重型肝炎治疗进展--课件

,单击此处编辑母版标题样式,ppt课件,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,ppt课件,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,“,”,2016,“,”,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,重型肝炎的治疗进展,1,ppt课件,重型肝炎的治疗进展1ppt课件,目的与要求,了解重型肝炎的发病机理,熟悉重型肝炎的诊断、分型、分期,掌握重型肝炎的治疗进展,2,ppt课件,目的与要求了解重型肝炎的发病机理2ppt课件,病因,五种肝炎病毒：占95%,HAV：2.7%,HBV：81.4%,HCV：14.88%,HDV:,发生暴发型肝炎占30%-38%，我国不多见,HEV：,多见妊娠妇女，占66.1%，病死率达20%,混合感染：为重要因素，占重肝53.2%,非嗜肝病毒,CMV,EBV,副流感病毒,3,ppt课件,病因五种肝炎病毒：占95%3ppt课件,发病机理之一,Dudley,假说,HBV,在肝细胞增值，产生新的病毒和过剩的病毒外壳，并不引起肝细胞坏死,HBV,和外壳转移出肝细胞时，,HBV,特异抗原被整合入受感染肝细胞膜，另致敏,T,淋巴细胞,致敏,T,淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的,HBV,特异抗原发生反应产生各种淋巴因子，结果,HBV,被清除和受感染肝细胞遭破坏,暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数量和,HBV,的剂量,4,ppt课件,发病机理之一Dudley假说4ppt课件,发病机理之二,Almeida-Woolf,假说,患者血清中大量,HBV,特异抗原抗体复合物沉积在肝组织空隙及小血管壁内，发生型变态反应-,Arthus,反应。结果导致已受,HBV,感染和末受,HBV,感染的大量肝细胞发生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝衰竭。,HBsAg HBsAb+,免疫复合物+,暴发性乙肝 清除快 41% 100%,急性乙肝 清除慢 - 5%,5,ppt课件,发病机理之二Almeida-Woolf假说5ppt课件,发病机理之三-,T,细胞免疫反应,迟发型超敏反应,CD,4,+,辅助性,T,细胞（,Th1）,迟发型超敏反应性,T,细胞（,T,DTH ）,类,MHC,（,类主要组织相容性复合物）,释放多种淋巴因子而损伤靶细胞,T,细胞毒反应,CD,8,+,阳性细胞毒性,T,细胞（,CTL）,类,MHC,释放穿孔素和淋巴因子而损伤肝细胞,6,ppt课件,发病机理之三-T细胞免疫反应迟发型超敏反应6ppt课件,发病机理,类,MHC,即人淋巴细胞组织相溶性抗原（,HLA）：HLA-A、HLA-B、HLA-C,类,MHC：HLA-DR、HLA-DC、HLA-SB,诱导靶细胞破坏的决定因素,免疫效应细胞功能健全（,CD8,阳性,CTL）,靶抗原在靶细胞上表达（,HBcAg、HBeAg、PreS1、PreS2）,类,MHC,分子在靶细胞上表达,7,ppt课件,发病机理类MHC即人淋巴细胞组织相溶性抗原（HLA）：HL,发病机理-,T,细胞免疫反应,ICAM-1（,细胞间粘附分子-1）是肝细胞（多种细胞）膜上的特殊免疫球蛋白,LFA-1（,淋巴细胞功能相关抗原1）是淋巴细胞的表面抗原之一,CTL,对靶,C,双识别图,CTL,粘附、攻击靶,C,模式图,CTL,HBV,感染的肝细胞,MHC-1 HBcAg,LFA-1 TCR,肝细胞,ICAM-1 HLA-1 HBcAg,CTL,8,ppt课件,发病机理-T细胞免疫反应ICAM-1（细胞间粘附分子-1）是,发病机理之四,-,细胞因子的作用,TNF-,：,由活化单核-吞噬细胞产生,TNF TNF-：,由活化,T,细胞产生,TNF-,：,由活化,NK,细胞产生,肠源性内毒素血症：,严重肝病患者，由肝脏,Kupffer,细胞正常屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白（,Fn）,水平显著降低，单核-吞噬细胞失去,Fn,的调理极易产生肠源性内毒素。