肠道微生态

肠道微生态环境与消化道疾病 大学一附院消化科 1984年 Gasafsson研究 人体微生物重量1271克 常驻菌近500种 总数1014细菌群 厌氧菌占99 99 9 需氧菌和微需氧菌占0 1 1 胃内菌落计数为103 g 小肠为104 ml 回盲部106 107 大肠为1011 1012 g 结肠是细菌的仓库 微生物区作为一个代谢器官 远端结肠低底物可利用性蛋白质水解中性pH缓慢的细菌生长 近端结肠高浓度的底物糖水解酸性pH 5 6 快速的细菌生长 肠道菌群分类 有益菌如双歧杆菌 乳杆菌 优杆菌 中间菌如肠球菌 大肠杆菌 拟杆菌对人体作用功过各半 有害菌如绿脓杆菌 葡萄球菌 假单胞菌 梭状芽孢杆菌 多种细菌在同一环境中生存 相互拮抗 相互依存 维持肠道内环境平衡 和谐共处 人类肠道菌群的组成 Salminenetal BrJNutr1998 乳酸杆菌 葡萄球菌 硫酸盐还原剂 梭杆菌 韦荣球菌 真细菌属 拟杆菌 肠杆菌 梭状芽胞杆菌 消化链球菌 瘤胃球菌 双歧杆菌 有害的致病效应 健康促进效应 可导致 细菌易位腐败毒素的产生致癌原的产生 可导致 低产气短链脂肪酸免疫刺激抗肿瘤活性 1011cfu g 104cfu g 绒毛 隐窝 Dendriticcell Peyer splaque Panethcells B T M 肠道功能 1 输入 探测 取样 2 处理 分泌和运动信号传递 体液和神经通路 细胞 对 细胞的 交流 3 结局 吸收营养物质局部和系统的免疫 小肠粘膜约500万个绒毛 总面积10m2 一个球场大小 肠道微生物区 在肠道粘膜表面和肠腔 肠道细菌包括永久定殖在肠道的自然细菌菌群 称永久定居 和各种不同的暂时性穿过肠道的活的微生物 称暂时定居 自然细菌菌群主要在出生时和生命的第一年内获得 而暂时性细菌可持续从外界环境中摄入获得 Falketal MicrobiolMolBiolRev1998 微生物群聚集 正常菌群的生理作用 定植抗力作用 定植性 繁殖性 排他性 内源性专性厌氧菌群 双歧杆菌 限止肠道潜在致病菌 外藉菌 数量的能力 定植抗力通过以下方式起作用 1 有机酸产生 降低肠腔PH值与氧化还原电位 抑制外藉菌生长 2 占位性保护作用 专性厌氧菌与粘膜上皮细胞紧密结合 形成一层生物膜活菌群 防止外藉菌的粘附定植 3 营养争夺作用 4 双歧杆菌具有广谱抗菌作用 又可产生一种蛋白质 抑制产毒的大肠杆菌 正常菌群生理作用 免疫调节作用 1 全身免疫调节作用 2 肠道局部免疫调节作用合成维生素作用降解食物残渣 肠衰竭新定义 肠衰竭定义直至目前还没有国际共识意见 以往定义为 有功能的肠道减少至难以维持消化 吸收营养的最低限度 新近国际共识团体意见 肠衰竭是由于肠梗阻 肠道运动障碍 外科切除 先天性缺陷或肠道本身病变引起的肠道吸收功能丧失 其特征是机体不能满足蛋白质 能量 液体 电解质和微量营养物质的平衡 我国营养专家黎元寿院士提出 肠衰竭应改为肠功能障碍 它是肠实质与 或 功能的损害 导致消化 吸收营养与 或 粘膜屏障产生障碍 肠衰竭分类 过去分为两类 一是继发与肠道疾病功能障碍 一是继发于肠外疾病的肠功能障碍 新分类 1 腹部手术后自限性肠功能障碍 2 危重病人的肠功能障碍 3 终生营养支持的慢性肠功能障碍 例如短肠综合症 残存小肠小于200cm 正常小肠长度275 850cm 也有人认为小于100cm需赖于肠外营养 肠源性MODS是指机体受到严重感染 创伤 休克等危害 导致肠功能首先衰竭 随后出现两个以上器官功能障碍的一类综合症 因此 肠道是MODS始动器官 是应激器官的中心 肠源性MODS机制 1 炎症介质学说2 微循环障碍学说3 