慢性乙肝的规范化抗病毒治疗

1 慢性乙肝的规范化抗病毒治疗 贾继东谢青 侯金林王贵强 2 主要指南对慢性乙肝治疗的推荐意见 恩替卡韦 ETV 替诺福韦酯 TDF 聚乙二醇化干扰素 PEGIFN 3 为什么要抗病毒治疗 治疗目标 4 抗病毒治疗目标 最大限度地长期抑制HBV复制 减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化 延缓和减少肝功能衰竭 肝硬化失代偿 肝细胞癌 HCC 及其它并发症的发生 从而改善生活质量和延长生存时间 对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙型肝炎 CHB 的临床治愈 即停止治疗后持续病毒学应答 乙肝表面抗原消失 并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善 5 谁需要治疗 抗病毒治疗适应证 6 慢性HBV感染的治疗的时机 LokASF NEnglJMed2002YimHJ etal Hepatology 2006 7 抗病毒治疗的适应证 抗病毒治疗适应证 2倍正常上限 copies 拷贝IU 国际单位TBIL 总胆红素 2倍正常上限 10倍正常上限 8 ALT持续正常 每3个月一次 年龄 30岁 伴有肝硬化或肝细胞癌家族史 建议行肝穿或无创性检查 明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗 B2 明显肝脏炎症 2级以上 或纤维化 2级以上 A1 抗病毒治疗的适应证 持续HBVDNA阳性 达不到治疗标准的患者 抗病毒治疗 存在肝硬化的客观依据时 无论ALT和HBeAg情况 均建议积极抗病毒治疗 A1 ALT持续处于1 2倍正常上限 特别是 30岁者 建议行肝活检或无创性检查 明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗 B2 抗病毒治疗适应证 特殊考虑 9 用什么药物治疗 抗病毒治疗的选择 10 病毒学应答 关键临床研究及基于临床实践研究均证实了核苷 酸 类似物 NA 及干扰素 IFN 的抗病毒效果 11 目前抗乙肝药物种类 核苷 酸 类似物恩替卡韦 Entecavir ETV 替诺福韦酯 Tenofovirdisoproxilfumarate TDF 替比夫定 Telbivudine LdT 阿德福韦酯 Adefovirdipivoxil ADV 拉米夫定 Lamivudine LAM 干扰素类常规干扰素聚乙二醇化干扰素 12 各种药物治疗一年后的HBVDNA e抗原阳性的慢性乙型肝炎 现有数据汇总 非头对头比较应用不同的DNA检测方法HBVDNA不可测标准为300 400拷贝 ml 25 36 67 21 0 20 40 60 80 100 60 ETV2 LdT3 LVD2 ADV5 10 PEGIFN alpha PEGIFNalpha 2b6 1 HeathcoteJ etal JAASLD2007 2 ChangTT etal NEJM2006 3 LaiCL etal Hepatol 2005 4 LauGKK etal NEJM2005 5 MarcellinP etal NEJM2003 6 JanssenHLA etal Lancet 2005 TDF1 74 恩替卡韦2 替诺福韦酯1 替比夫定3 拉米夫定2 聚乙二醇化干扰素 2a4 阿德福韦酯5 聚乙二醇化干扰素 2b6 HBVDNA不可测 13 患者 12 18 21 27 0 5 10 15 20 25 30 35 22 29 21 1 JanssenHLA etal Lancet 2005 2 LauGKK etal NEJM2005 3 LaiCL etal Hepatol 2005 4 HeathcoteJ etal JAASLD2007 5 ChangTT etal NEJM2006 6MarcellinP etal NEJM2003 各种药物治疗一年后的e抗原血清转换率 e抗原阳性的慢性乙型肝炎 现有数据汇总 非头对头比较应用不同的DNA检测方法HBVDNA不可测标准为300 400拷贝 ml 聚乙二醇化干扰素 2b1 聚乙二醇化干扰素 2a2 替比夫定3 替诺福韦酯4 恩替卡韦5 拉米夫定5 阿德福韦酯6 14 目前抗病毒药物特点比较 核苷 酸 类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者 15 29 70 18 67 0 11 49 0 5 38 0 2 0 24 0 20 40 60 80 患者 17 3 1 2 4 0 1 2 1 2 0 adaptedfromEASLHBVGuidelines JHepatol2012 第一代 第二代 第三代 非头对头研究 0 0 各个核苷 酸 类似物长期治疗耐药发生率比较 拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 恩替卡韦 替诺福韦酯 16 干扰素治疗禁忌证 干扰素不良反应及处理 17 18 干扰素 抗病毒疗效的预测因素 治疗前的预测因素e抗原阳性的慢性乙型肝炎 HBVDNA 2x108IU mL高ALT水平基因型为A或B型基线低乙肝表面抗原水平肝组织炎症坏死G2以上e抗原阴性的慢性乙型肝炎 