,肝损害机理：内毒素血症,单核-巨噬细胞被激活,TNF-,与肝细胞膜,mTNFR,结合,肝细胞损伤,9,ppt课件,发病机理之四-细胞因子的作用 T,发病机理,-,细胞因子,HBV,感染、,mTNFR,表达增多和,sTNFR,相对不足，使,TNF,毒性强化,在内毒素等刺激下，单核-巨噬细胞还释放,IL-1、IL-6、,血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子,、,内皮素、反应氧化中间物等炎性因子，共同参与肝细胞坏死的发生机制，其中,TNF,发挥着关键核心作用,被,干扰素激活的,NK,细胞对再生肝细胞有毒性效应,TGF,1,是最强的肝细胞增值抑制因子,10,ppt课件,发病机理-细胞因子HBV感染、mTNFR表达增多和sTNF,CTL,介导肝细胞凋亡途径之一,CTL,细胞外泌,DNA,断裂因子激活,颗粒酶,B,颗粒酶,A,核酸内切酶激活,穿孔素 穿孔素,Ca2+ Ca2+,膜孔,DNA,断裂,颗粒酶,B,颗粒酶,A,肝细胞凋亡,Caspase-3,激活 图：穿孔素颗粒酶系统,Caspase,级 联 反 应,注：颗粒酶为多种丝氨酸蛋白酶,11,ppt课件,CTL介导肝细胞凋亡途径之一,CTL,介导肝,C,凋亡途径之二,CTL,FasL+Fas DNA,断裂因子激活,Caspase8,激活 核酸内切酶激活,细胞色素,C,与,Apaf-2,结合,DNA,断裂,Caspase-3,激活 肝细胞凋亡,Caspase,级联反应 图：,Fas/Fas,配体系统,12,ppt课件,CTL介导肝C凋亡途径之二12ppt课件,CTL,介导肝细胞凋亡途径之三,CTL（,及单核巨噬细胞）,Caspase,级联反应,TNF+TNFR1,DNA,断裂因子激活,Caspase-8,激活,核酸内切酶激活,线粒体功能障碍,DNA,断裂,细胞色素,C,与,Apaf-2,结合,肝细胞凋亡,Caspase-3,激活 图：,TNFR/TNF,系统,13,ppt课件,CTL介导肝细胞凋亡途径之三 CTL（及单核巨噬细胞）13,肝细胞凋亡,致肝组织病理损伤的过程,MHC-1,限制性,CTL,致肝脏病理损伤有三步过程,第一步，肝细胞凋亡期。,HBsAg,特异,CTL,与,HBsAg,阳性靶细胞直接反应导致阳性靶细胞凋亡,第二步，局限性坏死炎症反应期。,CTL,募集大量其它淋巴细胞和中性粒细胞到其附近，导致坏死炎症病灶形成,第三步，广泛性坏死炎症反应期。肝脏呈大块肝细胞坏死、炎细胞浸润和,Kupffer,细胞增生，很像急重肝肝组织学改变。,14,ppt课件,肝细胞凋亡致肝组织病理损伤的过程14ppt课件,临床表现,-,急性重型肝炎,急性黄疸型肝炎起病后10天内出现下列表现,肝昏迷是诊断的必备条件，分四级,严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、腹胀、频繁恶心,黄疸迅速加深 