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喹诺酮类、磺胺类及 其它合成抗菌药物,1,.,第一节 喹诺酮类quinolones,人工合成,第一代：萘啶酸，1962年 第二代：吡哌酸 第三代：1979年，诺氟沙星80年代：氟喹诺酮，广谱，口服有效，副作用较少耐 药性少。,.,2,第三代 氟喹诺酮类,环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧氟沙星 (ofloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 诺氟沙星 (norfloxacin) 托氟沙星 (tosufloxacin) 芦氟沙星 (rufloxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin) 那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin),.,3,抗菌作用机制,抑制DNA回旋酶（G-菌） 抑制拓扑异构酶（ G+菌）回旋酶具有水解ATP和使双链DNA断裂及重新连接的活性，并催化双链DNA形成双螺旋，对DNA的复制、转录、整合、表达都有作用；拓扑异构酶为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。细菌的DNA在复制或转录时必须将其双螺旋结构解旋，回旋酶的作用就是使DNA断开，形成 负超螺旋。,切口、封口活性,4,.,.,5,6,.,.,7,耐药性产生原因,A亚单位多肽编码基因的突变使药物对其亲和力降低； 细菌外膜蛋白的缺失使药物进入细胞减少； 药物主动外排增高；存在交叉耐药性，故不能交替使用。,.,8,氟喹诺酮类的共性,1抗菌谱广对需氧的G杆菌，尤其铜绿假单孢菌有强大杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌效果。某些对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。2口服吸收良好，体内分布广。尿药浓度高，适用于泌尿道感染的治疗。,.,9,3不良反应少，耐受良好。 4用途相似用于敏感病原菌所致泌尿道感染、前列腺炎，淋病、呼吸道感染，革兰阴性杆菌所致各种感染及骨、关节、软组织感染。,.,10,应用注意事项,对幼年动物可引起软骨组织损害不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。药物可分泌于乳汁，乳妇应用时应停止哺乳。 可引起中枢神经系统不良反应不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。 可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度升高引起不良反应。产生上述相互作用最显著者为依诺沙星、其次为环丙沙星与培氟沙星，氧氟沙星无明显影响。,11,.,制酸药的同时应用，可形成络合物而减少其自肠道吸收，宜避免合用。 肾功能减退者应用主要经肾排的药物应减量如氧氟沙星和依诺沙星,.,12,二、各种常用喹诺酮类,诺氟沙星， norfloxacin (氟哌酸)为第一个氟喹诺酮类药。具有广谱、高效、可口服、安全及价廉等优点。对G+杆菌及G-杆菌都具有强大抗菌作用。临床上主要用于胃肠道、泌尿道感染。,.,13,培氟沙星， pefloxacin (甲氟哌酸)口服吸收好，生物利用度为90-100，血药浓度高而特久 ， 体内分布广泛，还可通过炎症脑膜进入脑脊液。抗菌谱与诺氟沙星相似，另外对葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）亦有较好活性。,.,14,氧氟沙星，oloxacin (氟嗪酸)口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，痰中浓度高，胆汁中浓度约为血药浓度的7倍左右，抗菌作用强，不良反应少。,.,15,环丙沙星， Ciprofloxacin (环丙氟哌酸)抗菌谱广，体外抗菌活性是目前应用的氟喹诺酮类中最强者。 司帕沙星， Sparfloxacin新开发的长效品种。,.,16,第二节 磺胺类,磺胺类(Sulfonamides)是30年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物，后来治疗地位逐渐被抗生素所取代。但自60年代磺胺增效剂甲氧苄啶（TMP）出现后，与磺胺药合用，在治疗流行性脑脊髓膜炎、鼠疫等方面有所增加。,.,17,构效关系,基本化学结构是对氨基苯磺酰胺，且分子中对位-NH2是抗菌活性必需基团。 