iNO在新生儿中的应用

孙波复旦大学附属儿科医院 吸入一氧化氮在新生儿呼吸衰竭中的应用进展 NO历史回顾 1980 1988 血管内皮生成 舒张血管的内源性调节因子1991 实验和临床研究论文发表1992 治疗新生儿肺动脉高压Science年度分子 Moleculeoftheyear1997 完成新生儿临床多中心试验1998 诺贝尔医学生理学奖1999 美国FDA批准上市2001 欧盟批准上市 一氧化氮 无色 无味 高脂溶性 自由基1ppm 1 1 000 000体积 10 6 1ppb 1 1 000ppm 10 9 出生后呼出气NO4 5ppm成人呼出气NO20ppb哮喘呼出气 100ppb DataPresentation Data UniversityBasel BernandZurich 内源性NO的作用 调节血管张力参与炎症反应宿主防御功能舒张支气管平滑肌抑制血栓形成神经传递 新生儿适应征 低氧性呼吸衰竭FiO2 80 PaO2 50mmHg SpO2 85 常规通气治疗2小时以上持续肺动脉高压多普勒彩超及临床检查指标复杂先天性心脏病合并肺动脉高压体重小于1000g早产儿慎用 需排除颅内出血 高铁血红蛋白还原酶缺乏肺出血导致的呼吸衰竭肺出血有出血性疾病或出血倾向伴有严重贫血严重左心衰 禁忌征 治疗45例足月 早产儿 有效率 80 存活率 70 肺内作用机制 IchinoseF etal Circulation2004 109 3106 3111 iNO的肺内作用 降低肺动脉压 改善V Q 减少肺泡死腔 改善氧合抗炎作用抑制血小板的聚集 平均年龄3月有发生肺动脉高压危险性的先心病儿手术后吸入NO可减轻发生肺动脉高压的危险并缩短术后病程 iNO在先心病儿中的应用 PHTC PulmonaryhypertensivecrisisMillerOI etal Lancet2000 356 1464 69 吸入NO后体动脉及肺动脉压力变化 先心病手术后肺动脉高压 1998 2002年37例治疗结果 痊愈 29例好转 2例死亡 6例 NO气体 铝合金钢瓶5 8 12 20 48升特殊内壁处理 避免氧在缝隙中残留高纯氮气稀释NO原料气 5 NO 1000 50ppm 0 1 NO2 10ppm压力 10 15mPa 100 150bar 精确配制气体特殊容器极低杂质气体稳定性安全管理 供气装置和流量控制系统减压阀门流量控制器气体浓度监测废气排除 医用NO气体 临床条件 呼吸机具有NO气体混合器与浓度检测装置 Siemens300 NO型呼吸机 供气管道质量流量控制器 控制NO流速NO浓度检测仪 检测吸入NO浓度 可与任何型号的呼吸机配用 A 治疗用NO接入部位 B NO浓度检测采样部位 iNO接入简易示意图 NO呼吸机给气方式 呼吸机气体混合器接入 间断供气呼吸机湿化器前接入 间断供气呼吸机湿化器后接入 连续供气面罩内连续供气 接钢瓶端的快速接口 NO监测面板 INOventDeliverySystem美国INOtherapeutics公司 iNO供气装置 1000 50ppm的NONO接入供气通路处质量流量控制仪检测吸入NO浓度处NOxBOX监测仪 NO剂量估算 1 浓度钢瓶浓度 1 000ppm治疗浓度 20ppm 稀释50倍呼吸机通气量 1L minNO流量 20mL min 达到稀释50倍目的NO流量 mL min 欲使用NO浓度 呼吸机每分钟通气量 气源NO浓度 欲使用NO浓度 NO剂量估算 2 时间 浓度x时间h 累积暴露量 40ppm 48h改变呼吸机通气量 检测 调节NO浓度 iNO的不良反应 与O2反应 NO2 亚硝酸根与过氧化物反应 硝基阴离子与金属离子反应 高铁血红蛋白等与亲核基团反应 亚硝基硫醇 亚硝胺 NO安全性监测 NO 2 20 1ppm 最高80ppm NO2 3ppmMetHb 3 血浆 尿亚硝酸根血小板计数 血小板凝聚能力出凝血时间 血亚硝酸根 血高铁血红蛋白 血液高铁血红蛋白随NO浓度增加 管道内NO2浓度随NO浓度增加 iNO供气设备安全监测 1 浓度监测仪定标2 钢瓶减压阀门校正3 流量计校正4 钢瓶质量保证5 气体钢瓶管理和运输6 钢瓶内杂质 NO2 的增加 有效期 稳定性 iNO使用步骤 连接通路 监测浓度调节吸入浓度 开始5 10ppm 维持为1 2ppm 应用时间不超过96h如需要可上调iNO到15 20ppm 短时间应用根据病情可重复应用NO的停用 应在确认临床好转后 在1 2ppm时停用 如果停用后小儿出现SpO2下降 10 可以提高吸入氧浓度0 1 0 2补偿 PPHN对iNO的不同疗效反应 对小剂量持续治疗有效有效 但依赖大剂量初始有效 