合成药物工艺研究.ppt

第三章合成药物工艺研究 第一节概述第二节反应物的浓度与配料比第三节反应溶剂和重结晶溶剂第四节反应温度和压力第五节催化剂第六节药品质量管理和工艺研究中的特殊试验 第一节概述 在设计和选择了合理的合成路线后 就需要进行生产工艺条件研究 合成路线通常可由若干个合成工序组成 每个合成工序包含若干个化学单元反应 这些化学单元反应往往需要进行实验室工艺研究 小试 以便优化 选择最佳的生产条件 也为中试放大作制备 药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合会综合应用 探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论 需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程 反应过程的内因 物质的性能 反应过程的外因 反应条件 合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性 只有对化学反应当内因和外因 以及它们之间的相互关系深入了解后 才能正确地将两者统一起来考虑 才有可能获得最佳的工艺 化学反应的内因主要指参与反应当分子中原子的结合态 键的性质 立体结构 功能基活性 各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等 化学反应的外因反应条件 也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点 配料比 反应物的浓度与纯度 加料次序 反应时间 反应温度与压力 溶剂 催化剂 pH值 设备条件 反应终点控制 产物分离与精制 产物质量监控等 药物生产工艺研究的七个重大课题 1 配料比参与反应当各物料相互间物质量的比例称为配料比 通常物料以摩尔为单位 则称为投料的摩尔比 2 溶剂化学反应的介质 溶剂化作用3 催化酸碱催化 金属催化 相转移催化 酶催化等 加速化学反应 缩短生产周期 提高产品的纯度和收率 4 能量供给化学反应需要热 光 搅拌等能量的传输和转换等 5 反应时间及其监控适时地控制反应终点 可使获得的生成物纯度高 收率高 6 后处理蒸馏 过滤 萃取 干燥等分离技术 7 产品的纯化和检验化学原料药的最好工序 精制 干燥 包装 必须在符合GMP规定的条件下进行 另 还应当提到的是环境保护和三废防治 在化学合成药物工艺研究中 还要注意化学反应各种条件之间的相互影响 通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计法来安排实验和处理实验数据 目的在于用最少实验次数 得出最佳的合成药物工艺条件 进而进行中试放大 第二节反应物的浓度与配料比 基元反应 凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应 非基元反应 凡反应物分子要经过若干步 即若干个基元反应才能转化为生成物的反应 称为非基元反应 对于任何基元反应 反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比 如伯卤代烃的水解 亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻 先与碳原子形成弱的键 与此同时 离去基团与碳原子的键有所减弱 两者与碳原子呈直线状 碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变为平面 所需要消耗的能量即活化能 所以这一过程进行较慢 是控制反应速度的一步 当反应进行和达到最高能量状态 即过渡态 时 亲核试剂与碳原子之间的键开始形成 离去基团与碳原子之间键发生断裂 碳原子上另外三个键由平面向另一边偏转 这时释放能量 生成产物 这一过程进行的很快 一 化学反应过程 化学反应按其过程 可分为简单反应和复杂反应两大类 简单反应 由一个基元反应组成的化学反应 称为简单反应 复杂反应 两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应 如可逆反应 平行反应和连续反应等 质量作用定律 当温度不变时 反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比 