磺酰胺基上的一个H被R1取代，作用增强，得到口服易吸收用于全身感染的磺胺类； 分子中对位-NH2上的一个H被R2取代，得到口服难吸收用于肠道感染的磺胺类；,.,18,抗菌谱,抑菌剂，抗菌谱广，对多种G+菌和G-菌、放线菌、衣原体和某些原虫有效，但对病毒、支原体和螺旋体无效。 敏感菌有：化脓性链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、杜克嗜血杆菌、诺卡菌、放线菌、肉芽肿夹膜杆菌和沙眼衣原体等。,.,19,作用机制,抑制二氢蝶酸合成酶，妨碍FH2的合成，阻碍DNA生成。,.,20,.,21,磺胺药和PABA对二氢蝶酸合成酶的作用是竞争性的，有量的关系； 脓液和坏死组织中PABA含量高，能减弱磺胺类的抑菌效果。 局麻药普鲁卡因在体内水解产生PABA，也能降低磺胺类的疗效。 人体能直接吸收利用外源性叶酸，所以人体叶酸代谢不受磺胺药的影响。,影响因素,.,22,耐药性,细菌对磺胺药易产生耐药性尤其在用量不足，时用时停或疗程过长者更易发生。 分为：永久的、不可逆耐药：通过随机突变、选择和质粒转移产生；获得耐药,.,23,耐药性产生原因,二氢喋酸合成酶结构改变或量增加； 药物失活破坏； 增加PABA的产生和利用能力； 改变代谢途径； 直接利用外源性叶酸。其中以金葡菌最易产生耐药性。各种磺胺药之间有交叉耐药性。与TMP合用可延缓耐药性的产生。,.,24,分类,（1）全身感染用药（肠道易吸收类）：又根据t 1/2的长短分为 短效（56h）：如磺胺异恶唑(SIZ)； 中效（1011h）：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异恶唑(SMZ)； 长效（24h）：磺胺对甲氧嘧啶（长效磺胺，SMD）、磺胺邻二甲氧嘧啶（周效磺胺，SMD）。,.,25,（2）肠道感染用药（肠道难吸收类）：如柳氨磺吡啶（SASP）； （3）局部感染用药（外用磺胺类）：如磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银(SD-Ag)、磺胺米隆（SML）。,.,26,应用,1. 用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、诺卡菌病。如SMZ、复方新诺明（SMZ+TMP）用于治疗尿路感染；复方新诺明治疗奴卡菌病如肺损害、脑脓肿等； SD治疗流脑。 2. 对青霉素过敏的患者预防链球菌感染及风湿热复发。 SD-Ag和SML治烧伤创面感染。难吸收的柳氮磺吡啶治肠道感染；SA（磺胺醋酰）治疗沙眼。,.,27,不良反应,1. 泌尿道损害在尿中析出结晶，引起结晶尿或蛋白尿，严重者发生血尿、尿少及尿闭等症状。预防措施：多饮水；加服NaHCO3,.,28,2. 急性溶血性贫血因过敏或先天性G-6-PD缺乏者，磺胺药的氧化作用损害红细胞膜而引起溶血。 3造血系统毒性长期大量用药可抑制骨髓，使白细胞、血小板减少，甚至粒细胞缺乏及再生障碍性贫血。,.,29,4过敏反应以皮疹、药热等皮肤、粘膜的过敏反应常见，多在用药 l 周后出现，偶尔出现剥脱性皮炎，血清病样过敏。5其他（1）胃肠道反应（2）CNS反应：头晕、头痛等（3）脑核性黄疸：游离胆红素沉积于新生儿、早产儿基底神经节和下丘脑核团,.,30,第三节 其他合成抗菌药物,一、甲氧苄啶（甲氧苄胺嘧啶，TMP) 磺胺增效剂两者单用时都易产生耐药，合用后作用增强并延缓耐药性的发生 抗菌增效剂还能增强多种抗生素的抗菌作用。,.,31,抗菌作用及机制,抗菌谱与磺胺药相似，对多种G+菌和G-菌都有效。 作用机制抑制病原体FH2还原酶，干扰FH4的合成而影响DNA复制。 协同作用TMP与磺胺药作用于叶酸代谢过程中的两个不同环节，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，作用可增强数倍至数十倍,甚至出现杀菌作用。,.,32,.,33,临床应用,与磺胺类制成复方应用如与SMZ 1:5的比例混合而成复方新诺明片或与SD (1:10)混合制成双嘧啶片。 用途（1）治疗呼吸道感染，泌尿道感染，尤其是流感嗜血杆菌及肺炎球菌所引起的慢性支气管炎的急性发作；（2）胃肠道感染、卡氏肺孢菌感染及诺卡菌感染（3）与长效磺胺药联合，可防治耐药性疟疾。,.,34,不良反应,TMP毒性较小。 大剂量(每日超过0.5g)或长期应用因干扰叶酸代谢出现血象变化，可出现粒细胞减少、血小板减少、巨幼红细胞性贫血等。给予四氢叶酸。,.,35,主要有：呋喃妥因（呋喃坦啶）呋喃唑酮（痢特灵） 共同特点：抗菌谱广，细菌不易产生耐药性，口服后血药浓度低，不适用于全身感染。 用途：呋喃妥因用于治疗泌尿道感染；呋喃唑酮用于细菌性痢疾和旅游者腹泻。,二、硝基呋喃类,.,36,
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