每天,TBIL17.1,微摩/升,出血倾向,肝绝对烛音界缩小,凝血酶原活动度40%,15,ppt课件,临床表现-急性重型肝炎急性黄疸型肝炎起病后10天内出现下列表,肝昏迷的分级,肝昏迷分四级,级：性格、行为改变：抑制或欣快、无意识动作等,级：定时、定向、计算力异常、扑翼样震颤、肌张力增强、腱反射亢进、嗜睡,级：昏睡状态，对刺激尚有反应,级：深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失,亚临床型肝性脑病：有智力下降，反应时间延长，操作能力减退而末达到级者,16,ppt课件,肝昏迷的分级16ppt课件,临床表现,-,亚急性重型肝炎,病情在10,d,以上、8周以内发生下列情况,高度乏力，有严重消化道症状及腹水,明显的出血倾向,度以上肝昏迷症状,黄疸短期内迅速上升，每天,TBIL17.1,微摩/升,肝功能损害严重，,PTA40%,17,ppt课件,临床表现-亚急性重型肝炎病情在10d以上、8周以内发生下列情,临床表现,-,慢性重型肝炎,患者既往有慢性活动性肝炎病史,高度乏力及严重消化道症状,TBIL,迅速上升，171微摩/100毫升,有面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大,腹水出现早，量较多,白蛋白/球蛋白倒置或,-,球蛋白升高,胆酶分离现象明显,发生肝昏迷晚，多死于消化道出血及肾功能衰竭,病情进展相对缓慢，,PTA,呈进行性下降,18,ppt课件,临床表现-慢性重型肝炎患者既往有慢性活动性肝炎病史18ppt,诊断,临床表现,实验室检测,胆酶分离：其中90.2%的死亡率,高胆红素血症：680,mol/L,的死亡率为75%,凝血酶原活动度下降：10%的生存率7.69%,胆固醇下降：1.82,mmol/L,死亡率91.9%,19,ppt课件,诊断临床表现19ppt课件,重型肝炎的分期,早期：肝性脑病级，,PTA 40%,中期：肝性脑病级，,PTA 30%,晚期：肝性脑病级，,PTA 20%，,并出现致死性并发症,20,ppt课件,重型肝炎的分期早期：肝性脑病级，PTA 40%20p,并发症,中枢神经系统,脑水肿和脑疝：级或级肝性脑病者80%以上有脑水肿，为最常见的致死原因,颅内大出血,心脏和血管系统,心脏本身损害,高动力循环,呼吸系统,肺部感染、出血、急性心源性肺水肿,肝-肺综合症,肝性胸水,21,ppt课件,并发症中枢神经系统21ppt课件,心脏本身损害,一、发生机制,1、肝炎病毒直接侵犯：心肌细胞发现,HBVDNA,2、,凝血机制障碍：心内膜、心外膜、室间隔等出血,3、胆汁酸盐的刺激：窦性心动过缓,4、其他：脑水肿、酸碱失衡,二、临床表现,1、心悸、呼吸困难、心绞痛样胸闷,2、心电图异常：,P,波、,T,波、,ST,段、,QRS,波群改变、,心动过速、心率失常,3、解剖异常：心脏扩大、心肌脂肪变性、心脏棕色萎缩、,室间隔出血,4、显微镜下：心肌细胞浊肿、空泡形成、坏死炎性细胞浸润,22,ppt课件,心脏本身损害一、发生机制22ppt课件,高动力循环,一、发生机制,1,、肝内血流短路,2,、肺内动静脉瘘,3,、门,-,腔静脉短路,4,、门,-,肺血液短路,5,、循环扩血管物质含量增加：,血管活性肽、,前列环素、,肝血管抑制因子、,内毒素,23,ppt课件,高动力循环一、发生机制23ppt课件,高动力循环,二、动力学特点,全身血管扩张,末梢血管阻力增加,心排出量增多、心搏容量增大,组织血流率增高,内脏血容量增加,24,ppt课件,高动力循环二、动力学特点24ppt课件,血管扩张和高动力循环,多器官受累,内脏循环 肺循环 肾循环 脑循环 全身循环 心,血流量增高 动脉缺氧 钠水潴留 脑水肿 周围组织 心排,门脉高压 肝肺综合 肾衰竭 肝昏迷 氧利用减 出量,肝性胃肠病 征 少 增加,心功能,不全,25,ppt课件,血管扩张和高动力循环25ppt课件,高动力循环,临床表现,皮肤温暖,毛细血管搏动明显,脉搏洪大,低血压,脉压差增宽,26,ppt课件,高动力循环 临床表现26ppt课件,呼吸系统并发症,一、肺部感染,占,52%,，出血、急性心源性肺水肿,二、肝肺综合征,三、肝性胸水,四、急性非心源性肺水肿,27,ppt课件,呼吸系统并发症一、肺部感染27ppt课件,肝肺综合征,终末期肝病的一种严重肺部并发症,肺蜘蛛痣,-,肺内小动脉异常扩张,肝源性紫绀,-,低氧血症,发生机理：,肝功能障碍，致肺血管扩张物质不能降解,28,ppt课件,肝肺综合征终末期肝病的一种严重肺部并发症28ppt课件,肝肺综合征诊断标准,1、有慢性肝病，为,Child