神经病理性疼痛的诊断和治疗进展ppt课件

神经病理性疼痛的诊断和治疗进展 1 概念 神经病理性疼痛是与多种周围神经障碍相关联的一组共同表现的症状 包括糖尿病 Diabeticneuropathy DN 甲状腺功能低下 尿毒症 营养缺乏和化疗以及格 巴二氏综合征 Guiillain Barresyndrome GBS 带状疱疹后神经痛 postherpeticneuralgia PHN 进行性神经病性肌萎缩 Charcot Marie Tooth CMT 病 复合性局部疼痛综合征 型 Complexregionpainsyndrome CRPS 和缺血性神经病变等 2 神经病理性疼痛一直是困扰医学界的难题 发病机理不清楚 阿片类药物治疗效果不佳 患者非常痛苦 近年来随着分子生物学和电生理技术的发展 人们逐渐窥视神经病理性疼痛的机理 为治疗提供思路和方法 非阿片类药物 抗癫痫 抗抑郁等 的应用为病人带来福音 3 最佳的治疗要求临床医生充分熟悉各种治疗方法 熟悉药物剂量的滴定方法 给予病人充足的信心和理解 病人接受合适治疗后 大多数病人疼痛减轻和生活质量明显提高 4 诊断 诊断相对简单 通过病史和物理检查一般可以作出诊断 要求病人仔细描述所经历的疼痛 运用描述符号而不要单纯询问病人 从1到10的刻度 请说出疼痛的程度 病人描述疼痛通常使用的语言比如电击样 压榨样 深部疼痛 刺痛 碎玻璃样 抽筋样和痉挛痛等 5 诊断 神经病理性疼痛量表 Neuropathicpainscale NPS 包括10项疼痛描述符号 剧烈 尖锐 灼热 钝样 寒冷 敏感 不舒服 瘙痒 深部和体表 是精确有效的评估工具 NPS为临床医师提供了评估疼痛程度的工具 还可以用来评价治疗效果 定量感觉测量 Quantitativesensorytesting QST 通过对冷和冷 痛以及热和热 痛的域值检测评估C纤维的功能 6 诊断 异常性疼痛 allodynia 和痛觉过敏 Hyperalgesia 是对神经病理性疼痛病人进行物理检查所见的两项重要症状 总和 Summation 和感觉后效应 Aftersensation 开始时病人可能不能感觉到针刺 感觉缺失 但是在针刺几次后 感觉变得特别疼痛 这种现象成为总和 如果针刺停止后疼痛感觉仍存留几秒钟到几分钟 这种现象称为感觉后 7 诊断 根据病史和物理检查 NPS的疼痛性质 感觉异常 疼痛过敏 总和和感觉后效应 QST评估C纤维功能 即可诊断 8 神经病理性疼痛机制 患周围神经系统 Peripheralnervoussystem PNS 疾病时 多种病理生理过程都可产生和维持疼痛症状 从概念上讲没有一种机制是疾病特异性的 每种疾病可能存在与之相关的几种典型机制 一旦产生神经病理性疼痛 神经系统的多个层面 包括周围神经 中枢神经和自主神经 在产生和维持疼痛方面都发挥重要作用 9 神经病理性疼痛机制 原发性神经病理性疼痛机制假说 疼痛产生于损伤的神经轴突和临近的背根神经节传播来的异位冲动 Amir的研究报道显示异位冲动是感觉异常 感觉迟钝和慢性神经病理性疼痛的重要原因 神经损伤部位 比如神经瘤 神经压迫带 和背跟神经节 DRG 膜上钠通道密度增加和分布改变 重塑轴突电生理特性 自主和异位放电增加 异常传入冲动影响中枢 导致感觉异常 感觉迟钝和疼痛 10 神经病理性疼痛机制 分子生物学研究显示神经病理性疼痛大鼠脊髓背跟神经节钠通道亚单位mRNA的改变 经伤害性受体的传入冲动增加触发和维持 中枢敏化 C纤维持续放电产生烧灼疼痛 A 和A 纤维间歇性自主爆发产生撕裂样感觉异常 感觉迟钝另外也有人认为灶性神经炎症是产生神经病理性疼痛的重要原因 11 