阿尔兹海默病.doc

摘要：阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD），是一种老年慢性进展性中枢神经系统退行性疾病，以认知障碍为主要临床表现。随着社会老龄人口的增加、AD 发病率的增高，国际上对痴呆的研究也日益深入，现将AD的相关概念、发病机理、诊断及治疗等进展状况介绍如下。关键词：阿尔茨海默病 发病机制 治疗药物阿尔茨海默病( Alzheimers disease , AD ) , 是引起老年性痴呆( senile dementia)的最常见原因。1907 年由德国精神病学家和神经解剖学家A lo is Alzheimer命名。此疾病常见于老年人, 是一种进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性变性疾病。【临床表现为认知和记忆功能不断恶化, 日常生活能力进行性减退, 并有各种神经精神症状和行为障碍。多起病于老年期, 潜隐起病, 病程缓慢且不可逆, 临床上以智能损害为主。主要病理特征为细胞外间隙b - 淀粉样蛋白沉积所形成的老年斑，细胞内异常磷酸化t a u 蛋白聚集形成的神经纤维缠结，以及神经元突触连接丢失。】目前, AD已成为引起人类死亡的第四大疾病, 严重影响老年人的身心健康与生命质量。在易感人群中阿尔茨海默病可能产生诸多家庭社会问题,所以早期研究、早期防控、对症治疗有着很大的意义。近年来随着对老年人神经生化、生理、药理等方面研究的不断深入, AD的发病机制研究及治疗也不断取得新进展。1 发病机制：AD的发病机制被认为有以下几种: 胆碱能假说; 淀粉样蛋白(A)沉积; 氧化应激与自由基损害;炎症机制。其中淀粉样蛋白(A)沉积被认为是比较重要的发病因素。随着分子生物学技术的渗入，对AD 的分子机制也有了进一步深入的认识。下面对目前比较公认的AD 的发病机制进行概述。1.1淀粉样蛋白(A)沉积1.1.1 - 淀粉样蛋白（-Amyloid，A）是老年斑（senile plaques，SP）的主要成分，它的沉积可能是所有因素导致AD 的共同途径。A 的神经毒性作用已经被公认是AD 形成和发展的关键因素，其具体机制包括破坏细胞内Ca+ 稳态，促进自由基的生成，降低K+ 通道的功能，增加致炎细胞因子引起的炎症反应，激活补体系统，增加脑内兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸)的含量等。由A诱发的慢性炎症反应是介导神经元损伤的主要途径，而老年斑周围的神经胶质细胞及其分泌产物在这一机制中起主要作用。可溶性A 寡聚体是AD 的病理基础目前研究认为既往所指的A 是由A 单体沉积而成，并无多大毒性，正常老年人脑内也会存在，A 单体可在胰岛素作用下排出细胞外，沉积为老年斑，将A 排出至胞外是细胞一种保护机制。老年斑是胞外存在的垃圾，而不是致病原因。AD 患者的A 由于基因、环境作用，A 单体的肽链结构发生变化形成可溶性A 寡聚体，并聚集在轴突内，影响突触传递和突触可塑性，激活小胶质细胞产生炎症反应，竞争结合到胆碱能神经元受体和胰岛素受体或可能直接通过某种机制损伤线粒体功能。可溶性A 寡聚体是真正的神经毒性物质，是AD 的病理基础。1.1.2 T 形(tau) 微管联合蛋白与神经元纤维缠结(Neurofibrillar tangles，NFT)AD 的主要脑病理改变是NFT 和SP，且前者与AD 临床痴呆症状呈相关关系。NFT 的主要成分是以成对双螺旋丝样结构(paired helical filament，PHF) 形成聚集的异常磷酸化的tau 蛋白。