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药物化学重点药物第二章 中枢神经系统药物第一节 镇静催眠药（全部）分类：巴比妥类、苯二氮卓类、酰胺及其他类1. 地西泮（Diazepam, 安定，苯甲二氮卓）【结构】【化学名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮【理化性质】(1) 性状。(2) 结构特征是有一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环并合的苯二氮卓母核。(3) 二氮卓环上具有内酰胺和亚胺结构 + 酸或碱液 + 热 水解 2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮 + 甘氨酸。【合成路线】 【体内代谢】本品主要在肝脏代谢，代谢途径为N-1去甲基、C-3的羟基化，代谢产物仍有活性(如奥沙西泮和替马西泮被开发成药物)。形成的羟基代谢产物再与葡萄糖醛酸结合排出体外。【临床应用】本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用。临床上主要用于治疗神经官能症。第三节 抗精神病药1. 盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride)(全部)【结构】【化学名】N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐【理化性质】(1) 性状。(2) 有引湿性；遇光渐变色；水溶液显酸性反应。(3) 结构中有吩噻嗪母环易被氧化+空气或日光渐变为红色+对氢醌、连二亚硫酸钠；亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂可阻止变色。(4) 部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。(5) 本品 + 硝酸 形成自由基或醌式结构 显红色，可作为鉴别吩噻嗪类化合物的共有反应；本品 + 三氯化铁试液 显稳定的红色。参见P27(6) 杂质主要是合成中带进的氯吩噻嗪和间氯二苯胺。【合成路线】【体内代谢】主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化代谢，体内代谢复杂。尿中存在20多种代谢物，代谢过程主要有N-氧化、硫原子氧化、苯环羟化、侧链去N-甲基和侧链的氧化等，氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出。【临床应用】本品具有多方面的药理作用，临床上用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可用于镇吐、强化麻醉和人工冬眠。主要副作用有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等。对产生光化毒反应的病人，在服药期间要避免阳光的过度照射。第五节 镇痛药1. 盐酸美沙酮(Methadone Hydrochloride)（体内代谢）【结构】【化学名】4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐【理化性质】(1) 性状。(2) 在20时pKa为8.25。1%水溶液pH为4.56.5。(3) 分子中含有一个手性碳原子，具有旋光性。其左旋体25D-145，镇痛活性大于右旋体。临床上用其外消旋体。(4) 游离碱的有机溶液在30贮存时，形成N-氧化物。(5) 由于羰基的位阻较大 化学反应活性显著减低，不能形成缩氨脲或腙，也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原。(6) 其水溶液 + 生物碱试剂 生成沉淀：+ 苦酮酸 沉淀；+ 甲基橙试液 黄色盐(1:1) + 过量NaOH液 游离碱 mp.76。(7) 水溶液 + 光 部分分解 棕色溶液，pH改变，旋光率降低。(8) 美沙酮为开链化合物，其羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，因而形成与吗啡的哌啶环有相似构象。【合成路线】 【体内代谢】美沙酮在体内的主要代谢途径有N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等。【临床应用】本品为阿片受体激动剂，镇痛效果强于吗啡、杜冷丁，其左旋体的作用=右旋体的20倍。用作镇痛药，用于创伤、癌症剧痛及术后镇痛，并有显著镇咳作用。但毒性较大，有效剂量与中毒剂量接近，安全性小，成瘾性也小，临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗。第三章 外周神经系统药物经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂(抗胆碱酯酶药、间接拟胆碱药)1.溴新斯的明(Neostigmine Bromide)（理化、酸碱性）【结构】【化学名】溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 【理化性质】(1) 性状。(2) 本品 + NaOH溶液 + 热 酯键水解 间二甲氨基酚钠盐 + 二甲氨基甲酸 前者 + 重氮苯磺酸试液 偶合反应 偶氮化合物(红色)。【合成路线】【体内代谢】口服后有一部分在肠内被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿内未检出原型药，但检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。【临床应用】为经典的可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床上用于治疗重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留，并可作为肌松药过量中毒的解毒剂。