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,人工合成的抗菌药,抗生素和人工合成抗菌药,抗生素:某些微生物产生的代谢产物或其人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物作用人工合成的抗菌药：完全由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。,人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugs,喹诺酮类抗菌药(quinolones) 磺胺类抗菌药(sulfonamides)其他合成类抗菌药(others),甲氧苄啶（trimethoprim）硝基呋喃类（nitrofurans）硝基咪唑类（nitronidazoles）,第一节,喹诺酮类抗菌药quinolones,概述,喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。,【构效关系】,含4-喹诺酮母核,结构,【发展概况与分代】,分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid)第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA）第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类),【体内过程】,1.吸收：PO吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等使生物利用度。2.分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度血浓。3.代谢与排泄：培氟-主要肝代谢、胆汁排泄； 氧氟-、左氧氟-、洛美- 70% 原形肾排； 其他药物肝肾清除均很重要。,抗菌作用特点,抗菌谱广、抗菌效力强药动学特性好与其他抗菌药物无交叉抗药性不良反应少疗效价格比高,【抗菌作用】,抗菌性质：广谱杀菌抗 菌 谱：对需氧的G-菌(包括铜绿假)有强大杀灭作用；对大多数G+菌(包括金葡菌和产酶金葡)作用良好对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第4代抗厌氧菌作用最强）。,【作用机制】 important,主要机制：抑制细菌DNA回旋酶,干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。,DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点,DNA回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,喹诺酮类,(),(),正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。,拓扑异构酶的作用,拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连,拓扑异构酶IV,解环连,问 题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？,哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。,?,【不良反应】,1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起。2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用3.光敏反应：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。,【不良反应】,4.软骨损害： （1）幼龄动物负重关节软骨损害。 （2）儿童用药后出现关节肿痛。 （培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无）；5.其他： 肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。,常用氟喹诺酮类药物的特点诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸,淋克星),第一个用于临床的氟喹诺酮类药；口服生物利用度较低（35-55%），t1/2为3.5-5h；主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染等，外用可治疗皮肤及眼部感染。,环丙沙星(ciprofloxacin,环丙氟哌酸,悉得欢),体外抗菌活性强（对G-菌）；对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌 抗菌活性高；对氨基糖苷类/第3代头孢耐药菌仍敏感。应用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨关节、腹腔及皮肤组织感染。,氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,奥氟星,泰利必妥),胆汁中浓度高(为血浓的7倍)，脑脊液及尿药浓度高；对伤寒、副伤寒疗效肯定。对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌有效。 左氧氟沙星(levofloxacin,利复星)第三代中安全性、有效性最优；抗菌活性是氧氟-2倍，抗结核杆菌活性良好。,莫西沙星(moxifloxacin，拜复乐）,德国Bayer公司研制开发，1999.9德国首先上市，我国2002年上市。1、高效、广谱；2、对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强；3、不良反应发生率低，几乎无光毒性。,
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