当tau 蛋白发生高度磷酸化、异常糖基化、异常糖化以及泛素蛋白化时，tau 蛋白失去对稳定微管的束缚，神经纤维退化，产生AD。tau 蛋白的病理变化出现在AD 的早期，大多数病人脑脊液中的tau蛋白升高，因此，量化测定脑脊液中的tau 蛋白可能成为AD 早期诊断的一项有用指标。NFT的形成 神经元纤维缠结主要与tau蛋白发生异常高度磷酸化有关, 在病理情况下, 某些蛋白激酶活性增强或者某种磷酸酶活性减弱, 使AD 患者tau蛋白发生异常高度磷酸化, 自发凝聚成双股螺旋丝( paired helical filaments, PHFs) , 导致NFTs形成, 同时微管的扭曲变性使其不能正常输送营养物质, 导致神经元末端的树突和轴突发生营养不良性萎缩。1.2胆碱能假说早在20世纪70年代初期, DEUTSCH 等就通过动物实验发现了胆碱能与记忆的形成和储存有关。而1976 1977年的3个独立实验中, 研究人员发现AD患者新皮质和海马中乙酰胆碱( Ach)合成酶即胆碱乙酰转移酶( Ach l)的活性降低。进一步的研究发现, AD患者中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶( Ach E )活性和Ach的合成与释放及胆碱的摄取等多种胆碱能系统的功能均有缺陷。在形态学方面, 发现AD患者基底神经核( NBM )神经元有严重的缺失及变性改变( NBM正是胆碱能神经元的主要分布区域)。1988 年WH ITEHOU SE 等采用放射自显影技术发现AD 患者大脑皮质的烟碱型乙酰胆碱结合位点的数量显著减少。患者脑内基底核和前脑的胆碱能神经最易受损，随着疾病进展，90%胆碱能神经元都会被破坏，使脑内乙酰胆碱(Ach)水平降低，降低程度与患者认知能力降低呈显著相关，提高脑内Ach 水平，患者的记忆力、认知力就能得到改善。1.3 氧化应激与自由基损害氧化应激是机体内产生自由基和氧化防御系统失衡所致，是与衰老相关的各种退化性疾病的重要病理生理基础。需氧细胞代谢过程中产生的超氧自由基会对脑组织造成损害，促进脑细胞的衰老和死亡。自由基还能损害细胞染色体，使第21 号染色体畸变而发生AD。另有研究认为脑部的小胶质细胞可与A 聚集结合，并释放出自由基吞噬并清除A。正常情况下，只有少数A 聚集，容易被吞噬清除，但在病态下小胶质细胞很难清除众多A 聚结而成的淀粉样蛋白（AP），虽然胶质细胞仍会与之结合，且不断释放自由基企图清除AP，但过量的自由基会对脑造成伤害，而且可能导致更多的A 聚结，造成恶性循环。1.4 炎症机制炎症反应在AD发生中的作用一直备受关注, AD 病人脑内持续存在着慢性炎症反应并可能是其他病理特征形成和发展的诱因。流行病学研究发现, 长期服用非甾体类抗炎药( NSADs)的人群中, AD的发病率明显降低。AD患者的炎性反应可能是一种脑内慢性炎症, 因为AD患者没有急性炎症特有的红肿热痛的症状, 但是却在AD患者脑内发现了急性反应蛋白及炎性细胞因子。免疫学研究发现, 大量补体存在于AD的病灶内, 但正常血液循环中的补体并不能通过血脑屏障, 这说明这些存在于病灶内的补体可能来自于脑内。试验发现, 注射了A 相关肽的AD动物模型可诱导小胶质细胞产生C3, 表明这些脑内补体的来源主要是星型胶质细胞和小胶质细胞。活化的胶质细胞可释放多种细胞因子、补体及其激活物、趋化因子,如IL- 1、IL- 3、IL- 6、肿瘤坏死因子, 一氧化氮( NO)、单核细胞趋化蛋白等参与炎症反应, 导致非特异性炎细胞浸润, 产生慢性炎症, 使神经系统受损。这种神经炎症反应是对于A 沉积的一种正常免疫反应, 这对于A的清除有重要作用。2 治疗药物2.1 A 分泌酶抑制剂老年斑是AD 的特征性病理变化，其核心成分是由A在脑内沉积所致。