C,级,2、没有原发性心肺疾病，胸片正常,3、肺气体交换异常：肺泡-动脉血氧差（,AaD,O,2,）,增大超过2.0,KPa,4、,核素扫描证实肺内动-静脉扩张,29,ppt课件,肝肺综合征诊断标准1、有慢性肝病，为Child C级29p,肝性胸水,右侧居多，多为漏出液，呼吸压迫症状,发生机制：低蛋白血症,门静脉高压,淋巴回流异常,腹内压增高,30,ppt课件,肝性胸水右侧居多，多为漏出液，呼吸压迫症状30ppt课件,急性非心源性肺水肿,实为急性呼吸窘迫综合征,（,acute respiratory distress syndrome ARDS）,发生机制：,1、神经源性（中枢性）肺水肿,2、肝脏对血管活性肠肽灭活减少，扩血管物质含量增加,3、肺泡上皮细胞缺氧，肺泡表面活性物质生成减少,31,ppt课件,急性非心源性肺水肿 实为急性呼吸窘迫综合征31ppt课件,ARDS,分期,第一期（初发期）：呼吸急促、过度换气及呼吸性碱中毒，,无发绀，无罗音，,X,线（），,PaO2,和,PaCO2,均降低,第二期（进展期）：呼吸困难加重，紫绀，过度换气，呼,吸性碱中毒，肺部干、湿性罗音，心率增快，,X,线呈网状浸,润或斑片状阴影，,PaO2,下降，死亡率20%,第三期（严重期）：呼吸急促、表浅费力，发绀显著，吸,高浓度氧不能纠正，烦躁不安或神志恍惚，肺部散在罗音、,管状呼吸音，,X,线呈双肺广泛斑片状阴影融合或磨玻样改变，,PaO2,明显下降，死亡率60%以上,第四期（终末期）：呼吸困难极显著，浅而无力，呈窘迫,状，咳鲜红色血水样，紫绀严重，心动过缓、心音低钝，血,压下降，昏迷，皮肤黏膜出血，,X,线双肺大部分密度增高、,实变（白肺），,PaO2,明显下降，,PaCO2,显著升高，,PH,下降，,死亡率100%,32,ppt课件,ARDS分期第一期（初发期）：呼吸急促、过度换气及呼吸性碱中,ARDS,分级,症状体征,X,线表现,PaO2 PaCO2,轻度呼吸35次/分 无异常或双肺 8.0（60） 4.7（35）,纹理增多,中度,R,40,次/分 斑片状阴影或 6.7（50） 5.3（40）,紫绀，肺部罗音 毛玻璃样改变,重度 极度窘迫、紫绀 两肺大部密度 5.3（40） 6.0（45）,进行性加重， 普遍增高，,广泛罗音 支气管气相明显,33,ppt课件,ARDS分级 症状体征,消化系统并发症,上消化道出血,原因：,1,、凝血机制障碍,凝血因子合成减少，半衰期短,凝血抑制物合成减少,纤溶系统异常,血小板异常,2,、门静脉高压的形成,3,、高胃酸分泌,4,、内毒素血症,5,、胃幽门螺杆菌感染,临床特点：频繁呃逆、呕吐咖啡色液体或鲜血、排黑便,34,ppt课件,消化系统并发症上消化道出血34ppt课件,肝肾综合征,发病机理：,一、门脉高压及腹水形成,二、肾血管收缩,三、血管活性介质变化,1、交感神经兴奋，水钠回吸收增加,2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（,RAAS），,肾,素-醛固酮升高，血管收缩,3、激肽远原酶-激素系统：激肽扩血管，激肽减少,4、抗利尿激素（,ADH）,减少,5、前列腺素（,PGs）,与血栓素,A2（TXA2）,35,ppt课件,肝肾综合征发病机理：35ppt课件,肝肾综合征,6、白细胞三烯（,LTs）,7、,假性神经递质,8、内皮素（,ET）,和一氧化氮（,NO）,9、,心钠素,10、内毒素血症,四、其他,1、出血,2、水电解质平衡紊乱,3、胆色素的影响,4、感染、脱水、放腹水,36,ppt课件,肝肾综合征 6、白细胞三烯（LTs）36ppt,肝肾综合征周围动脉扩张理论各因素的瀑布效应及相互作用,门脉高压 