并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数 例如 aA bB gG hH 按质量作用定律 其瞬间反应速率为 各浓度项的指数称为级数 所有浓度项的指数的总和称为反应级数 但是 应用质量作用定律正确地判断浓度对反应速率的影响 必须首先确定反应机理 了解反应的真实过程 一 简单反应 1 单分子反应在一基元反应过程中 若只有一分子参与反应 则称为单分子反应 反应速度与反应物浓度成正比 热分解反应 异构化反应 分子重排 酮型和烯醇型的互变异构 2 双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应 也即二级反应 反应速度与反应物的乘积 相当于二次方 成正比 加成反应 取代反应 消除反应等某些光化学反应 表面催化反应 电解反应3 零级反应若反应速度与反应物浓度无关 而仅受其它因素影响的反应为零级反应 其反应速度为常数 如某些光化学反应 表面催化反应 电解反应等 它们的反应速率常数与反应物浓度无关 而分别与光的强度 催化剂表面状态及通过的电量有关 这是一类特殊的反应 1 可逆反应例如乙酸和乙醇发生的酯化反应 正反应速度随着时间逐渐减小 逆反应速度逐渐增大 直到两个反应速度相等 利用影响化学平衡移动的因素 使得化学反应向有利于生产需要的方向移动 二 复杂反应 2 平行反应 平行反应 又称竞争性反应 也是一种复杂反应 即反应物系统同时进行几种不同的化学反应 在生产上将所需要的反应称为主反应 其余称为副反应 如以氯苯的消化为例 特点 单纯增加反应物浓度不但加快主反应速率同时也加快副反应速率 二 反应配料比 配料比主要根据反应过程的类型来考虑 1 可逆反应可采取增加反应物之一点浓度 即增加其配料比 或从反应系统中不断除去生成物之一的办法 以提高反应速度和增加产物的收率 2 当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时 则增加其配料比 最适合的配料比应是收率较高 同时单耗较低的某一范围内 对乙酰氨基苯磺酰氯 ASC 的收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸两者的比例关系 3 若反应中 有一反应物不稳定 则可增加其用量 以保证有足够的量参与主反应 4 当参与主 副反应的反应物不尽相同时 应利用这一差异 增加某一反应当用量 以增加主反应当竞争力 酸性重排 平行反应 增加氯化铵用量 5 为防止连续反应 副反应 的发生 有些反应当配料比宜小于理论量 使反应进行到一定程度 停下来 如乙苯是在三氯化铝催化下 将乙烯通入苯中制得 所得乙苯由于引入乙基的供电性能 使苯环更为活泼 极易继续引入第二个乙基 控制乙烯与苯的摩尔比 过量苯可以循环套用 第三节反应溶剂和重结晶溶剂 在药物合成中 绝大部分化学反应都是在溶剂中进行的 溶剂还是一个稀释剂 它可以帮助反应散热或传热 并使反应分子能够均匀分布 增加分子间碰撞的机会 从而加速反应进程 采用重结晶法精制反应产物 也需要溶剂 无论是反应溶剂 还是重结晶溶剂 都要求溶剂具有不活泼性 即在化学反应或在重结晶条件下 溶剂应是稳定而惰性的 1 溶剂的极性溶剂的极性常用偶极矩 介电常数 和溶剂极性参数ET 30 等参数表示 偶极矩 dipolemoment 用以指示一个中性分子中电荷分配的常数 等于分子中正电中心与负电中心的距离r乘以正电荷或负电荷的电量q 矢量 自负电荷指向正电荷 单位是米库仑或德拜 1D 3 338 10 C m 有机溶剂的永久偶极矩值在0 18 5 10 C m 0 5 5D 之间 从烃类溶剂到含有极性官能团 C O C N N O S O P O 的溶剂 偶极矩值呈增大趋势 当溶质 溶剂之间不存在特异性作用时 溶剂分子偶极化且围绕溶质分子呈定向排列 在很大程度上取决于溶剂的偶极矩 一 常用溶剂的性质和分类 介电常数 dielectricconstant 介电系数或电容率 它是表示绝缘能力特性的一个系数 以字母 表示 单位为法 米 F m 介电常数也是衡量溶剂极性的重要数值 介电常数是分子的永久偶极矩和可极化性的函数 它随着分子的偶极矩和可极化性的增加而增大 有机溶剂的介电常数e值范围为2 烃类溶剂 到190左右 如二级酰胺 介电常数大的溶剂 可以解离 被称为极性溶剂 介电常数小的溶剂被称为非极性溶剂 由于偶极矩 和介电常数 具有重要的互补的性质 根据有机溶剂的静电因素EF即 和 的乘积 