减少A 的产生或者促进其降解是AD治疗的关键，这些已在动物实验得到证明。这方面的治疗措施大多处于动物实验阶段，部分已进入II 期和III 期临床。包括：-分泌酶和-分泌酶抑制剂；A 聚集抑制剂和降解促进剂；免疫治疗。主要包括减少A 产生制剂，如-分泌酶抑制剂（betas-secretase inhibitors）和-分泌酶抑制剂（gamma-secretase inhibitors）；增加A 降解药物，如胰岛素受体增敏剂（罗格列酮，Rosiglitazone）；降低A 寡聚体聚集、抑制A 沉积药剂如免疫治疗药物（immunotherapy，疫苗）和金属鏊合物（metal-protein attenuating agents）。2.2 谷氨酸受体阻断剂谷氨酸能系统与学习和记忆有关，是除胆碱能系统外的又一AD 治疗标靶。动物试验显示，兴奋谷氨酸能神经递质系统可导致神经元兴奋性中毒死亡，形成类似AD 病理的老年斑和神经原纤维缠结。因此，阻断谷氨酸受体对神经元具有保护作用。盐酸美金刚是一种中度亲和性、非竞争性的N- 甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受体拮抗剂，2003 年获FDA 批准上市。其可阻断突触间谷氨酸盐水平升高引起的NMDA 受体的病理活性，但对生理活性无显著影响，因此可防止由此导致的神经元功能障碍，恢复生理水平下的谷氨酸能神经元传递。另外，它还可直接激动多巴胺受体，促进多巴胺释放。本品口服吸收良好，能自由通过血脑屏障，主要经肾脏清除，不会损害或诱导CYP 酶，药物间相互作用小。需指出的是，美金刚至今仍是欧美获准治疗包括中至重度AD 在内的各种严重程度病例的两个药物之一( 另一药物为多奈哌齐)，使用时由小剂量逐渐增加至治疗剂量。2.3 胆碱能抑制剂中枢胆碱能系统与学习、记忆密切相关，乙酰胆碱是促进学习记忆的神经递质。胆碱能神经元的退化是造成痴呆的重要病理因素。拟胆碱药的促认知作用主要通过三条途径来实现：通过给予乙酰胆碱前体直接增加可利用的乙酰胆碱浓度；通过胆碱脂酶抑制剂以阻断乙酰胆碱降解，从而间接增加乙酰胆碱浓度；通过突触后受体激动剂激活突触后胆碱能受体。由于第一条途径的代表药氯化胆碱和卵磷脂疗效不理想，而第三条途径的药物尚在研发中，目前临床应用以胆碱脂酶抑制剂为主。目前临床上用于AD 治疗的主要药物有多奈哌齐(donepezil，Aricept)、卡巴拉汀(rivastigmine, Exelon) 、加兰他敏(galantamine，Reminyl)和石杉碱A。#2.4 抗氧化性药物神经细胞膜含有大量易被氧化的多聚不饱和脂肪酸。在衰老过程中，脑组织的物质和能量代谢异常可产生大量自由基，从而损害线粒体、成为AD 发生的重要因素，抗氧化剂和自由基清除剂能保护神经细胞免受-淀粉样蛋白(A) 的神经毒性作用。用于AD 治疗的抗氧化剂主要有维生素E 和司来吉兰。2.5 抗炎药物鉴于AD 病人脑内老年斑周围有小胶质增生，为炎性免疫反应的改变，可能造成A，该沉积及小胶质活动的产物可能具有神经毒性，引起神经细胞蜕变，出现痴呆的临床症状。因此主张应用非甾体类抗炎药物(NSAID) ，如阿司匹林、吲哚美辛等。研究显示，随着非甾体抗炎药使用年限的增加，患AD 的危险性降低，减缓进程，减轻认知症状的严重性。综上，根据AD 的病因、发病机制和流行病学调查结果，目前存在多种治疗策略，但其中许多药物的疗效都有待于大量临床试验证实。虽然近几年在AD 治疗方面取得了一些进展，但仍存在许多问题亟待解决。寻找出有效的治疗方案对于提高老年人生命质量及减轻国家及家庭的负担都有着重要意义。