神经病理性疼痛的病理生理 包括原发和继发痛觉过敏 外周和中枢敏化和上扬现象 wind up 在此过程中神经递质起关键性作用 AMPA ionotropicalpha amino 3 hydroxy 5 methylisoxazole 4 proprionicacid 谷氨酰胺能亚单位 和神经激肽引起细胞去极化消除镁离子的阻滞作用 引起NMDA N methyl D aspartate NMDA typeglutamatereceptors 受体上钙离子释放 从而起动NMDA受体引起神经细胞钙离子内流入细胞 12 神经病理性疼痛的病理生理 钙离子作为第二信使启动蛋白激酶C活化 原癌基因 c fos c jun 表达和产生NO因此NMDA受体的活化增加了伤害感受系统的兴奋性 应用抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛的原理是基于观察到的癫痫和神经病理性疼痛模型相似的病理生理过程 13 药物治疗 异位放电和灶性神经炎症是产生神经病理性疼痛的主要原因 因此药物治疗也集中于尽力纠正这些异常情况 包括通过钠通道拮抗剂包括膜稳定药物比如利多卡因 美心律和苯妥英钠等 非钠通道阻滞性药物比如加巴喷丁 通过抑制脊髓神经递质和其他局部药物等 14 大多数治疗神经病理性疼痛的药物是辅助性镇痛药 抗癫痫 抗抑郁等药物 2002年5月 Pfizer公司的加巴喷丁 gabapentin Neurontin 获美国FDA许可用于疱疹后神经痛 PHN 的治疗 FDA目前仍未批准其他辅助性药物 包括阿米替林和加巴喷丁 可用于疼痛治疗 但是目前临床已广为应用 抗癫痫药物 antiepilepticdrugs AEDs 和抗抑郁药物 antidepressants 已成为治疗神经病理性疼痛的主要药物 15 抗癫痫药物 最近十几年抗癫痫药物 AEDs 用来治疗非癫痫疾病 比如慢性疼痛 精神疾病等分为钠通道阻滞性和非钠通道阻滞性抗癫痫药物 16 抗癫痫药物作用机制 作用机制各不相同 1 通过阻滞钠通道发挥作用 2 也有通过非钠通道机制发挥作用 作用于敏感的中枢神经原 比如对兴奋性氨基酸释放的抑制作用 对神经原钙通道的阻滞作用 增加中枢GABA递质 17 抗癫痫药物 钠通道阻滞性抗癫痫药物 卡马西平 carbamazepine 是治疗三叉神经痛的一线药物和唯一被FDA批准的用于治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药物 研究显示卡马西平治疗多种神经病理性疼痛有效 开始100mg 2次 日 第二日后每隔一日增加100 200mg 直到疼痛缓解 维持量剂量400 800mg day 分次服用 最高量不超过1200mg day 卡马西平主要副作用是镇静 共济失调 肝功能损害 药物的相互作用和罕见再生障碍性贫血 需要不断监测血常规 18 拉莫三秦 lamotrigine 通过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围神经产生的异位冲动 减少中枢兴奋性递质谷氨酸和天冬氨酸的释放 300 400mg day 治疗中枢性疼痛以及三叉神经痛效果明确 有研究报道拉莫三秦用于治疗糖尿病神经病变 中枢性疼痛 HIV 相关神经病变有效果 拉莫三秦的缺点是出疹的发生率相对较高和药物之间的相互作用 19 苯妥英钠 phenytoin 剂量200 300mg day 缺点是其复杂的代谢 药物之间的相互作用 高剂量神经毒作用和对心脏传导作用的影响 现在已很少使用 20 托吡酯 Topiramate 1996年开始用于癫痫的治疗 