大剂量时可引起的恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等副作用可用阿托品对抗。第三节拟肾上腺素药1. 肾上腺素(Adrenaline)（手性碳、消旋化、体内代谢、不能口服、酚羟基氧化）【结构】【化学名】(R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚【理化性质】(1) 性状。(2) 饱和水溶液显弱碱性反应；在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶，在氨溶液和碳酸碱溶液中不溶；在中性或碱性水溶液中不稳定。(3) 具有邻苯二酚结构 + 空气中的氧或其它弱氧化剂 变质 肾上腺素红(红色) 多聚体(棕色)。 日光、热及微量金属离子均可催化氧化变质。甚至其水溶液暴露于空气及日光也会氧化变质。贮存时加入焦亚硫酸钠等抗氧剂、避光并避免与空气接触。(4) -碳的绝对构型对活性有显著影响。天然肾上腺素为R构型，合成品也以R构型为活性体。R构型为左旋体，比右构型强12倍。 左旋肾上腺素水溶液加热或室温放置 一部分左旋体转变为右旋体 效价降低，部分消旋化。在pH4时，消旋化速度加快，故水溶液应控制pH。【体内代谢】【合成路线】【临床应用】本品同时具有较强的受体和受体兴奋作用。临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，制止鼻粘膜和牙龈出血。与局麻药合用可减少其毒副作用，减少手术部位出血。第四节组胺H1受体拮抗剂1. 马来酸氯苯那敏(Chlorphenamine Maleate)（全部）【结构】【化学名】N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐（扑尔敏)【理化性质】(1) 性状。(2) 有升华性，具有特殊晶型，可与其它H1受体拮抗剂相区别。其1%水溶液的pH4.05.0。(3)本品+枸橼酸试液水浴上加热红紫色(脂肪族、脂环族和芳香族叔胺均有此反应)。(4)马来酸具有不饱和双键+稀硫酸+高锰酸钾红素消失二羟基丁二酸。(5) 结构中含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其右旋体(S构型)的活性比左旋体(R构型)高。通常使用消旋体。【合成路线】【体内代谢】服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。代谢物有N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。马来酸被羟化为酒石酸。【临床应用】为丙胺类组胺H1受体拮抗剂，抗组胺作用强，用量少、副作用小，也能适用于小儿的过敏反应。第五节局部麻醉药1. 盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)（全部）【结构】【化学名】4-氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 【理化性质】(1) 性状。(2) 在空气中稳定，但对光敏感，宜避光保存。(3) 0.1 mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反应。其水溶液 + 氢氧化钠或碳酸钠溶液 普鲁卡因(油状) 放置 结晶。若不经放置继续加热 水解 二乙氨基乙醇 + 酸化后所得产物苯甲酸。 (4) 具有芳伯胺结构 + 稀盐酸 + 亚硝酸钠 重氮盐 + 碱性-萘酚 偶合 偶氮颜料(猩红色)。(5) 芳伯氨基 易被氧化 变色。PH和温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化分解变色。(6) 含有酯键 干燥结晶尚稳定，酸、碱和体内酯酶均可促其水解。PH和温度影响水解反应速度。PH33.5时最稳定。【体内代谢】代谢过程主要水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者80%随尿排出或与葡萄糖醛酸等形成结合物排泄，后者30%随尿排出，其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出。【合成路线】【临床应用】为临床上广泛使用的局麻药，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。第四章 循环系统药物第一节-受体阻滞剂一、非选择性-受体阻滞剂1. 盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride)（合成）【结构】【化学名】1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐【理化性质】(1) 性状。(2) 对热稳定；遇光易变质；1%水溶液呈弱酸性。(3) 结构中含有氨基丙醇侧链属于芳氧丙醇胺类化合物，具有碱性可与盐酸成盐。(4) 具有手性中心C2，C2为S构型，左旋体，活性比对应的R构型右旋体强，药用其外消旋体。 (5) 普萘洛尔对热稳定，对光、酸不稳定 在酸性溶液中侧链氧化分解，在碱性条件下稳定。(6) 其水溶液 + 硅钨酸试液 淡红色沉淀。(7) 产品中的杂质主要是生产过程中带入的未反应的原料-萘酚 + 对重氮基苯磺酸 橙红色 检测其含量。【合成路线】 【体内代谢】主要在肝脏代谢，生成-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出，也能经侧链氧化生成2-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸而排泄。【临床应用】是一种非选择性-受体阻滞剂。用于治疗心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速，也用于房性及室性早搏和高血压的治疗。但本品对心脏1-受体没有选择性，对血管平滑肌和支气管平滑肌的2受体也有阻滞作用，可引起支气管痉挛及哮喘的加重。第二节 钙通道阻滞剂(二) 非选择性钙通道阻滞剂：4. 