门静脉系统淤血,扩血管物质增加,动脉血管扩张,平均动脉压降低,血管阻力降低,37,ppt课件,肝肾综合征周围动脉扩张理论各因素的瀑布效应及相互作用37pp,高动力循环状态,有效血容量降低,血管收缩物质活化，水钠潴留，,RAAS，SNS，ADH,腹水和水肿,RAA、SNS、ADH,不断活化,38,ppt课件,38ppt课件,肠道细菌继发感染,肾血管收缩 内毒素血症,肾缺血、肾血流重新分布 肾内出血,肾小管被压,肾内扩血管物质和,缩血管物质不平衡,HRS,肾小管坏死,39,ppt课件,肝肾综合征的临床特点,发生率,55%,少尿,低钠尿,高渗透压尿,氮质血症和血浆肌酐浓度增高,40,ppt课件,肝肾综合征的临床特点发生率55%40ppt课件,肾小管性酸中毒（,RIA）,发生率30%,分型：1、远端型 型,2、近端型 型,3、混合型 型,4、高钾型 型,表现：代谢性酸中毒,尿,PH,升高,低血钾、高血氯,低血钙、低血磷,41,ppt课件,肾小管性酸中毒（RIA）发生率30%41ppt课件,继发感染,发生机制：,1、补体缺损和血清调理作用下降,2、血浆纤维连接蛋白缺陷和,Kupffer,细胞功能下降,3、肠道细菌易位（,translocation）,4、侵入性操作和广谱抗生素等的应用,42,ppt课件,继发感染发生机制：42ppt课件,继发感染,类型：,1,、肺炎,57.5%,2,、败血症,20.2-44.6%,3,、尿路感染,30%,4,、胆道和肠道感染,1/3,肝功能衰竭可发生,5,、真菌感染,30%,肝衰竭可发生,43,ppt课件,继发感染类型：43ppt课件,继发感染的诊断,1、不明原因的血压下降,2、全身血管阻力降低,3、不明原因的尿量减少,4、肝性脑病恶化及无相应颅内压增高,5、发生严重酸中毒,6、并发弥漫性血管内凝血（,DIC）,44,ppt课件,继发感染的诊断1、不明原因的血压下降44ppt课件,自发性细菌性腹膜炎的临床特点,很不典型，,不同程度发热或无发热，,腹胀痛、压痛、轻度反跳痛，无腹肌紧张,腹水：浑浊，,Rivalta （+），,比重1.018，,WBC0.510,9,/L，,多型核,WBC50%，,绝对数,0.2510,9,/L,外周血,WBC 1010,9,/L，N,升高,血培养阳性率4060%,45,ppt课件,自发性细菌性腹膜炎的临床特点很不典型，45ppt课件,自发性腹膜炎,分型：,1,、普通型,2,、休克型,3,、肝昏迷型,4,、顽固性腹水型,5,、无症状型：占,36%,或更多,46,ppt课件,自发性腹膜炎分型：46ppt课件,自发性细菌性腹膜炎的诊断,一、经典诊断标准,1、腹水多形核白细胞计数,0.25*10,9,/L,2、腹水细菌培养阳性,3、无明显的腹腔内感染来源（穿孔及原发病灶）,二、培养阴性中性粒细胞性腹水的诊断：腹水中的,N0.510,9,/L；,培养阴性；腹腔内无原发病灶；30天末用过抗菌素；无其他原因引起腹水。,三、单一细菌非中性粒细胞性腹水的诊断：腹水中的,N0.2510,9,/L;,腹水培养为单一细菌；无腹腔感染,四、原无腹水重型肝炎合并,SBP,诊断：原为重型肝炎无腹水；有腹膜炎表现；腹腔穿刺液,WBC50010,9,/L,47,ppt课件,自发性细菌性腹膜炎的诊断一、经典诊断标准47ppt课件,全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征,化学介质,1、细胞因子,2、粘附因子,ICAM-1,3、,非细胞因子性炎性介质,肠道：,大量肠源性,LPS,释放入血，激活补体、凝血因,子及释放炎性因子,微量元素：,Se,是谷胱甘肽过氧化物酶活性中心的重要部分， 参与构成细胞内重要的抗氧化系统,48,ppt课件,全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征化学介质48ppt课,SIRS,的诊断,下述2项或2项以上可诊断,1、体温38或36 ,2、心率90次/分,3、呼吸急促（ 