尚无有效的预测因素 治疗过程中的预测因素e抗原阳性的慢性乙型肝炎 治疗24周乙肝表面抗原和HBVDNA的定量水平e抗原阴性的慢性乙型肝炎 治疗24周乙肝表面抗原和HBVDNA的定量水平 19 组织学应答 长期NA治疗改善肝脏组织学 20 DienstagJL etal HEPATOLOGY2009 慢乙肝患者抗病毒治疗1年组织学终点的比较 阳性 阴性 治疗48 52周 治疗72周 HAI改善2分以上 阿德福韦酯 聚乙二醇化干扰素 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦 替诺福韦酯 阿德福韦酯 聚乙二醇化干扰素 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦 替诺福韦酯 21 恩替卡韦长期治疗CHB获得组织学改善 中位时间 5 6年 n 57 ChangTT etal HEPATOLOGY 2010 Knodell炎症坏死评分 Ishak纤维化评分 病例数 病例数 基线 48周 长期 基线 48周 长期 22 替诺福韦酯治疗5年的组织学结果第5年 348 641 54 名患者进行组织学检查 Knodell炎症评分 Ishak纤维化评分 MaraellinP etal Lancet2012 基线 1年 5年 基线 1年 5年 患者 患者 23 临床终点 抗病毒治疗改善CHB肝硬化患者的临床结局 24 HosakaT etal Hepatology2013 恩替卡韦治疗5年肝细胞癌的发生率 25 WongGL etal Hepatology 2013 58 1537 47 抗乙肝病毒治疗可降低代偿期肝硬化的病死率 control 肝脏相关的累积死亡率 肝硬化患者肝脏相关的累积死亡率 肝硬化患者所有原因的累积死亡率 随访时间 月 随访时间 月 26 抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 推荐意见5 对初治患者优先推荐选用恩替卡韦 替诺福韦酯或聚乙二醇化干扰素 A1 对于已经开始服用拉米夫定 替比夫定者 如果治疗24周后HBVDNA 300拷贝 ml 改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗 对于已经开始服用阿德福韦酯的患者 如果治疗24周后HBVDNA较基线下降 2log10国际单位 ml 改用恩替卡韦或替诺福韦酯 A1 27 抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 推荐意见8 对初治患者优先推荐选用恩替卡韦 替诺福韦酯或聚乙二醇化干扰素 A1 对于已经开始服用拉米夫定或替比夫定的患者 如果治疗24周后病毒定量 300拷贝 ml 改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗 对于已经开始服用阿德福韦酯的患者 如果治疗24周后病毒定量较基线下降 2log10国际单位 ml 改用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗 A1 28 抗病毒治疗推荐意见 代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化 推荐意见11 对初治患者优先推荐选用恩替卡韦或替诺福韦酯 A1 干扰素有导致肝功能衰竭等并发症的可能 因此禁用于失代偿性肝硬化患者 对于代偿期肝硬化患者也应慎用 A1 29 耐药如何处理 30 核苷 酸 类似物耐药的预防和处理 严格评估患者是否需要抗病毒治疗 对于肝脏病变轻微 难以取得持续应答的患者 如ALT正常 HBeAg阳性的免疫耐受期 特别 30岁 不宜开始抗病毒治疗核苷 酸 类似物的选择 初治时优先推荐恩替卡韦或替诺福韦酯治疗中定期检测HBVDNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破一旦发生病毒学突破 应进行基因型耐药的检测 并尽早给予挽救治疗 31 交叉耐药类型 A181V T M250V L180M T184G S S202I N236T M204V I LVD ADV TDF ETV LdT I169T LocarniniS HepatolInt2008 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦 阿德福韦酯 替诺福韦酯 32 耐药挽救治疗推荐 33 何时停药 疗程 34 HBeAg下降 HBVDNA抑制 HBeAg血清学转换 HBsAg消失 表面抗体阳性 治愈 理想终点 治疗终点 满意终点 基本终点 EASL JHepatol2012 肝硬化 肝癌 生存 生活质量 组织学改善 35 三大治疗终点 基本的终点 理想的终点 满意的终点 36 抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 推荐意见6 核苷 酸 类药物总疗程至少4年 在达到HBVDNA低于检测下限 ALT复常 HBeAg血清学转换后 再巩固治疗至少3年 每隔6个月复查一次 仍保持不变者 可考虑停药 但延长疗程可减少复发 B1 推荐意见7 干扰素 和聚乙二醇干扰素 推荐疗程为1年 若经过24周治疗HBsAg仍 20 