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第二章 制药卫生第一节 概 述一药剂卫生含义 确保药品质量和用药安全的重要因素。药品生产质量管理规范 ( Good Manufacturing Practice GMP ), 药品生产质量管理规范 基本要求和原则GMP系指在药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法，确保生产出优良药品的一整套科学管理方法。 实施GMP的目的 为使使用者得到优质药品，并非通过检验，而是在药品生产的全过程（从收进原料开始，直至制造、包装、贴标签、出厂），实施科学的全局管理和严密的质量监控，以获得预期质量的药品。药品生产质量管理规范（GMP）是药品生产和质量管理的基本准则。GMP的基本要求和原则：药品生产质量管理规范目录 总 则 文 件机构与人员 生产管理厂房与设施 质量管理设 备 产品销售与回收物 料 投诉与不良反应卫 生 自 检验 证 附 则第二节 制药环境的卫生管理 一、 厂房与设施（8 - 30条）1. 总体分布及分区分布的要求环境整洁，厂区地、路面及运输等不污染生产生产、行政、生活、辅助区布局合理，不互相妨碍厂房按空气洁净级别合理布局特殊药品（高致敏性、激素类、抗肿瘤类、避孕药品，人血液制品等）生产区域独立前处理与制剂生产严格分开中药炮制通风、除烟、除尘、降温设施2. 厂房内部的要求能防止昆虫、其它动物进入便于清洁 表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形等适应的生产和储存面积、空间 安置设备、物料，便于操作，便于存放物料、中间产品、待验品和成品最大限度地减少差错和交叉污染3. 洁净室（区）的要求各种连接部位密封，各种设施易于清洁内设称量、备料室，洁净级别与生产一致，有捕尘、防止交叉污染设施照明 主要工作室 300 勒克斯；特殊需要设置局部照明；有应急照明设施水池、地漏不得产生污染特殊生产区域相对负压或采用独立净化系统静压差 洁净级别不同的相邻房间静压差大于5帕；与室外大气静压差大于10帕适宜的温度和相对湿度 一般：1826 RH45%65%洁净室（区）内人、物流走向合理不同洁净级别区域间设置缓冲设施，人员出入、物料传输不交叉污染4. 空气净化的要求根据生产工艺要求划分空气洁净级别进入洁净室(区)的空气必须按规定净化与药品直接接触的空气和惰性气体必须净化定期监测空气中的微生物数和尘粒数并记录存档特殊药品的排出空气应处理并不得循环使用药厂（制剂室）建设的基本要求环境 厂区布局 设施装备 水源二、空气洁净技术与应用（一）尘源 1. 人流 2. 尘粒（二）层流洁净空气技术的特点与装置特点：1粒子成流体连续不断地运动，不易聚结2室内空气不会出现停滞状态3外界空气得到净化，达无菌要求 紊流示意：有死角；粒子聚集 （图3-1）4新脱落尘粒可随气流自行排除5避免不同药物粉末的交叉污染层流示意 超细玻璃纤维滤纸（或石棉）送风机 初滤 中效滤过 高效滤过 洁净室水平或垂直 形成净化循环单元流速：5070吋/分 或 90吋/分装置特性（按效率分类）滤除粒径（m） 单元形式 特点 初效滤过器 5 平板型 袋型 易于拆卸、清洗 中效滤过器 1 平板型 袋型 居中 高效滤过器 1 折叠式 居于末端，不能再生三、中药制剂的卫生标准（一）致病菌：口服药品不得检出大肠杆菌（动物药脏器制剂 -沙门氏菌）外用药品不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌 用于阴道、创面、溃疡用制剂不得检出破伤风杆菌（二）活螨： 口服或外用等（均不得检出）四、预防药剂污染的主要环节（一）原辅料1. 药物原料 中药材本身是微生物污染源首先应对药物原料作必要的前期处理,尽量减少或杀灭微生物2. 