20次/分）或通气过度,（,PaCO2,4.27KPa）,4、,外周血,WBC1210,9,/L,或,410,9,/L,或未成熟中性粒细胞,0.10,49,ppt课件,SIRS的诊断下述2项或2项以上可诊断49ppt课件,SIRS,感染性,SIRS,称为,sepsis,非感染性,SIRS,称为无菌性,SIRS,因素有；严重烧伤、创伤、特别是复合伤、外科大手术、急性胰腺炎、缺血/再灌注损伤、移植排斥反应、自身免疫、胃肠道肿瘤、药物热,SIRS,的重要并发症-,MODS（,多器官功能障碍综合症）,50,ppt课件,SIRS感染性SIRS称为sepsis50ppt课件,预后,影响预后的因素有,与肝组织病理改变的关系 残存肝,C,愈少预后愈差,与肝昏迷的深浅度和脑水肿有关,黄疸愈深，愈后愈差,与肝脏大小的关系：肝脏缩小者存活机会不大,并发脑水肿、脑疝、急性肾功能及呼吸功能衰竭者存活希望不大,与肝脏原有病变基础的关系,与治疗的关系：早发现、早诊断、早治疗，防止肝细胞进一步坏死预防和治疗并发症，以提高生存率,51,ppt课件,治疗之一,一般治疗,卧床休息,清淡低脂流质为主,保持大便通畅,防止继发感染,维持水电介质平衡,52,ppt课件,治疗之一一般治疗52ppt课件,治疗之二,促进肝细胞再生,非特异性肝再生因子,胰高血糖素-胰岛素,表皮生长因子（,EGF）,血小板生长因子（,PDGF）,特异性肝再生刺激因子,肝细胞生长因子（,HGF）,与,TBIL、TNF,成正相关，与,PTA,成负相关,促肝细胞生长素（,HSS）,促肝细胞再生、增强,Kupffer,细胞功能、抗纤维化等作用,53,ppt课件,治疗之二促进肝细胞再生53ppt课件,肝细胞再生刺激因子（,HRS）,治疗重型肝炎的机理,1、促进肝细胞,DNA,合成,2、提高肝衰竭的成活率,3、降低,ALT，,加速肝组织修复,4、对急性肝坏死有一定的保护作用,5、抗肝纤维化作用,54,ppt课件,肝细胞再生刺激因子（HRS）治疗重型肝炎的机理1、促进肝细胞,前列腺素,E,疗法,PGE1,对肝细胞保护作用的机理,1、,PGE,1,在肝坏死时，能显著抑制,TNF,的合成,2、抑制细胞毒作用,3、提高肝细胞,cAMP,含量，从而保护细胞膜和溶酶,体膜，防止肝细胞坏死,4、改善肝脏血液循环,5、降低早期和总的异体体移植排斥反应,6、早期抑制型胶原的合成，后期有减少胶原沉,积的作用,55,ppt课件,前列腺素E疗法PGE1对肝细胞保护作用的机理55ppt课件,胰高糖素-胰岛素疗法（,G-I）,胰岛素是促进肝细胞再生的重要嗜肝因子,胰高糖素对胰岛素促进肝细胞再生有明显协同作用,GI,疗法有明显的利胆作用,副作用：低血糖反应,56,ppt课件,胰高糖素-胰岛素疗法（G-I）胰岛素是促进肝细胞再生的,抑制肝细胞凋亡,依托普甙,4-,硝基亚苄基丙二腈,肝细胞生长因子,转化生长因子,阿克甙,57,ppt课件,抑制肝细胞凋亡依托普甙57ppt课件,细胞因子治疗,IL-10:,为细胞因子合成抑制因子，主要起抑制作用，其机制可能是与受体结合改变细胞内信号转导途径而选择性抑制有关细胞因子,mRNA,的合成。,IL-6：,IL-6,与,IL-6R,结合后，引起,gp130,分子构象的改变，从而起到促进肝细胞再生和抗凋亡的作用。,IL-11：,抑制炎症介质而发挥抗炎作用。,MIF：,巨细胞迁移抑制因子，抑制巨细胞随机迁移和迟发性超敏反应的发病机制有关。,58,ppt课件,细胞因子治疗IL-10:为细胞因子合成抑制因子，主要起抑制作,治疗之三,抗病毒治疗,干扰素,拉米夫定：抑制,DNA,合成和,HBV,逆转录酶活性,磷甲酸钠：抑制病毒,DNA,合成及改善肝功能作用,59,ppt课件,治疗之三抗病毒治疗59ppt课件,治疗之四,免疫调节剂的应用,肾上腺皮质激素,环孢素,A、FK506（,他克莫司）、,MMF（,霉酚酸酯：抑制,T,淋巴细胞的增殖及炎症细胞因子的释放）,胸腺肽：降低细胞因子水平，提高,CD,3,+,、CD,4,+,T,淋巴细胞水平,前列腺素,E1（PGE1）,抑制,TNF、IL-1,的活性