通过阻滞电压依赖钠通道 增加GABAA受体部位的GABA浓度 激动谷氨酸受体的kainate亚型减少神经原活动 托吡酯的缺点镇静发生率较高 精神运动性缓慢 对碳酸脱水酶的抑制 肾结石 药物之间的相互作用 21 抗癫痫药物 非阻滞钠通道的抗癫痫药物 包括 加巴喷丁 gabapentin 丙戊酸 valproicacid 22 加巴喷丁 FDA于1995批准加巴喷丁作为治疗癫痫的辅助药物 其后发现在神经病理性疼痛的治疗中效果明确 加巴喷丁是新AEDs药物 目前已成为治疗神经病理性疼痛的一线药物 23 加巴喷丁 药物特点 加巴喷丁是水溶性味苦的白色晶体 同GABA结构相似具有环己烷环 口服后在小肠通过弥散和易化运输方式吸收 经肠道吸收存在饱和转运机制 在肠道结合一种目前仍未被识别的受体进行易化转运 这种载体的依赖性转运有饱和性 故其生物利用度依药物剂量不同而变化 加巴喷丁300mg生物利用度为60 而600mg仅40 1600mg 3次 日降至35 24 加巴喷丁的分布容积为0 6 0 8L kg 消除半衰期在4 8 8 7h之间 口服单剂量加巴喷丁300mg 经3 3 2h加巴喷丁的血浆峰浓度 Cmax 为2 7 2 99mg L 脑脊液 CSF 浓度是血浆浓度的20 脑组织浓度为血浆的80 加巴喷丁不经肝 肾代谢 经尿以原形排出 故不会诱导或抑制肝脏微粒体酶 加巴喷丁 作用机制 目前对加巴喷丁的确切作用机制仍不清楚 可能存在多种作用途径 加巴喷丁的抗异常疼痛作用机制包括 1 对GABA介导传入通路的抑制 这样减少了兴奋性传入信号 引起中枢神经系统作用 有效作用在脊髓和大脑水平 通过增加神经末梢释放GABA 增加谷氨酸脱梭酶活性 或降低GABA的降解 发挥GABA能作用 26 2 NMDA受体拮抗作用 对NMDA受体的拮抗作用已有证据支持 3 中枢神经系统钙通道的拮抗作用和对外周神经的抑制作用 2 结合亚单位是电压门控钙通道亚单位 密集分布于大脑皮层 脊髓背角浅层 小脑 海马 研究显示加巴喷丁结合 2 产生镇痛作用 27 加巴喷丁 临床研究 大量临床随机 对照 双盲研究显示加巴喷丁对治疗DN神经痛 PHN 三叉神经痛和CRPS 等效果明确 下面是一些有关多加巴喷丁的多中心 随机 双盲 对照的研究 28 WiffenP 在一项多中心 随机 双盲 对照的研究中 共有165例糖尿病人 已经历1 5年糖尿病外周神经病变性疼痛 其中加巴喷丁组84例和对照组 安慰剂 81例病人 加巴喷丁3600mg 日 病人可较好耐受 其中加巴喷丁组67 病人药物用量达到3600mg day 疼痛评分 11分Likert评分 加巴喷丁组从6 4下降到3 9 对照组6 5下降到5 1 P 0 0001 29 Rowbotham在一项历时8周的多中心 随机 双盲试验中对229例带状疱疹后神经痛病人进行治疗 结果显示加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛有效 加巴喷丁最大量达3600mg day 疼痛评分 11分Likert评分 明显下降 加巴喷丁组从6 3下降到4 2 而对照组6 5到6 0 P 0 001 睡眠质量和生活质量也明显提高 P 0 001 30 加巴喷丁 小结 开始剂量300mg 老人100mg 1次 日 第二天600mg 2次 日 第三天900mg 3次 日 睡觉前服用 如果仍未达到效果 剂量可进一步增加 一般900 1200效果明显 达到1800 3600mg d 病人可以较好耐受 但已有报道4200mg的剂量 加巴喷丁常见副作用嗜睡 15 2 眩晕 10 9 无力 6 0 最严重是惊厥 0 9 