肠源性内毒素学说 肠道屏障概念 概念 机械屏障 上皮细胞 细胞之间紧密连接 菌膜 柱状上皮细胞 杯状细胞 分泌细胞 潘氏细胞 还有一种M细胞 是肠道唯一具有通透性的细胞 抗原 细菌毒素可通过这一薄弱环节侵入体内 生物屏障 化学屏障 免疫屏障 肠黏膜的机械屏障 由肠黏膜上皮细胞 侧面的细胞连接和上皮下的固有膜等组成 由胃肠道分泌的胃酸 胆汁 各种消化酶 溶菌酶 黏多糖 糖蛋白和糖脂等化学物质组成 肠黏膜的生物屏障主要由正常的肠道菌群构成 正常菌群各种菌种之间彼此互相依赖又相互制约 由肠道黏膜上皮的免疫相关组织 细胞 和分子所组成 肠道屏障功能障碍后的病理生理改变 溃疡 萎缩退行性变 水肿及炎性反应 肠壁缺血 肠道屏障功能障碍后的病理生理改变 肠道通透性增加 激活单核巨噬系统 释放炎症介质 内毒素 细胞因子 持续高代谢 SIRS 最终导致MODS 发展 加重基础疾病 保护肠粘膜屏障的重要性 及早进行肠内营养谷氨酰胺的重要性是小肠代谢必需的饮养成分 是维持SIgA合成和阻止细菌易位的重要氨机酸 促进肠道组织再生维护肠道免疫功能 生长激素表皮生长因子胰岛素样生长因子大黄肠微生态制剂 谷氨酰胺 机体条件必需氨基酸是肠道粘膜细胞第一能源物质肠道细胞既不能合成 也不能储存GLN作为粘膜溃疡修复剂国外临床应用40年 临床应用进展 修复肠道粘膜 重建肠道功能 1 急慢性肠炎 慢性腹泻和多种原因导致的肠道功能紊乱 包括IBS 严重胃病引发的肠道功能紊乱等 2 炎症性肠病的治疗 3 肠道内镜手术后粘膜及切口的修复 4 防治肿瘤手术和放化疗导致的肠道粘膜损伤 5 其他全身性疾病的肠粘膜屏障功能的维护和肠源性感染的预防如 慢性肝病 肠梗阻 胆道梗阻 胰腺炎和长期应用广谱抗生素或免疫抑制剂 电离辐射等 与肠道菌群有关的病理状态 多发性小肠憩室狭窄 crohn病 放射性肠炎 闭塞性血管疾病毕氏 2式手术伴输入袢潴留肠粘连和不全性小肠梗阻胃结肠瘘 胃回肠瘘 空回肠瘘 空结肠瘘硬皮病 淀粉样变 糖尿病 甲状腺功能低下 迷走神经切断术 小肠假性梗阻 与肠道有关的病理状态 低球蛋白血症胰腺功能低下肝硬化低胃酸或无酸 胃大部切除恶性贫血 菌群失调 指肠道正常菌群的种类 数量和比例发生异常变化 偏离了正常的生理组合 临床上常见的菌群失调症 临床上常见的菌群失调 耐药葡萄球菌繁殖优势变形杆菌和假单胞菌生长旺盛白色念珠菌大量繁殖艰难梭状芽胞杆菌在结肠大量繁殖 导致伪膜性肠炎 抗生素相关性腹泻 与抗生素应用有关的急性结肠炎症 最常见有 伪膜性肠炎出血性结肠炎脂肪痢真菌性肠炎 伪膜性肠炎 1987年首次确定难辨梭菌是致病菌 是一种有芽胞的革兰染色阳性的厌氧杆菌 Cd的外毒素肠毒素A和细胞毒素B引起腹泻和肠炎 发病的因素取决于病原体的来源 正常菌群的改变 毒素的产生 年龄相关易感性 机体免疫力 糖尿病 肝肾疾病 肿瘤放化疗 手术后 免疫抑制剂应用等诊断病史 应用抗生素 尤起是广谱抗生素 基础病 胃肠手术 实验室 WBC高 15 109以上 血清毒素抗体测定 大便分离细菌 伪膜性肠炎 临床评估 经常在抗生素应用的4 9天出现 轻度 黄绿色稀水便罕见血性腹泻 白细胞轻度增高中度 发热 脱水 恶心或呕吐 白细胞明显增高重度 脓毒症休克可有结肠穿孔红毒性巨结肠 血白蛋白减少老年人 伴其他严重疾病 使用免疫抑制剂或化疗药物 重度者应住ICU 针对措施 1 培育正常菌丛 正常人粪便滤液保留灌肠 2 减少肠道毒素吸收 口服乳果糖或保留灌肠 乳果糖作用 1 泻的作用 减少毒素产生和吸收 2 降低结肠PH 抑制NH3的吸收 3 抑制细菌和肠道内毒素的产生 3 纠正水 电介质失衡 4 支持疗法 药物治疗 口服药物首选甲硝唑250mgQID7 