氟桂利嗪类；5. 普尼拉明类等。1.硝苯地平(Nifedipine)歧化反应、【结构】【化学名】2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯【理化性质】(1) 性状。(2) 在光照和氧化剂存在条件下均不稳定。+ 氧化剂 氧化为硝基苯吡啶衍生物；+ 光催化氧化 分子内部发生光化学歧化作用 二氢吡啶芳构化，同时硝基转变为亚硝基。 【合成路线】 【体内代谢】口服经胃肠道吸收完全，1-2小时内达到血药浓度最大值，作用持续12小时。其体内代谢物均无活性，80%由肾排泄。【临床应用】本品能抑制心肌对钙离子的摄取，降低心肌兴奋-收缩偶联中ATP酶的活性，降低心肌耗氧量，能显著扩张冠状动脉。同时能扩张外周动脉，降低血压。用于预防和治疗冠心病、心绞痛、特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致的心绞痛，对呼吸功能无不良影响，还用于治疗各种类型高血压。第三节 钠、钾通道阻滞剂1. 盐酸胺碘酮(Amiodarone Hydrochloride)（合成、体内代谢）【结构】【化学名】(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐(乙胺碘呋酮，胺碘达隆)【理化性质】(1) 性状。(2) 固态很稳定 避光密闭贮存则三年也不会分解。在有机溶剂中的稳定性比在水溶液中好。(3) 结构中的羰基 + 乙醇 + 2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液 胺碘酮2,4-二硝基苯腙(黄色)。(4) + 硫酸 + 热 分解 游离的碘蒸气(紫色)。【合成路线】【体内代谢】口服吸收慢起效慢，生物利用度不高体内分布广泛，可在多种器官组织蓄积，主要代谢物为脱乙基胺碘酮，后者也具有相似的电生理活性。【临床应用】本品为延长动作电位时程药物的典型代表，可延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时程和有效不应期。还有抗颤动作用以及冠状动脉扩张作用。还可选择性阻滞钾通道。为广谱抗心律失常药。第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)1. 卡托普利(Captopril)（全部）【结构】【化学名】1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基 -L-脯氨酸【理化性质】(1) 性状。(2) 存在两种晶形 一种熔点较低的不稳定型和另一种熔点较高的稳定型。(3) 结构中有两个均为S,S构型的手性中心，而其化学名则用D、L方法来表示其构型。在生产过程中可出现R,S异构体，两种异构体的比旋度不同。(4) 具有酸性，其羧酸的pKa1 3.7，其巯基也显弱酸性，pKa2 9.8。其巯基的酸性不是通过经典方法，而是通过在不同pH值时巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的。(5) 结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，但本品见光或在水溶液中可发生自动氧化，通过巯基双分子键合生成二硫化合物，加入螯合剂或抗氧剂可延缓氧化。本品氧化反应受pH值、金属离子、其本身浓度的影响，在pH Cr3+ Mn2+ Zn2+ Fe3+。(8) 在酸性条件下可被碘氧化 可用碘量法测含量。用新沸放冷的蒸馏水溶解在醋酸的环境下，以淀粉为指示剂用碘液滴定终点为蓝色。此为维生素C的鉴别反应。(9) 其水溶液 + 硝酸银试液 银的黑色沉淀；+ 2,6-二氯靛酚试液少许，溶液由红色 无色。此也为维生素C的鉴别反应。 (10) 被氧化为去氢抗坏血酸后，分子中的共轭体系被破坏，更易水解。去氢抗坏血酸继续水解生成2,3-二铜古戊糖酸，并进一步氧化为苏阿糖酸和草酸而失活。去氢抗坏血酸在无氧条件下就容易发生脱水和水解反应。在酸性介质中受质子催化反应速度比在碱性介质中快，进而脱羧生成呋喃甲醛，呋喃甲醛易于聚合而呈现黄色斑点。所以本品在生产贮存过程中会变色。空气、光线、热和金属离子都可加速反应的进行。本品应干法制粒，密闭避光贮存，配置注射液时应使用二氧化碳饱和注射用水，控制pH5.06.0，并加入EDTA和焦亚硫酸钠或半胱氨酸等作为稳定剂。为提高其稳定性可制成磷酸酯以利贮存和制剂。【合成路线】【体内代谢】在体内首先被氧化成2,3-二铜古洛糖酸，之后再被进一步的氧化、分解、代谢。【临床应用】维生素C摄入不足可致坏血病。还在生物氧化和还原过程中起重要作用，参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成。可降低毛细血管通透性，降低血脂，增加机体抗病力，并具有一定解毒功能和抗组胺作用。临床用于预防和治疗维生素C缺乏症，也用于尿的酸化、高铁血红蛋白症和许多其它疾病。也广泛用作制药和食品工业的抗氧剂和添加剂。第十三章 新药设计与开发三、理化性质对药效的影响【溶解度、分配系数对药效的影响】水是生物系统的基本溶剂，药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，即要求一定的水溶性(亲水性)。而药物要通过脂质的生物膜需要一定的脂溶性(亲脂性)。过大或过小的水溶性和脂溶性均不利于药物的吸收。药物的脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数来表示。P= Co/ Cw脂水分配系数：化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值，常取其对数lg P，且广泛采用正辛醇作为非水相测定脂水分配系数。药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性，改变分子结构将显著影响脂水分配系数。例如在分子中引入极性较大的基团使脂水分配系数下降，反之使脂溶性增加。各类药物因作用不同，分别要求不同的脂溶性，比如，作用于中枢神经系统的药物需要通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。