000国际单位 ml 建议停止治疗 B1 37 抗病毒治疗推荐意见 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 推荐意见9 核苷 酸 类药物 建议治疗达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到 再巩固治疗1年半 经过至少3次复查 每次间隔6个月 仍保持不变时 可考虑停药 B1 推荐意见10 干扰素 和聚乙二醇干扰素 的推荐疗程1年 若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降 且HBVDNA较基线下降 2Log 建议停用干扰素 改用核苷 酸 类药物治疗 B1 38 指南推荐意见的证据等级和推荐等级 特殊人群慢性乙肝患者管理 抗病毒治疗无应答及应答不佳 经过规范的普通干扰素 或聚乙二醇干扰素 治疗无应答的患者 可选用核苷 酸 类药物再治疗 在依从性良好的情况下 对于使用耐药基因屏障低的核苷 酸 类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者 应及时调整治疗方案继续治疗 慢性乙型肝炎防治指南 2015年更新版 临床肝胆病杂志2015 1941 60 40 应用化疗和免疫抑制剂治疗 所有因其他疾病而接受化疗 免疫抑制剂治疗的患者 在起始治疗前都应常规筛查乙肝表面抗原 乙肝核心抗体和HBVDNA在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗 优先选择恩替卡韦或替诺福韦 乙肝表面抗原阴性 乙肝核心抗体阳性患者 若使用B细胞单克隆抗体等 可以考虑预防使用抗病毒药物 慢性乙型肝炎防治指南 2015年更新版 临床肝胆病杂志2015 1941 60 41 何谓乙肝再活动 已知非活动性乙肝表面抗原携带者或 治愈 患者重新出现活动性肝小叶炎症 特征性症状 HBVDNA突然再现或增加 常伴随肝病活动 严重程度可能足以造成肝衰竭及死亡 可以自然发生 也可与源于免疫抑制 LokAS etal Hepatology 2009 661 662 KeeffeEB etal ClinGastroenterolHepatol 2008 1315 1341 HoofnagleJH Hepatology 2009 S156 S165 42 化疗有关的乙肝再活动 可以发生于化疗过程中或化疗结束后 如无HBV预防性治疗 85 乙肝表面抗原阳性非何杰金淋巴瘤患者将发生乙肝再活动30 50 含激素化疗患者死因与乙肝有关 合适预防性抗病毒治疗明显降低化疗相关性乙肝再活动风险 LoombaR etal AnnInternMed 2008 519 528 EvensA etal AnnOncol 2011 1170 1180 43 14 慢性乙肝再活动的危险疾病 骨髓移植器官移植白血病淋巴瘤骨髓瘤实体瘤HIV自身免疫性疾病炎症性肠病 风险降低 Alvarez Su rezB etal RevEspEnfermDig 2010 542 552 LauGK BoneMarrowTransplant 1997 795 799 RocheB LiverInt 2011 Suppl1 104 110 HwangJP etal AASLD2011 Abstract172 44 RocheB SamuelD LiverInt 2011 S1 104 110 HBsAg 检查HBVDNA 开始治疗 拉米夫定 替比夫定 HBVDNA2000IU mL 随访ALT HBVDNA 化疗停止后继续治疗6 12月 HBsAg 抗 HBc 抗 HBs 抗 HBs HBVDNA 开始抗病毒治疗 乙肝疫苗 抗 HBs 不必抗病毒治疗 检查HBVDNA HBVDNA 完成乙肝疫苗接种程序 HBsAg 抗 HBc 抗 HBs 检查ALT ALT正常 不必处理 ALT升高 HBVDNA HBVDNA 开始抗病毒治疗 评估非乙肝病因肝功能异常 HBsAg 抗 HBc 抗 HBs 乙肝疫苗 接受化疗 免疫抑制治疗的HBV患者处理 45 单纯乙肝核心抗体阳性者 乙肝再活动风险 肝硬化患者考虑预防性治疗 有下列情况考虑预防性治疗 利妥昔单抗 Rituximab 骨髓移植或干细胞移植 Manzano AlonsoML etal WorldJGastroenterol 2011 1531 1537 46 HBsAg 利妥昔单抗 美罗华 致HBV再激活 弥漫大B淋巴瘤 HBsAg HBcAb 用CHOP或CHOP R方案 HBsAg血清学逆转 HBV相关死亡 YeoW etal JClinOncol 2009 605 611 利妥昔单抗与抗 HBc 患者发生HBV再激活及不良预后密切相关 40 30 20 10 0 24 0 0 5 Anti HBc HBsAg 患者 CHOP n 25 CHOP R n 21 47 单中心研究抗HBc 使用利妥昔单抗 n 62 基线HBVDNA 10IU ml 既往无治疗无慢性肝病史24 2 患者9个月内HBV再激活其中86 7 发生在6个月内 基线HBsAb滴度与HBV再激活相关 SetoWK etal AASLD2013 Abstract34 HBV再激活 无HBV再激活 患者 乙肝表面抗体与利妥昔单抗治疗HBV再激活 使用利妥昔单抗发生HBV再激活与抗HBs滴度密切相关 