、改善肝的血液循环、促进肝细胞再生,强力宁：有类似激素作用,60,ppt课件,治疗之四免疫调节剂的应用60ppt课件,治疗,免疫调节,一、,胸腺肽,1,（,thymosin-,1,）/,日达仙,1、抗病毒作用：,促进,T,淋巴细胞分化、成熟,提高辅助性,T,细胞（,Th）/,抑制性,T,细胞（,Ts）,比值,提高自然杀伤细胞的含量和活性,提高内源性干扰素及白细胞介素2的产生和活性,2、辅助抗感染的作用：促进中性粒细胞和自然杀伤,细胞的吞噬能力,3、对内毒素及炎性细胞因子的作用：降低内毒素水,平，从而降低,THF ,水平，减轻肝细胞的变性和,坏死,61,ppt课件,治疗免疫调节一、胸腺肽1（thymosin- 1 ）,治疗之五,-,其他治疗方法,一、活跃微循环的药物治疗,东莨菪碱能明显提高重型肝炎的存活率,丹参改善微循的作用,小剂量肝素,62,ppt课件,治疗之五-其他治疗方法一、活跃微循环的药物治疗62ppt课件,二、秋水仙碱治疗重型肝炎的机制,拮抗肿瘤坏死因子（,TNF）,而防止细胞坏死,抗氧化作用减少细胞衰老和坏死,抗有丝分裂及非,cAMP,途径刺激肾上腺皮质激素功能,抑制胶原蛋白的合成而抗纤维化,63,ppt课件,二、秋水仙碱治疗重型肝炎的机制63ppt课件,三、抗内毒素治疗的一般策略,一）、抑制内毒素合成,类脂,A,是细菌内毒素最主要的毒性成分，也是细菌生长繁殖的重要物质。,类脂,A,的生物合成需多种酶的参与，如乙酰葡萄糖转酰酶、乙酰葡萄糖脱酰酶、葡萄糖胺转酰酶等，抑制这些酶可降低细菌的生物活性，减少类脂,A,的合成,64,ppt课件,三、抗内毒素治疗的一般策略一）、抑制内毒素合成64ppt课件,二）减少内毒素的释放：,使有效抗生素清除病原或抑制细菌繁殖，减少内毒素释放，,-,内酰胺类抗生素更易诱导内毒素释放，部分非,-,内酰胺类抗生素也有类似作用。,作用于青霉素结合蛋白,（PBP2）、PBP1b,的,-,内酰胺类抗生素（如亚安培南、头孢曲松、头孢吡肟及复方制剂氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸等）使细胞外侧壁形成受抑制，可将细胞诱导成破碎的球形体，能快速地杀死和溶解细菌，产生内毒素较少；而头孢他啶、氨曲南、哌拉西林、头孢呋辛等使细菌形成多核融合的生物团块、自溶、释放大量内毒素,65,ppt课件,二）减少内毒素的释放：65ppt课件,三）加速内毒素清除,当高密度脂蛋白与内毒素结合后，形成的复合物相当稳定，肝脏就能清除循环中的内毒素。,20,世纪,70,年代用活性炭、树脂材料进行血液灌流清除循环内毒素等毒物，近来用血液滤过术来清除患者血液循环的内毒素。,66,ppt课件,66ppt课件,四）中和抑制内毒素生物活性,1、抗内毒素抗体与疫苗接触,2、抗,LPS,结合蛋白（,LBP）,抗体与,LBS,竞争性结合,LPS,67,ppt课件,67ppt课件,肝功能衰竭时的抗内毒素治疗,1,、抑制肠道细菌繁殖，减少肠源性内毒素,的产生,-,抗生素,2,、抑制或减少内毒素的吸收,-,乳果糖,3,、加速肠道内细菌及内毒素的排出,-,导泻,4,、增强单核吞噬细胞系统吞噬功能,5,、人工肝支持系统,68,ppt课件,肝功能衰竭时的抗内毒素治疗1、抑制肠道细菌繁殖，减少肠源性内,纤维连接蛋白（,Fn）,为高分子糖蛋白，借助其黏附亲和力与纤维蛋白、胶原细胞表结构、细菌和变性蛋白等物质结合而发挥作用，重肝不仅,PFn,水平显著下降，而且分子形式也可发生改变。,Fn,在低温情况下特别是有肝素存在时可自血清中析出，形成冷沉淀。