14d或500mg Q6h 静滴 一线 使用至少5天以后才能判断是否治疗失败 二线 万古霉素250 500mggid7 14d 口服 不宜静脉给药 很少经肠道吸收 孕妇优先考虑使用 微生态制剂 抗生素性腹泻预防 隔离病人安全用药合理用药注意机体状况患者注意事项 不可自行用药 随意加大剂量或延长用药时间停用抗生素病因治疗 伪膜性肠炎用万古霉素 真菌性肠炎用制霉菌素等恢复肠道正常菌丛加强支持和对症处理 急性出血性结肠炎 主要由青霉素及衍生物引起 一般在抗生素应用后8小时至15天发病 平均5 4天 表现腹痛 腹泻 便血等主要病变在结肠 大便培养产酸克雷伯杆菌占优势 真菌性肠炎 长期应用抗生素 导致菌群失调 应起真菌性肠炎出现腹泻 多为水样便和稀便 数次至数十次 较少腹痛及血便 大便培养真菌生长 治疗可用大扶康或卡泊芬净 第一天70mg 第二天后50mg 静脉输入 益生菌和益生元 益生菌Probiotics活的微生物 通过被摄入一定数量 而发挥其对健康有益的作用 这些作用不是其固有的基本营养作用 Guarneretal IntJFoodMicrobiol1998 益生元Prebiotics不易被消化的食物成分 通过选择性地刺激肠道内一种或有限的几种细菌的生长和 或活性 而产生对宿主有益的效应 Gibson Roberfroid JNutr1995 微生态调节剂 微生态制剂含活菌和死菌包括组分和产物的微生物制剂 分类 1 益生菌 probiotics 主要是人体的有益菌 如培菲康 丽珠肠乐 金双歧 昂立邦等 2 益生元 prebiotics 促进双歧杆菌生长的因子 在结肠可刺激有益菌的繁殖与代谢功能 促菌生 蜡样芽孢杆菌 整肠生 地依芽孢杆菌 米雅 酪酸梭菌 等 3 合生元 synbiotics 是益生菌与益生元的组合制剂 酪酸梭菌 米雅 米桑 可与抗生素合用 国内临床使用的益生菌药物 国内临床使用益生菌药物 共生菌制剂 妈咪爱枯草芽孢杆菌 尿肠球菌美常安枯草芽孢杆菌 尿肠球菌抑菌生枯草杆菌整肠生地衣芽胞杆菌活菌爽舒宝凝结芽孢杆菌肠复康蜡样芽胞杆菌原首胶囊蜡样芽胞杆菌乐复康乐样芽孢杆菌真菌制剂 亿活布拉酵母菌 益生菌作用和机制 益生菌株指肠道原籍菌 另外还有一类活菌药物来源肠道以外 如地衣芽胞杆菌活菌 蜡样芽胞杆菌活菌 属需氧菌 主要通过大量耗氧 提高肠道厌氧环境 促进肠道厌氧菌生长和繁殖 机制 1 占位效2 生物屏障作用3 激活免疫系统 促进其发育和成熟4 调节肠上皮细胞和免疫细胞 均衡胞因子作用5 参与B12 B2 B6 B1 等维生素的合成 益生菌使用注意事项 益生菌应该是活菌 单一菌与多种菌疗效目前很难评价其优劣 与抗生素联合问题 应当避免 如同时应用 1 加大益生菌剂量2 错开服药时间 间隔2 3小时 3 胃肠道外使用抗生素影响较小 4 布拉酵母菌 酪酸梭菌和芽孢杆菌对抗生素不敏感 可与抗生素同时使用 专家共识意见 中国实用儿科杂志 2011 1 20 常乐康 源自肠道原籍菌的两种活菌制剂 内生芽孢 耐受强酸 强碱 强辐射滋养体严格厌氧 定居回肠和结肠体内快速生长繁殖利用抗性淀粉和不溶性纤维素 释放酪酸为主的短链脂肪酸 SCFAs 不产胺 吲哚和硫化氢 未发现蛋白类代谢产物 极强粘附性 良性刺激肠粘膜绝对安全 不降解粘液素 不移植耐胆汁 高度畏氧 中度畏酸 定居空肠和回肠利用碳水化合物 释放乳酸为主的短链脂肪酸 SCFAs 释放抑菌物质 Bifidin 常乐康 胶囊 每袋420mg活菌粉含酪酸梭菌 4 2 107cfu婴儿双歧杆菌 4 2 108cuf 优化肠腔环境 重建肠道微生态平衡ab促进益生菌b抑制致病菌ab纠正肠道菌群紊乱b增强肠粘膜定植抗力ab 