对溶剂进行分类颇有道理 根据溶剂的EF值和溶剂的结构类型 可以把有机溶剂分为四类 烃类溶剂 EF 0 2 电子供体溶剂 EF 2 20 羟基类溶剂 EF 15 50 和偶极性非质子溶剂 EF 50 虽然偶极矩和介电常数常作为溶剂极性的特征数据 但是如何准确表示溶剂的极性 是一个尚未完全解决的问题 研究溶剂的极性 目的在于了解其总的溶剂化能力 用宏观的介电常数和偶极矩来度量微观分子间的相互作用力是不准确的 例如 位于溶质附近的溶剂的微观分子 其介电常数要低于体系中其它部分溶剂分子的介电常数 这是因为在溶剂化层中的溶剂分子不容易按带电极溶质所驱使的方向进行定向 人们试图用一些经验参数来给溶剂的极性下定义 以得到一个更好的表示溶剂极性的参数 即选择一个与溶剂有依赖性的标准体系 寻找溶剂与体系参数之间的函数关系 现在应用较多的溶剂极性参数是ET 30 这个溶剂极性参数基于N 苯氧基吡啶盐染料的最大波长的溶剂化吸收峰的变化情况 可以根据下式来计算ET 30 值 ET 30 kcal mol h c N 2 859 10 cm 式中 h 普朗克常数 c 光速 引起电子激发的光子波数 表示这个染料在不同极性溶剂中的最大波长吸收峰 是由 跃迁引起的 N Avogadro常数 由此 可将溶剂的ET 30 值简单地定义为 溶于不同极性溶剂中的内鎓盐染料 染料No 30 的跃迁能 单位为kCal mol 2 溶剂的分类将溶剂分类的方法有多种 如根据化学结构 物理常数 酸碱性或者特异性的溶质 溶剂间的相互作用等进行分类 按溶剂发挥氢键给体作用的能力 可将溶剂分为质子性溶剂和非质子性溶剂两大类 质子性溶剂含有易取代氢原子 可与含负离子的反应物发生氢键结合 发生溶剂化作用 也可与正离子的孤对电子进行配位结合 或与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键 或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作用 介电常数 15 ET 30 47 63 质子性溶剂有水 醇类 乙酸 硫酸 多聚磷酸 氢氟酸 三氟化锑 HF SbF3 氟磺酸 三氟化锑 FSO3H SbF3 三氟乙酸等 以及氨或胺类化合物 非质子性溶剂不含易取代的氢原子 主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用 偶极矩 和介电常数 小的溶剂 其溶剂化作用也很小 一般将介电常数 在15以上的溶剂称为极性溶剂 介电常数 在15以下的溶剂称为非极性溶剂 非质子极性溶剂具有高介电常数 15 20 高偶极矩 8 34x10 C m 和较高的ET 30 40 47 非质子极性溶剂有醚类 乙醚 四氢呋喃 二氧六环等 卤代烃类 氯甲烷 二氯甲烷 氯仿 四氯化碳等 酮类 丙酮 甲乙酮等 含氮化合物 如硝基甲烷 硝基苯 吡啶 乙腈 喹啉 亚砜类 如二甲基亚砜 酰胺类 甲酰胺 N N 二甲基甲酰胺 N 甲基吡咯酮 N N 二甲基乙酰胺 六甲基磷酸三酰胺等 3 溶剂化效应溶剂化效应指每一个溶解的分子或离子 被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象 对于水溶液来说 常用水合这个术语 在电解质溶液中溶质离子周围形成溶剂层 这是溶质离子和溶剂偶极分子间相互作用的结果 溶剂化自由能 Gsolv是对溶剂化能力的量度 它是由四种不同性质的能量组分叠加而成 空穴能 由溶解的分子或离子在溶剂中产生 定向能 由于溶剂化分子或离子的存在而引起 与偶极溶剂分子的部分定向现象有关 无向性相互作用能 相应于非特异性分子间的作用力 具有较大的活性半径 即静电能 极化能和色散能 有向性相互作用能 产生于特异性氢键的形成 或者是电子给予体与电子接受体之间键的形成 物质的溶解不仅需要克服溶质分子间的相互作用能 对于晶体来说就是晶格能 而且也需要克服溶剂分子之间的相互作用能 这些所需能量可通过溶剂化自由能 Gsolv而得到补偿 一个化合物的溶解热 可以看作是溶剂化自由能和晶格能之间的差值 如图3 1所示 如果释放出的溶剂化自由能高于晶格能 那么溶解的全过程是放热的 在相反的情况下 需要向体系提供能量 溶解的过程便是吸热的 如果溶剂化自由能 Gsolv与键能相当 甚至更高时 往往可把溶剂看成直接的反应参与者 并且应该如实地把溶剂包括在反应式中 许多溶剂化物 如水化物 醇化物和醚化物就是例子 二 反应溶剂的作用和选择 