48 HBV再激活预防性治疗药物及疗程 拉米夫定或替比夫定 预期疗程1年内且基线血清HBVDNA不可测 替诺福韦或恩替卡韦 预期疗程较长者 基线HBVDNA2000国际单位 ml患者化疗或免疫抑制停药后需持续用药至正常免疫人群治疗终点 LokAS etal Hepatology 2009 661 662 49 HBV合并HIV感染者 若CD4 T淋巴细胞 500 微升时 无论CHB处于何种阶段 均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗 ART 优先选用含有替诺福韦加拉米夫定 A1 HBsAg阳性或HBVDNA阳性的肝功能衰竭患者 应尽早应用NAs抗病毒治疗 建议选择恩替卡韦或替诺福韦 A1 慢性乙型肝炎防治指南 2015年更新版 临床肝胆病杂志2015 941 60 50 其他特殊人群 肝移植患者 HBVDNA不可测的HBV再感染低风险患者 可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗 术后无需使用乙肝免疫球蛋白 B1 移植肝HBV再感染高风险患者 移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量乙肝免疫球蛋白 其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量乙肝免疫球蛋白能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发 A1 慢性乙型肝炎防治指南 2015年更新版 临床肝胆病杂志2015 1941 60 51 肝细胞癌 HCC 患者HBVDNA阳性的肝细胞癌 HCC 患者 应用核苷 酸 类药物抗病毒治疗 并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗 A1 慢性乙型肝炎防治指南 2015年更新版 临床肝胆病杂志2015 1941 60 52 术前恩替卡韦治疗显著改善HBV相关HCC患者肝功能 JinYJ etal JGastroenterolHepatol 2011 26 1380 1388 韩国研究 231例恩替卡韦治疗的核苷初治CHB患者 其中71例在接受恩替卡韦治疗时为HCC患者恩替卡韦治疗1年后 肝硬化及HCC患者的平均基线MELD评分从7 2分降至5 6分 P 0 001 53 核苷酸类似物治疗降低HBV相关HCC术后复发率 WongJSW etal AlimentPharmacolTher 2011 1104 1112 抗病毒 不治疗 Meta分析涉及551例HBV相关HCC接受根治术的患者 其中抗病毒治疗组204例 未治疗347例结果显示 抗病毒治疗组HCC复发率低于未治疗组 55 vs58 P 0 04 复发风险降低41 41 54 核苷酸类似物治疗降低HBV相关HCC术后肝脏相关死亡率 WongJSW etal AlimentPharmacolTher 2011 1104 1112 Meta分析 551例HBV相关HCC患者接受根治术 其中抗病毒治疗组204例结果表明抗病毒治疗能够降低肝脏相关死亡率达87 抗病毒更好 不治疗更好 55 抗病毒 不治疗 核苷酸类似物治疗显著改善HBV相关HCC患者的生存率 YinJH etal JClinOncol 2013 31 3647 4655 中国上海研究 共780例患者入组 其中随机对照研究163例 NAs治疗组患者术后接受抗病毒治疗 药物包括拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦随机对照研究阶段抗病毒治疗显著改善患者无肝癌复发生存率及总生存率 56 抗病毒治疗是HCC患者术后总生存 复发及无瘤生存率的独立影响因素 危险比 95 可信区间 P值 HungHH etal JGastrointestSurg 2013 702 11 侵犯显微血管是 否Edmondson分期III或IV I或II超出米兰标准 未超出米兰标准抗病毒治疗 否 是 多发肿瘤是 否Edmondson分期III或IV I或II超出米兰标准 未超出米兰标准抗病毒治疗 否 是 超出米兰标准 未超出米兰标准抗病毒治疗 否 是 风险比 可信区间 57 儿童进展期肝病或肝硬化 及时抗病毒治疗 需考虑长期治疗安全性及耐药性问题 2 11岁岁可选用干扰素 或恩替卡韦治疗 12 17岁可选用干扰素 恩替卡韦或替诺福韦酯治疗 慢性乙型肝炎防治指南 2015年更新版 临床肝胆病杂志2015 1941 60 58 合并肾脏疾病的患者 HBV相关肾小球肾炎 推荐使用强效 低耐药药物 已存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者 尽可能避免应用阿德福韦或替诺福韦 对于存在肾损害风险的CHB患者 推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗 B1 慢性乙型肝炎防治指南 2015年更新版 临床肝胆病杂志2015 1941 60 59 60 总结 选对病人 治疗适应证选对药物 高效低耐药选对疗程 短期 长期治疗选对指标 疗效 副作用监测选对间隔 卫生经济学考虑 61 谢谢各位的积极参与 提问和回答感谢您的倾听 62