辅助材料制药用水 应符合有关规定饮用水每毫升中含细菌总数1000个，霉菌10090902) 药物与介质的性质 药物理化性质直接影响其稳定性；含营养物质（糖类、氨基酸）的灭菌药品，可增强微生物的耐热性。微生物耐热性 中性环境 碱性环境 酸性环境介质（溶媒；赋形（附加）剂；pH）3） 蒸汽的性质 饱和蒸汽热含量高，穿透力强，灭菌效率高湿饱和蒸汽带有水分，热含量低，穿透力差，灭菌效率较差过热蒸汽与干热灭菌相当，温度高，穿透力低，灭菌效率较低 温度 XAY- 饱和蒸汽 115 D B X XBD- 过热蒸汽 110 C A A AC - 过热蒸汽 105 A A A - 湿饱和蒸汽 100 Y A A- 湿饱和蒸汽 蒸汽压（kg/cm）3热压灭菌法1）定义： 在高压灭菌器内，利用高压水蒸气杀灭微生物的方法。应用：耐热制品、注射器具、敷料等2） 热压灭菌器的基本结构：图 36，表3-5密闭的容器；放气阀；安全阀；压力表；温度计4. 紫外线；微波灭菌法；辐射（；60co-射线等）灭菌法；5. 滤过除菌法0.22m以下微孔薄膜滤器；G6垂熔玻璃滤器；砂滤棒6. 化学灭菌法环氧乙烷、甲醛蒸汽等；消毒剂常用灭菌方法的特点、原理及使用要点 类别 种 类 适 用 范 围 物理灭菌法干 热灭 菌火 焰 灭 菌金属器皿、玻璃、瓷器器具干 热 空 气 灭 菌耐高温物品，如金属器皿、玻璃、瓷器器具，油脂类药物或惰性辅料湿 热灭 菌热 压 灭 菌（饱和水蒸气）耐湿热药物（如大输液）耐湿热器具、敷料及注射器流通蒸气与煮沸灭菌中药注射液（12ml）、及不耐高温药品低 温 间 歇 灭 菌不耐高温药品（需加入抑菌剂）滤 过除 菌G5、G6垂熔玻璃滤器022 m微孔滤膜需无菌操作和不耐高温的药液辐 射灭 菌紫 外 线 灭 菌物品表面和空气60 Co-射线等密封安 ，已包装药品射线微 波 灭 菌非常薄和密度低的物质水溶性注射液，药材饮片和固体制剂化学灭菌法 消毒剂苯扎溴铵0.10.2%物品表面灭菌煤酚皂溶液35 %乙醇75 %化 学气 体环氧乙烷用于已包装的固体药剂、固体器具甲醛、丙二醇、过氧醋酸蒸汽熏蒸空气环境灭菌防腐剂苯甲酸（钠）01025%pH 4 的药液尼泊金类（甲乙丙丁）001025%酸性、中性及弱碱性药液山梨酸（钾）015025%对细菌、霉菌有较强效力，尤适用于含聚山梨酯的液体药剂20%乙醇、30%甘油挥发油具有防腐作用抑菌剂苯酚、三氯叔丁醇、苯甲醇用于注射液灭菌二、 F与Fo值在灭菌中的意义与应用 现行的检验法无法检出微量微生物，对灭菌方法的可靠性进行验证显得十分必要。F与Fo值 作为验证灭菌可靠性的参数。（一）微生物致死时间曲线与D值 微生物死亡速度属于一级动力学过程lgNt = lgNo kt / 2.303 （1） ( Nt = No e-kt ) lgNo = lg100 Nt = t时残存的微生物数 求：杀灭微生物90（残存率10）所需的时间 由（1）式得：t0.9 = 2.303/k( lgNo lgNt ) （2）引入D值的概念：在一定温度下杀死被灭菌物品中微生物90所需时间。D = 2.303/k( lg100 lg10 ) 2.303/k （3）D 在一定温度下降低一个微生物数量级或一个对数值所需时间 .采用不同灭菌方法微生物具有不同D值： lgNt 见表31 例：枯草芽胞杆菌 D值 干热灭菌 （135） 16.6min lg100 红外线灭菌（160） 18 sec lg10 D t不同灭菌方法不同微生物的D值灭菌方法 微生物 温度（） 样品或介质 D值（min）蒸汽灭菌 芽胞杆菌 105 5葡萄糖水溶液 87.8蒸汽灭菌 芽胞杆菌 121 5葡萄糖水溶液 2.4干热灭菌 枯草芽胞杆菌 135 纸 16.6 红外线灭菌 枯草芽胞杆菌 160 玻璃板 0.3D值越大，表明微生物抗热性越强。但是提高温度可以降低D值。