响。(3) 对生产装置的辐射传热的角系数进行计算，并与试验机比较。(4) 预备冻结工程：将冻结速度，冻结时间设定与试验机相同，并考虑到空气对流对冻结工程的影响。(5) 升华干燥阶段：设定箱体真空以及搁板温度程序，对干燥速度进行理论解析，对端部、中心部药瓶的传热量以及干燥层水蒸气流动阻力进行理论计算，以求出升华面温度及升华干燥时间。(6) 第二阶段干燥：将搁板加热温度设定与试验机相同，箱体真空尽可能与试验机一致，并控制冷凝器温度。3、 产装置真空压力控制值的选定在往生产装置放大时，箱体真空压力控制值的选定必须考虑以下因素。(1) 产品的崩解温度随着制品的共熔点温度的降低，升华面的水蒸汽压力PS值必须减小，由于干燥层有压力差，则箱体的真空压力必须控制在更小的值。在升华干燥期、升华面温度应比崩解温度低于25。(2) 制品干燥层的水蒸气流动阻力干燥多孔层内的蒸汽流动阻力与溶液的浓度、药瓶灌装量、冻结时的冰晶体配列形式相关。箱体真空压力选定为升华面水蒸气压力为PS的1030%。(3) 与试验机的真空压力控制值同样设定期 如果试验机的真空计为皮拉尼真空计，则需将皮拉尼真空计的计数换算成真实值，从而生产机的电容式真空计以真空值作为箱体真空压力控制值。 4、 生产机的搁板温度程序的设定生产机的搁板温度程序的设定有以下2种方法。(1) 与试验机的搁板加热温度相同设定，延长升华干燥时间。对于生产用冻干机，传热到中心部药瓶的热量比试验机少，干燥速度减慢。如果不加长升华干燥的时间，生产冻干机的中心部药瓶的第一阶段干燥时间在未冻结的状态下，就进入第二阶段干燥，将搁板温度升温，会发生制品底部局部崩解，导致制品报废。(2) 与试验机的干燥时间同等将生产冻干机的搁板加热温度设定为比试验机稍高的温度，以达到与试验冻干机的同等干燥，但是要进行理论上的解析。
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