研究表明，全身麻醉药和镇静催眠药的活性与其lgP有关，因为全身麻醉药不是与体内的某种特异性受体结合，而可能是与脑液中的水分子形成微晶水合物，即和水分子以氢键连接形成一个笼状复合物，全身麻醉药的分子正好封闭于其中。这种微晶水合物会改变维持醒觉状态所必须的电脉冲传导，从而引起了麻醉作用。因而全身麻醉药的药效主要由其理化性质决定。【解离度对药效的影响】有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，药物的离子型和分子型在体液中同时存在。通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。故药物应有适宜的解离度。离子型不易通过生物膜的原因是:(1) 水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电作用，形成水合物，离子的水合作用增大其体积，并使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜；(2) 由带电荷的大分子层所组成的细胞膜能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过。弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离的分子的比率由酸(或碱的共轭酸)的解离常数(pKa值)和体液介质的pH值决定。根据解离常数可计算出药物在胃液和肠液中离子型与分子型的比率，这决定了药物在胃和肠道中的吸收情况。(1) 弱酸性药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收；(2) 弱碱性药物在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收，在pH值较高的肠内才被吸收；(3) 碱性极弱的咖啡因和茶碱在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收；(4) 完全离子化的季铵盐类和磺胺类的脂溶性差，在消化道吸收也差，更不容易通过血脑屏障达到脑部。改变药物的化学结构，有时会对弱酸或弱减性药物的解离常数产生较大的影响，从而影响其生物活性。比如：巴比妥类药物、磺胺类药物。表12-1磺胺类药物的解离常数对抑菌作用的影响药物pKa最低有效浓度（M10-6）在pH7时解离百分数（%）磺胺10.4825000.03磺胺吡啶8.5203.4磺胺噻唑7.12461.5磺胺嘧啶6.48480.0 四、药物立体结构对药效的影响由蛋白质组成的受体具有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互间的引力有重要的影响。因此，药物与受体原子或基团的空间互补程度愈大，则其特异性愈高，作用愈强。药物中官能团间的距离、手性中心及取代基空间排列的改变、均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合。受体和药物都是三维实体，因此，药物也具有立体异构，即几何异构和光学异构均对药物活性有较大的影响。几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统的存在所导致的分子内旋转受到限制而产生的异构现象。几何异构体的理化性质和生理活性都有较大差异。光学异构是由于分子中存在手性中心，使两个对映体互为实物和镜像，除了将偏振光向不同方向旋转外，两者有着相同的物理性质和化学性质，但其生理活性则有不同的情况。在有些药物中，光学异构体的药理作用相同，但在多数药物中，其左旋体和右旋体的生物活性并不同。药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时对立体结构的要求较高。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，例如：D-(-)肾上腺素通过下列三个基团与受体三点结合。五、药物与受体作用的化学本质结构特异性药物须与受体相互作用，形成复合物，才会产生药理作用。药物分子和受体间的结合，除静电相互作用外，还可以通过各种化学键连接。如：氢键、范德华力、疏水结合、电荷迁移物以及共价键等。(1) 共价键结合 这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。多数抗感染药物是与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用，从而发挥高效和持续的治疗作用。 (2) 非共价键的相互作用 药物-受体之间形成的这种离子键的结合是非共价键中最强的一种，是药物-受体复合物形成过程中的第一个结合点。其他尚有多种非共价键形式在药物-受体相互作用过程中起重要作用。如参见P413表13-2。【电子云密度分布对药效的影响】受体是以蛋白质为主要组成的具有三维结构的生物大分子，蛋白质分子是由氨基酸经肽键结合成的多肽，除肽键外，氨基酸上有各种极性基团，其电子云密度分布是不均匀的：有的区域电子云密度较高，即带有负电荷或部分负电荷；有的区域电子云密度较低，即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子云密度分布正好和其特定受体相适应，则有利于产生静电作用，使药物与受体相互接近，结合成受体复合物。改变药物的结构，引入各种极性官能团，可改变药物的电子云密度分布，从而影响了药物与受体的结合，导致了药效的变化。【药物的基本结构】具有同一药理作用的药物能与某一特定的受体相结合，因此它们在结构上往往具有某种相似性，这种具有同种药理作用的药物的化学结构的相同部分称为该类药物的基本结构或药效结构。各类药物的基本结构中可变部分的多少和可变性的程度各不相同，有其结构的专属性。图12-3几种药物的基本结构确定各类药物的基本结构有助于药物的结构改造。在药物的结构改造中，要保持其基本结构不变，以保证改造后仍具有该类药物的作用；而改变非基本结构部分，可望得到具有各种特点的衍生物。