增强肠道屏障功能增强粘膜细胞间紧密连接 释放抗菌物质a促进粘膜再生修复ab降低粘膜通透性 减少肠源性内毒素ab 均衡肠粘膜下免疫应答反应 抑制炎症ab促进抑炎细胞因子ab抑制致炎细胞因子ab a 婴儿双歧杆菌的作用b 酪酸梭菌的作用 常乐康 的药理作用 IgA 树突细胞 T淋巴细胞 Th1 Th2 细胞因子 B淋巴细胞 Treg 常乐康 药理作用小结 促进优势菌 抑制腐败菌维持肠道微生态平衡 肠粘膜营养 再生修复粘膜屏障保护作用 全身免疫调节 抑制过度炎症反应肠粘膜局部抗炎作用 肠道细菌易位的定义 系指微生物离开原生存环境转移到另一生存环境或栖息地的一种生态现象 肠道细菌易位是病理现象 厌氧菌很难易位 需氧菌 微需氧菌 兼性厌氧菌容易易位 细菌易位的机理 1 肠黏膜屏障功能的破坏 通透性增加是细菌易位的重要机制 黏膜屏障包括机械屏障 化学屏障 生物学屏障 免疫屏障 2 肠道微生态平衡紊乱各种病理因素 滥用抗生素 肿瘤病人化疗和放疗 器官移植后免疫抑制剂的应用等 3 机体免疫功能损伤体液免疫和细胞免疫的破坏 一个病人开始可能以一种因素为主 随着病变发展 三种因素可同时存在 肝病时肠道屏障功能障碍的机制 1肝功损害 消化运动 分泌吸收功能受到抑制 失去防止小肠细菌过度生长的作用 白蛋白下降 肠粘膜修复能力减弱 肝网状内皮系统功能下降 门静脉高压NO活性增加小肠细菌过度生长胆汁分泌减少 肠道屏障功能障碍对肝病影响 感染 自发性腹膜炎 肾衰肝性脑病 消化道出血加重肝损伤 细胞因子释放加重门脉高压 NO增多消化道出血 小肠细菌过度繁殖 见于小肠假性肠梗阻 胃手术 硬皮病 糖尿病 胃酸缺乏 表现腹泻 吸收不良 低蛋白血症 低鈣症夜盲等抗生素选用对厌氧菌 需氧菌都有效的羟氨苄青霉素 头孢氨苄 甲硝唑等 7 10天 部分需定期用药 每4周用药一周 促进肠蠕动有利于细菌过度生长 也可加奥曲肽50微克睡前注射 每月至少注一次B12100微克 补充钙 维生素d K 等 第三型腹膜炎 1990年 Rotsein提出第三型腹膜炎概念 以区别临床常见的自发性腹膜炎 继发性腹膜炎 及透析相关的腹膜炎 大意是腹膜炎虽经积极治疗 腹腔感染却持续存在 不能局限 发展为持续性腹膜炎 伴发热 高代谢症状 而手术探查时仅见大量血清样或血性样本 无脓液 且感染无局限倾向 虽经积极治疗也不能好转 出现序贯性多器官功能衰竭 最终死亡 病因和诱因 病因取决于细菌污染的程度 细菌的毒力及多种细菌的协同作用 一些促使细菌繁殖的因素 如钡剂 宿主的反应能力 医源性 如吻合口瘘 不合理用抗生素诱因营养不良 化疗或免疫抑制剂长期应用抗生素一些请入性检查发然 器官功能衰竭 高龄状态 诊断 有腹膜炎的症状和体征 积极治疗72小时无好转 脓毒败血症表现发然38 5以上 白细胞大于12x109 手术探查腹腔内仅有少量散在的或不局限的稀薄液体腹液培养阳性率很低 甚至无细菌生长 阳性见于表皮葡萄球菌 假单包菌 念珠菌等条件致病菌生长常伴有多器官损害 治疗 治疗辣手 重在预防 营养支持 小肠营养 预防肠黏膜萎缩等手术 腹腔灌洗 反复进行抗生素选摘 采用降阶梯疗法全身生理性支持预防性使用抗真菌药效果好 肠道通透性增加 激活单核巨噬系统 释放炎症介质 内毒素 细胞因子 持续高代谢 SIRS 最终导致MODS 发展 加重基础疾病 结束语 肠道是细菌库 肠道细菌易位可导致严重后果 我国著名胃肠病专家 中科院院士江绍基教授说过 长期感染原因不明患者 找不到外源性感染灶 那么感染就在腹腔 1987年Deitch说过 不明原因的感染者 肠道可能是侵入的重要途径 病理状态下肠道是一个未获引流的脓肿 肠源性感染 肠道可能是多器官功能障碍的启动器官 结束语 谢谢