为什么有机化学反应必须在溶液状态下进行呢 一个重要原因是在溶液中分子间的作用力比在气相条件下更强些 更容易变化 并可以多种方式影响反应物的性质 溶剂不仅为化学反应提供了反应进行的场所 而且在某种意义上 直接影响化学反应的反应速率 反应方向 转化率和产物构型等 在选用溶剂时还要考虑如何将产物从反应液中分离 为了使反应能成功地按预定方向进行 必须选择适当的溶剂 在依靠直观经验外 还要探索一般规律 为合理地选择反应溶剂提供客观标准 溶剂影响化学反应的机理非常复杂 目前尚不能从理论上十分准确地找出某一反应的最适合的溶剂 而需要根据试验结果来确定溶剂 1 溶剂对反应速率的影响有机化学反应按其反应机理来说 大体可分成两大类 一类是游离基反应 另一类是离子型反应 在游离基反应中 溶剂对反应无显著影响 然而在离子型反应中 溶剂对反应影响很大 极性溶剂可以促进离子反应 显然这类溶剂对SN1反应最为适合 例如盐酸或对甲苯磺酸等强酸 它们的质子化作用在溶剂甲醇中受到甲醇分子的破坏而遭削弱 而在氯仿或苯中 酸的 强度 将集中作用在反应物上 因而质子化作用得到加强 结果加快反应速率 甚至发生完全不同的反应 例如Beckmann重排 其反应速率决定于第一步骤的解离反应 故极性溶剂有利于反应 选择合适的溶剂 可以实现化学反应的加速或减缓 在化学合成药物工艺研究中 选择适当的溶剂 可以加快或减缓化学反应速率 在某些极端的情况下 仅仅通过改变溶剂就能使反应速率加速倍之多 2 溶剂对反应方向的影响 3 溶剂对产品构型的影响由于溶剂极性不同 有的反应产物中顺反异构体的比例不同 Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时 得到的烯烃是一对顺反异构体 通过控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要产物 实验表明 当反应在非极性溶剂中进行时 有利于反式异构体的生成 在极性溶剂中进行时则有利于顺式异构体的生成 4 溶剂极性对化学平衡反应的影响溶剂对酸碱平衡 变异构平衡等化学平衡均有影响 通常 当二酮式较氢键缔合的顺式 烯醇式具有更大的极性时 其酮式 烯醇式的比例常数取决于溶剂的极性 三 重结晶溶剂的选择 目的 一方面要除去由原辅材料和副反应带来的杂质 另一方面要注意重结晶过程对精制品结晶大小 晶型和溶剂化等的影响 药物微晶化可增加药物的表面积 加快药物的溶解速度 对于水溶性差的药物 微晶化处理很有意义 注意问题 必须综合考虑药物的剂型和用途 重结晶产物的溶剂化问题 理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性 对于待提纯的药物应具有所期望的溶解性 即室温下微溶 而在该溶剂的沸点时溶解度较大 其溶解度随温度变化曲线斜率大 如图3 3所示A线 斜率小的B线和C线 相对而言不是理想的重结晶溶剂 选择重结晶溶剂的经验规则是 相似相溶 若溶质极性很大 就需用极性很大的溶剂才能使它溶解 若溶质是非极性的 则需用非极性溶剂 对于含有易形成氢键的官能团 如OH NH2 COOH CONH 等 的化合物来说 它们在水 甲醇类溶剂中的溶解度大于在苯或乙烷等烃类溶剂中的溶解度 但是 如果官能团不是分子的主要部分时 那么溶解度可能有很大变化 如十二醇几乎不溶于水 它所具有的十二个碳长链 使其性质更像烃类化合物 在生产实践中 经常应用两种或两种溶剂形成的混合溶剂做重结晶溶剂 重结晶溶剂的分类 根据人用药物注册技术要求国际协调会议 ICH 指导原则 对于第一类溶剂 如苯 四氯化碳 二氯乙烷等 由于它们不可接受的毒性和对环境的有害作用 应尽量避免使用 乙腈 氯仿 二氯甲烷 环己烷 二甲基甲酰胺等第二类溶剂由于其固有的毒性 必须在药品生产中限制使用 如在工艺中使用这两类溶剂 应在质量研究中注意检测其残留量 待工艺稳定后再根据实测情况决定是否将该项检查订入质量标准 第三类溶剂如乙酸 丙酮 乙酸乙酯 二甲基亚砜和四氢呋喃等 则根据管理及生产的需要来合理使用 在合理选择溶剂的基础上 根据所用溶剂的毒性及对环境的影响程度而采取一定的防范措施 并注意溶剂的回收与再利用 练习题 1 化学反应的内 外因主要包括哪些方面 2 基元反应的反应速率有何特点 3 单分子反应 双分子反应 零级反应 可逆反应以及平行反应的反应速率各是如何表达的 4 溶剂的极性常用哪些参数表示 溶剂一般可以分为哪两大类 5 药物微晶化的作用是什么