非线性药物动力学.ppt

非线性药物动力学 nonlinearpharmacokinetics 第一节概述 一 药物体内过程的非线性现象线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比 药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程组来描述 非线性药物动力学 有些药物在体内的过程 吸收 分布 代谢 排泄 有酶或载体参加 而体内的酶或载体数量均有一定限度 当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时 酶的催化能力和载体转运能力即达饱和 故其动力学呈现明显的剂量 浓度 依赖性 表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变 也称为剂量依赖药物动力学 容量限制动力学或饱和动力学 如临床上用水杨酸盐 剂量 0 5g 8h 1 0g 8hCss 1倍 6倍达稳态所需时间 2天 7天临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题 应引起足够的重视 否则会造成药物中毒 苯妥英钠治疗癫痫 苯妥英的血药浓度 10 20ug ml治疗所需浓度20 30ug ml出现眼球震颤30 40ug ml出现运动失调 40ug ml出现共济失调和精神症状当血药浓度在10 18ug ml时已具有非线性动力学性质 苯妥英钠 生物利用度增加10 Css增加60 二 引起非线性药物动力学的原因 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程 与药物吸收 排泄有关的可饱和载体转运过程 与药物分布有关的可饱和血浆 组织蛋白结合过程 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程 药物呈现剂量 时间从属动力学的原因举例 原因药物 吸收主动吸收核黄素难溶药物灰黄霉素可饱和肠壁或肝代谢的首过效应普萘洛尔 水杨酰胺对胃肠运动的影响甲氧氯普胺 氯喹可饱和的胃分解或胃肠分解部分青霉素分布可饱和的血浆蛋白结合保泰松 水杨酸盐可饱和的组织结合卡那霉素 硫喷妥出入组织的可饱和转运甲氨蝶呤肾消除主动分泌青霉素G主动重吸收抗坏血酸尿pH的变化水杨酸较高剂量时的肾中毒氨基糖甙类利尿作用茶碱 乙醇 三 非线性药物动力学的特点 1 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程 而遵从Michaelis Menten方程 2 药物的消除半衰期随剂量增加而延长 3 血药浓度和AUC与剂量不成正比 4 其它药物可能竞争酶或载体系统 影响其动力学过程 5 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化 四 非线性药物动力学的识别 静脉注射高中低3种剂量1 t1 2判断高 中 低三种不同剂量 单次用药后的t1 2是否基本一致 如基本一致则属于线性动力学药物 如t1 2明显随剂量的增加而延长 则属于非线性动力学药物 2 AUC判断可用单剂用药AUC0 或多剂用药达稳态后的AUC0 线性 AUC 剂量高 中 低三种剂量比值基本相等非线性 AUC 剂量高 中 低三种剂量比值不等 随剂量增高比值显著增大3 Css判断线性 Css 剂量高 中 低三种剂量比值基本相等非线性 Css 剂量高 中 低三种剂量比值不等 随剂量增高比值显著增大 4 血药浓度 剂量判断高 中 低不同剂量给药后 取血样时间t相同 以血药浓度 剂量的比值对时间t作图 线性 高 中 低三条线基本重合非线性 高 中 低三条线不重合 如静脉给药 线性三条线基本重合 非线性三条线不重合 新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性试验和药代动力学试验 均需进行高 中 低三个不同剂量单次给药和连续给药试验 则可用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物是否具有非线性动力学性质 dC dt 药物在体内的消除速度Vm 理论上的最大消除速度Km 米氏常数 相当于消除速度为理论最大值一半时的药物浓度Km 的单位是浓度单位 其值为 dC dt 1 2Vm时的血药浓度值 第二节非线性药物动力学方程 Michaelis MentenEquation 具Michaelis Menten过程的药物动力学特征 1 当km C时 因此在低浓度或小剂量时 药物体内消除呈现一级动力学特征 消除速率常数 2 当C km时 在此情况下消除速度与药物浓度无关 即药物以恒定的速度Vm消除 属零级过程 3 当C介于以上两种情况之间的时候 药物的消除速度随着剂量的增加而减小 而药物的消除半衰期随着剂量的增加而增加 第三节血药浓度与时间关系及参数的计算 一 血药浓度与时间的关系静脉注射 二 Km和Vm的计算 1用Lineweaver Burk方程计算 以平均速度 C t 代替瞬时速度 dC dt 以平均血药浓度C中代替C C中为时间 t内开始血药浓度与终末血药浓度的平均值 用1 C t 对1 Cm作图 斜率为Km Vm 截距为1 Vm 11 10 用Cm C t 对Cm作图 斜率 1 Vm 截距 Km Vm 2 用Hanes Woolf方程计算 一体重50kg的患者静注水杨酸钠500mg 得C t数据如下 求药动学参数 t h 1234812162024C g ml 11110394855016 44 91 50 45 tC t C C t 1 C tC中1 C中C中 C t1111210318 08 00 125107 00 009313 37539419 09 00 11198 50 010210 94448519 09 00 11189 50 01129 944850435 08 750 11467 50 01487 7141216 4433 68 40 11933 20 03013 952164 9411 52 8750 34810 650 09393 704201 543 40 851 1763 200 31253 765240 4541 050 2633 8020 9751 02563 707 4 用静脉注射后的lnC t数据估算Km Vm 在曲线尾段 低浓度时 为直线 将其外推 得直线方程为 其中 为截距 所以 C0 C 简化得 P267页例2 5 根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度CSS计算Km Vm 为了测定Km Vm 在不同时间分别给予两个剂量 直到达到稳态 然后测定稳态血药浓度 在稳态时 药物消除速度 dC dt 和药物摄入速度R 剂量 天 相等 即 其中 R为剂量 天或给药速度 5 根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度CSS计算Km Vm 直接计算法将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入 得 解联立方程组 得 求出Km后 再代入任一方程求出Vm 患者服用苯妥英钠 每天给药150mg的稳态血药浓度为8 6mg L 每天给药300mg达稳态后的血药浓度为25 1mg L 求该患者苯妥英钠的km和Vm值 如欲达到稳态血药浓度为11 3mg L时 每天服用多大剂量 四 药物动力学参数的计算1 单纯非线性消除过程的药物 当Km C时 当Km C时 1 Cl 2 t1 2 将米氏方程重排 当t t1 2时 则 当用药量小时 即C0 Km 则 符合线性规律 当用药量大时 即C0 Km t1 2依赖于浓度 随剂量的增加而延长 如阿斯匹林 剂量0 25g1 0g1 5gt1 23 1h7h8h可见剂量增加 半衰期延长 但三条曲线不管剂量如何 当体内药物浓度充分降低后 消除总是符合一级动力学过程 3 药时曲线下面积 11 26 当Km C0 2时 AUC与X0成正比 当Km C0 2时 非线性动力学药物曲线下面积与剂量的平方成正比 而线性动力学AUC0 与剂量的一次方成正比 五 Css稳态血药浓度 静滴Css随C增大而增大 具有非线性动力学性质的药物 当多次给药达到稳态时 其药物消除速度和给药剂量与给药时间间隔的比值相等 即 上式表明当增加剂量时 将使稳态血药浓度以高于按比例的增加