（二）Z值因为升高温度，有助于微生物降解，故需求出杀死微生物90所需的温度.logD T 在一定温度范围内，DT存在线性关系lg D 2 1 z T2 T1 重排后，得： Z 降低一个lgD值所需的温度数提出Z值的概念（单位：） 设： T1 灭菌初始时间 计T0T2灭菌周期结束时间 计T1 L微生物致死率(灭菌效率系数) LD2/D110 (T1-To)/ Z （4） t-测量被灭菌物温度的时间间隔T1 每个测量温度 To参比温度欲求：在一定温度下杀死全部微生物所需时间，引入F与Fo值.（三）F与Fo值1. F值的定义：在一定灭菌温度（T），给定Z值所产生的灭菌效果，与设计的参比温度To给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（单位min）。 2. Fo值的定义：在一定温度（T），Z值为10所产生的灭菌效力与参比温度121Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。当参比温度为121、Z值为10时，则 （5）操作步骤：在灭菌过程中，将热电偶的探针插入被测物的内部，设定t（如：0.5min、1min）,测定灭菌物品的实际温度。例： 表 3-4 灭菌过程中不同时间的温度时间（min）0 1 2 3 4 5 6 7 8 939 40 41 42 43 44温度（）100 102 104 106 108 110 112 115 114 115 110 108 106 102 100代入(5)式 8.50min （步骤略，见48页） 表示上述灭菌过程产生的灭菌效果相当于该物品在121灭菌8.5min产生的灭菌效果。另：Fo也可以是D121值与微生物降低值的乘积。F Dr( lgNo lgNt ) （6）Fo D121( lgNo lgNt ) （7）微生物数降低值的乘积D121参比温度为1210时的D值F值 D值与微生物数降低值的乘积Fo值 D值（参比温度为1210）与微生物数降低值的乘积设 lgNtlg10-6Fo D121( logNo log 10-6 ) 例：将200个嗜热脂肪芽孢杆菌的5葡萄糖水溶液，以121热压灭菌时，已知D值为2.4min, 则Fo 2.4 ( lgNo lg 10-6 ) 2.4( lg200 -lg 10-6 )19.92minFo值也可认为是：相当于121热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需要的时间。Fo值-常用于湿热灭菌法；F值-常用于干热灭菌法药剂卫生课堂练习题A型题1下列中，不具有消毒作用的附加剂是 （答案：A）A甘油B70%乙醇C苯酚D洁尔灭 E杜灭芬2下列不属于物理灭菌的方法是 （答案：E）A紫外线灭菌法 B红外线灭菌法 C热压灭菌法 D射线灭菌法 E环氧乙烷灭菌法3抑菌能力受干扰最小、最适用口服液体的防腐剂是（答案：D）A苯甲酸B苯甲酸钠C尼泊金乙酯D山梨酸E苯酚4不可用于滤过除菌的滤器是 （答案：B）A微孔滤器 B板框压滤器C砂滤棒D5号垂熔玻璃滤器E6号垂熔玻璃滤器5应用于pH4以下药液的防腐剂是 （答案：A）A苯甲酸B乙醇C苯甲醇D洁尔灭 E杜灭芬6凡士林灭菌可采用的方法是 （答案：E）A煮沸灭菌B热压灭菌C流通蒸汽灭菌D低温间歇灭菌 E干热灭菌7下列各项，不具有防腐作用的附加剂是 （答案：A）A丙二醇B20%乙醇C挥发油D洁尔灭 E杜灭芬8属于气体杀菌剂的是 （答案C）A75%乙醇 B3苯酚溶液C甲醛溶液 D紫外线E0.2新洁尔灭9适于空气和物品表面灭菌的方法是 （答案：A）A紫外线灭菌B微波灭菌C环氧乙烷灭菌D60Co射线灭菌E热压灭菌10可选作注射液抑菌剂的是 （答案：E）A苯甲酸B苯酚C乙醇D山梨酸E苯甲醇A环氧乙烷灭菌 B火焰灭菌C流通蒸汽灭菌 D干热灭菌E紫外线灭菌51适于密闭包装固体制剂灭菌的方法是 （答案：A ）52适于乳钵灭菌的方法是 （答案：D ）53适于空气和物品表面灭菌的方法是 （答案：E ）54适于肌内注射液灭菌的方法是 （答案：C ）55适于金属镊子灭菌的方法是 （答案：B ）
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