但改维持剂量持续36小时依然无效无效 关键 增强肺泡通气的一致性 以确保NO在肺内广泛分布 iNO的潜在问题 高铁血红蛋白 MetHb 左心功能衰竭早产儿颅内出血停NO治疗后反跳现象病人总死亡率降低不明显 低氧性呼吸衰竭 NO治疗后降低了ECMO的使用 但对死亡率无明显影响 TheNINOSG NEnglJMed1997 336 597 604 低剂量NO治疗PPHN减少了ECMO的使用降低了低氧性呼吸衰竭发展成CLD iNO在足月和近足月儿中的应用 ClarkRH etal NEnglJMed2000 342 469 474 随机 双盲 安慰剂对照 多中心1994 4 1996 6 25个ICU足月新生儿5 20 80ppm的NO或安慰剂10ppm结果iNO组 PaO2在30min内由64 39上升到109 78mmHg 体循环无明显变化 ECMO使用率22 对照组 ECMO使用率34 MetHb 7 NO2 3 仅发生在80ppm组iNO在24h内急剧 持续提高氧合 短期内未发生副作用 5 20ppm组 可减少ECMO的使用DavidsonD etal Pediatrics1998 101 325 334 iNO在足月和近足月儿中的应用 iNO能迅速改善氧合 p 0 03 但不能提高严重低氧血症早产儿的存活率低剂量NO不会增加早产危重儿脑室出血的危险 但可能降低CLD发生的危险 iNO在早产儿中的应用 KinsellaJP etal Lancet1999 354 1061 1065 34周 1500g PS治疗后发生严重的呼吸衰竭 5 10ppm的NO治疗虽然能够改善氧合但并未降低死亡率和BPD的发生 MeursKPV etalNEnglJMed2005 353 13 22 早产儿RDS经NO治疗后降低了CLD的发生和死亡 严重并发症也明显降低 MeursKPV etalNEnglJMed2005 353 13 22 早产儿iNO治疗后 2岁评价时改善了神经系统的发育状况MestanKLL etal NEnglJMed2005 353 23 32 iNO治疗新生儿的随访 NO与调节炎症反应 可以减弱新生RDS肺炎症细胞反应ARDS抑制WBCH2O2 CD11 CD18INO40ppm24 48h没有造成过度炎症反应能否代替糖皮质激素用于早产儿 Principlesofformationofsecondarysepta 与对照组相比减少PAP SAP比值 6 8vs2 8PDA自行关闭 顺应性和P V环肺湿干重比肺DNA成分2 5倍升高 提示肺泡和血管生成增加 INO对CLD模型猩猩的影响 ShaulPWAJP LungCellMolPhysiol VOL284 MAY2003 NOmodifieslunggrowthandelastindepositioninbaboonCLDMcCurninDCAmJPhysiol2005 288 450 459 iNO5ppm14d 40ppmNO促进肺表面活性物质蛋白的表达 iNO仅一过性抑制磷脂的合成iNO可减轻LPS肺炎性损伤大鼠的低氧状态 减少炎性细胞因子的产生GongXH etal RespirRes2006 NO与其他治疗方法联合应用 联合应用合理的呼吸机治疗 HFOV联合应用肺表面活性物质联合应用超氧化物歧化酶联合应用磷酸二酯酶抑制剂 zaprinast CombinedNOandsurfactant 足月早产TotalNO Surf Live735512820Death505210212Total12310722103254 80 NO联合PS治疗猪ALIZhuPulmonPharmacolTherap2005 NO与PS联合应用 联合NO治疗可提高PS的活性并使PS大聚体增多 SisonC etal PediatricPulmonology2000 29 202 209 NO与PS联合治疗油酸性ARDS动物效果优于任一单一治疗组 NO与PS联合应用 ZhuGF etal AmJRespirCritCareMed1998 158 437 443 iNO对不同胎龄PPHN的影响 34周新生儿 显著改善氧合 提高生存率 不增加神经系统后遗症发生率 34周早产儿 显著改善氧合 病死率 CLD IVH发生率 IntensiveCare ExpensiveCare 美国成人 4 000USD day新生儿 2 000 3 000USD dayECMO 3 000 5 000USD day 3staffsNO 10 000USD case中国新生儿 120 200USD dayNO 100 150USD day没有额外人力 减少ICU时间 减少并发症 提高存活率