,Fn,促进巨噬吞噬功能：,1、,Fn,可黏附细菌,2、促进颗粒性物质摄入,69,ppt课件,纤维连接蛋白（Fn）为高分子糖蛋白，借助其黏附亲和力与纤维蛋,治疗之六,并发症的治疗,感染：占,32.4%,如自发性腹膜炎、败血症、肺部感染、胆道感染，应选用敏感的抗菌素,消化道出血：死于上消化道大出血者占,33.8%,，应止血、输新鲜血、血小板、凝血酶原复合物等,肝性脑病：直接死于肝性脑病者占,25.6%,，应降血氨、维持氨基酸平衡、防治脑水肿等,肝肾综合症：占,7.0%,，应扩容、增加肾血流量的药物的应用及利尿等,严重水电介质紊乱,70,ppt课件,治疗之六并发症的治疗70ppt课件,肝性脑病的治疗,一、加强基础治疗，保持热量平衡、水电解质平衡,1、控制饮食中的蛋白质：,神志清楚，0.5,g/Kg，40-80g/,日，以植物蛋,白为主（因芳香氨基酸及含硫氨基酸较少）,2、维持正氮平衡和液体平衡：,供给热量，以高渗葡萄糖,3、维持电解质及酸碱平衡,二、促进肝功能的恢复及赶宵旰细胞的迅速再生,三、净化肠道,71,ppt课件,肝性脑病的治疗一、加强基础治疗，保持热量平衡、水电解质平衡7,肝性脑病的治疗,四、促进血内、脑内毒性物质的代谢清除,五、纠正血浆氨基酸失衡,六、防治并发症如消化道出血,七、对症治疗,八、人工肝支持系统或肝移植,72,ppt课件,肝性脑病的治疗四、促进血内、脑内毒性物质的代谢清除72ppt,腹水的治疗,一般治疗：,1、营养及监护（精神、扑翼样震颤、出入水量），,电解质，肾功能,2、卧床休息,3、限制水、钠摄入：盐0.5-3,g/,日，水1000-1500,ml,4、,利尿：,（1）安体舒通、速尿,（2）托拉噻咪：新的袢利尿剂,（3）心房利尿因子（,ANF）,（4）,特利加压素（,terlipressin）+,白蛋白,73,ppt课件,腹水的治疗一般治疗：73ppt课件,顽固性腹水的治疗,治疗性腹腔穿刺：,（大量放腹水可形成“真空效应”，诱 发肝昏迷、肝肾综合征）,1、放腹水+白蛋白（或右旋糖酐、甘露醇）,2、腹腔-颈静脉分流术（,PVS）,缺点：感染、食道静脉曲张、心衰、导管堵塞,3、腹水体外超滤浓缩自体回缩（,EUR）：,5000-10000ml,腹水浓缩至500-1000,ml,缺点：浓缩的腹水凝固、导管堵塞、感染、食道静脉破,裂出血、心衰,4、经颈静脉肝内门静脉分流术（,TIPS）,5、,门体分流手术能降低门脉压力，缺点：手术复杂、创伤,大、致病情恶化,6、原位肝移植，5年存活率70%,74,ppt课件,顽固性腹水的治疗治疗性腹腔穿刺：74ppt课件,治疗之七,人工肝支持系统的治疗,物理型人工肝：型 要解决透析/吸附材料的生物相容性的问题,中间型人工肝：型 血浆置换装置设计与膜材料要改正,生物型人工肝：型,混合型人工肝：型,75,ppt课件,治疗之七人工肝支持系统的治疗75ppt课件,治疗之八,外科治疗-肝移植,国外肝移植1、5、10年的生存率分别为86%、82%、60%,肝细胞移植,体内人工肝（,Internal bioartificial liver,IBL）,分离动物肝细胞体外培养，用生物半透膜将分离好肝细胞进行微囊化后注入受体腹腔内,肝细胞移植（,Hepatocyte trasplantaion,HT）,将肝细胞置于新鲜血浆内，将肝细胞经血管造影技术注入受体肝脏,76,ppt课件,治疗之八外科治疗-肝移植76ppt课件,治疗之九,基因治疗,质粒载体介导的基因治疗 给小鼠直接注射纯化的,DNA,或,RNA,重组表达载体，可使载体上的基因在局部肌肉内表达，这种表达可持续数月或终身,病毒载体介导的基因治疗 主要包括逆转录病毒载体和腺病载体，腺病毒载体能感激分裂和不分裂的细胞，有器官特异性和肝细胞选择性,RNA,干扰技术（,RNA interference，RNAi）,基因敲除,77,ppt课件,治疗之九基因治疗77ppt课件,治疗之十,干细胞治疗 具有自我更新能力和多向分化潜能细胞,肝源性肝干细胞,非肝源性肝干细胞,78,ppt课件,治疗之十干细胞治疗 具有自我更新能力和多向分化潜能细胞78,复习题,一、问答题,1、肠源性内毒素血症是怎样产生的？,2、,CTL,介导肝细胞凋亡有哪几种途径？,二、名词解释,1、感染性,SIRS,2、,非感染性,SIRS,三、病例分析：,79,ppt课件,复习题一、问答题79ppt课件,