与传统的AEDs药物 象卡马西平 苯妥英钠和丙戊酸 比较 加巴喷丁副作用明显小于这些药物 比如无器官毒性和无药物的相互作用加巴喷丁的优点是易于监测 严重副作用的发生率较低以及多项安慰剂 对照研究显示治疗效果明确 31 丙戊酸 valproicacid 和双丙戊酸钠 divalproex 结构与其他抗癫痫药物不同 丙戊酸增加GABA能的传递 增加脑内GABA浓度和改变脑内兴奋性氨基酸水平 20例患三叉神经痛病人给予丙戊酸1200mg day 结果9例病人疼痛缓解 镇静 胃肠道反应 脱发 肝功异常 抑制血小板聚集和药物间相互作用副作用和严重的毒性反应限制了丙戊酸在慢性疼痛治疗中的应用 32 抗癫痫药物之间的效果考虑 卡马西平是治疗三叉神经痛的一线药物 但是对糖尿病神经病变效果较差 加巴喷丁对治疗DN神经痛和PHN效果尤其明显 拉莫三秦对缓解顽固性三叉神经痛 HIV神经病变性疼痛和中风后中枢性疼痛有效 另外与其他抗癫痫药比较 加巴喷丁副作用小 抗癫痫药之间的疗效还需要进一步的临床研究 33 抗抑郁药物 分为 1 三环类抗抑郁药 cyclicantidepressants TCAs 包括丙米嗪 imipramine 阿米替林 amitriptyline 2 选择性血清素重吸收抑制药 selectiveserotoninreuptakeinhibitors SSRIs 比如去甲丙咪嗪 desipramine 3 选择性去甲肾上腺素重吸收抑制药 SNRI 比如氟西汀 fluoxetine 4 最近发现的文拉法辛 venlafaxinehydrochloride 抑制去甲肾上腺素和5 羟色胺重吸收 34 三环类抗抑郁药 cyclicantidepressants TCAs 包括丙米嗪 imipramine 阿米替林 amitriptyline 作用机制 阻止去甲肾上腺素 5 羟色胺重吸收和钠通道阻滞作用等 阿米替林开始剂量10 25mg 以后每周增加10 25mg 多数病人30 100mg day可以减轻疼痛 三环类抗抑郁药物的副作用比如抗胆碱能作用 口干 视力模糊 尿储留和肠梗阻 镇静 直立性低血压 心动过速和房室传导阻滞 现已很少使用 35 选择性血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制药 去甲丙咪嗪 desipramine 选择性去甲肾上腺素重吸收抑制剂 和氟西汀 fluoxetine 选择性5 羟色胺重吸收抑制剂 36 目前仅局限于动物实验 对治疗神经病理性疼痛的临床经验并不多 大鼠脊神经结扎模型中给予去甲丙咪嗪 结果产生了周围性抗疼痛过敏作用 而氟西汀则无此作用 其他研究也显示可以将去甲丙咪嗪制作为乳霜剂发挥外周抗伤害作用 使药物在感觉神经末梢达到更有效的浓度 减少全身副作用 37 文拉法辛 venlafaxinehydrochloride 新型抗抑郁药物 抑制去甲肾上腺素和5 羟色胺重吸收 与老的抗抑郁药物比较 文拉法辛的抗胆碱能副作用更小 Lang在大鼠神经病理性疼痛模型 CCI 的研究中发现文拉法辛可缓解温度性痛觉过敏 并且对大鼠无镇静作用 目前人体研究资料较少 一些病历报告显示在一些病人有效 38 抗癫痫和抗抑郁药物之间的效果考虑 Morello在糖尿病周围神经病变疼痛的研究中比较了加巴喷丁和阿米替林的治疗效果 采用前展性 随机 双盲 交叉研究 交叉前病人经过1周的洗出阶段 病人接受加巴喷丁900mg day到1800mg day 或者阿米替林25mg day到75mg day 经6周时间治疗 结果加巴喷丁组21例病人中11例病人 52 和阿米替林组21例病人中14例 67 病人疼痛缓解中等程度以上 两组间疼痛缓解 平均疼痛评分显示无统计学差异 39 目前认为加巴喷丁在缓解疼痛方面同抗抑郁药物 比如阿米替林 效果相当 但是加巴喷丁在药物的相互作用和副作用方面更小 因此应用更安全 抗癫痫和抗抑郁药物之间的临床效果比较还需要进一步的临床研究 40 局麻药和抗心律失常药 目前口服药物只有美西律 利多卡因和其他局麻药物 包括丁哌卡因 布比卡因 无口服制剂 因此其应用受到限制 41 美西律 Mexiletine 口服局麻药物 结构同利多卡因相似 也属于IB类抗心律失常药物目前用来治疗多种神经病理性疼痛 糖尿病神经病变治疗中 给予小剂量美西律450 750mg day 结果产生中等程度的镇痛作用 42 在另一项随机 双盲 安慰剂 对照交叉研究中给予美西律治疗慢性疼痛性糖尿病神经病变 结果病人的疼痛 感觉异常 感觉迟钝明显减轻 美西律的缺点是心脏的禁忌症 可加重心律不齐 药物之间的相互作用 胃肠道不适 震颤 43 阿片类药物 阿片类药物治疗急性疼痛效果明确 阿片类药物治疗神经病理性疼痛 目前仍有争议 部分原因是缺乏对神经病理性疼痛的理解和不清楚其机制 长期给予阿片类药物引起副作用也是限制其应用的原因之一 44 尽管存在争议 但是多项随机 双盲研究显示吗啡 氧可酮和曲马多等治疗神经病理性疼痛有效 阿片类药物剂量需要个体化 长期随诊需监测疼痛缓解程度和了解生活质量改善情况 对抗癫痫等药物治疗无效的病人 仍应该考虑给予长效阿片类药物比如美沙酮 氧可酮 吗啡和多瑞吉等 45 局部药物 包括 利多卡因 Lidocaine 可乐定 Clonidine 辣椒素 Capsaicin 等 46 局部药物 利多卡因贴剂 Galer的研究比较了局部利多卡因贴剂与安慰剂对PHN病人的镇痛效果 贴剂组32例病人中25例 78 1 镇痛效果明显 而对照组 安慰剂组 病人32例中仅有3例 9 4 有效 P 0 001 47 局部药物 利多卡因贴剂 也有研究表明局部利多卡因贴剂治疗糖尿病神经病变 CRPS I 截肢残端疼痛 乳房切除术后疼痛有效 局部利多卡因贴剂是FDA批准用于治疗PHN的第一个药物 效果明确无全身副作用 使用方便简单 开创了治疗神经病理性疼痛的新局面 目前局部利多卡因贴剂的商业产品透皮利多卡因 Lidoderm 已用于临床 48 局部药物 可乐定 2肾上腺素能激动剂 FDA已批准用于硬膜外给药治疗顽固性神经病理性癌痛 也可鞘内和硬膜外给药治疗术后急性疼痛 一项开放实验研究中 观察可乐定治疗神经病理性疼痛的效果 将可乐定制作成乳霜剂0 2mg g 将乳霜涂于疼痛部位 结果显示病人烧灼痛VAS评分下降36 已有报道可乐定膏剂用于治疗PNH CRPD I引起的神经病理性疼痛 49 局部药物 辣椒素 红辣椒中最刺激性的成分 几个世纪以来一直用于疼痛治疗 随机 双盲临床研究报道局部辣椒素可用于治疗PNH和疼痛性DN 也有报道使用辣椒素后疼痛加重 局部辣椒素用于治疗神经病理性疼痛仍存在争议 50 小结 最近几年对神经病理性疼痛的评估和治疗均取得了较大进步 已建立了容易掌握的新诊断工具 神经病理性疼痛量表 NPS 灶性神经炎症和异位放电是产生神经病理性疼痛的原因之一 新的抗癫痫药物加巴喷丁同其他抗癫痫和抗抑郁药物比较 副作用较小 51 临床研究证实加巴喷丁对治疗糖尿病神经病变和带状疱疹后神经痛效果明确 副作用小 是治疗神经病理性疼痛有效的药物 病人若对抗癫痫药物治疗不满意或者不能耐受 美西律是合理的替代药物 如果仍然无效 可以考虑给予长效阿片类药物 局部利多卡因贴剂 Lidoderm 是FDA批准用于治疗带状疱疹后神经痛的新药 无全身性副作用 具有广阔的应用前景 52 谢谢 53