环孢素a治疗肾病综合症临床体会课件.ppt

环孢素A治疗肾病综合症临床体会 肾病综合征 肾病综合征病因学治疗目的新山地明 治疗肾病综合征新山地明 肾病综合征应用指南新山地明 处方资料 肾病综合征病因学 成人 儿童肾病综合征病因学局灶节段性肾小球硬化 FSGS 膜性肾小球肾炎 MGN 微小病变 MCD 成人肾病综合征病因 狼疮膜增殖性肾炎 MPGN 淀粉样变糖尿病 儿童肾病综合征病因 狼疮膜增殖性肾炎 MPGN 过敏性紫癜先天性 肾病综合征病因学 局灶节段性肾小球硬化 FSGS 50 FSGS患者在诊断后10年内发展为肾功能衰竭 许多接受糖皮质激素 CS 治疗的患者 病情复发 1次通常FSGS对短期CS治疗没有治疗反应因此建议给予长期CS治疗 例如 6个月 许多患者对CS治疗不耐受与CS相比 烷化剂并未增加成人病情缓解的可能性 需要优化类固醇治疗 PonticelliCetal Biodrugs1999Nov 12 5 327 341 原发性FSGS病因不明 影响各年龄段见于20 的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变占成人 儿童肾病综合征的12 7 黑人发病率是白人的2 4倍40 80 vs 15 25 近年来发病率正在逐渐升高是导致肾功能衰竭的最主要原因之一 FSGS 流行病学 www GNephronClinPract2006 104 c75 c82 FSGS 典型组织学特征 光镜下局灶节段性肾小球透明样变为主要特征最初为局灶性随病情恶化可发展为球性硬化病变最早出现在皮髓交接处的肾小球电镜下上皮足突融合免疫荧光IgM和C3呈节段样沉积 www G FSGS 临床病程 FSGS肾病综合征患者6 8年进展为终末期肾病 ESRD 大量蛋白尿FSGS患者 10g 24h 3年内进展为ESRD蛋白尿未达到肾病综合征水平的FSGS患者10年肾脏存活率 80 不会发生ESRD的唯一预测因素蛋白尿缓解蛋白尿自行缓解罕见 NephrolDialTransplant2004 19 2437 2444 膜性肾小球肾炎 MGN 65 的患者可能发生进行性肾功能衰竭 糖皮质激素 CS 不能增加蛋白尿缓解的可能性 亦不能减少进展为ESRF的危险烷化剂联合治疗已经被证实可以减少蛋白尿关注烷化剂在MGN患者中的长期应用 需要优化类固醇治疗 PonticelliCetal Biodrugs1999Nov 12 5 327 341 MGN流行病学 成人肾病综合征的首要原因 占30 40 儿童少见 占5 发病高峰年龄为30 50岁男 女比例为2 1 MGN病因学 90 病因不明确其余与系统性疾病或药物有关感染乙型肝炎 丙型肝炎等自身免疫病SLE 类风湿 干燥综合征等肿瘤乳腺癌 肺癌 结肠癌等药物金制剂 非甾体抗炎药 青霉胺等其他原因结节病 糖尿病 克隆氏病等 MGN临床表现 80 表现为肾病综合征50 存在镜下血尿高血压发病时 10 30 肾功能衰竭后 很常见 MGN组织学特征 继发于免疫复合物沉积的毛细血管基底膜增厚 MGN临床病程 40 的肾病综合征可以自行缓解30 40 表现为频繁复发 缓解10 20 GFR进行性降低 5 10年后进展为ESRD预后不佳的因素包括男性高龄高血压重度蛋白尿高脂血症肾功能障碍 微小病变 MCD 需要优化类固醇治疗 MCD占儿童NS的90 成人NS的20 MCD不会导致肾功能衰竭 在成人及儿童中 皮质激素 CS 均为一线治疗方案 50 的成人及儿童患者会复发由于潜在的严重不良事件 CS不适于长期治疗细胞毒性药物可以治疗CS依赖或者频繁复发患者从风险 受益比角度出发 儿童MCD患者不适于接受长期细胞毒性药物治疗 PonticelliCetal Biodrugs1999Nov 12 5 327 341 MCD组织学特征 光镜下肾小球体积 结构正常免疫荧光免疫球蛋白和C3均为阴性电镜脏层上皮细胞的足突消失 MCD临床表现 肾病综合征为典型临床表现镜下血尿发生率为20 30 高血压和肾功能不全罕见几乎没有发展为不可逆性肾功能衰竭的危险 肾病综合征 肾病综合征病因学治疗目标新山地明 治疗肾病综合征新山地明 肾病综合征应用指南新山地明 处方资料 治疗目标 蛋白尿持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标记物 特发性肾病综合征预后的主要预测因子是蛋白尿治疗反应 减少蛋白尿和 或减少肾病综合征复发频率保护肾功能 防止进展为终末期肾衰 治疗目标 CattranDCetal KidInt2001 59 1484 90 治疗目标 蛋白尿对FSGS生存率的影响 年 非肾性 3 0g d 肾性 3 0 3 5g d 大量蛋白尿 14g d 生存率 Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS KorbetSMNephrolDialTransplant1999 14 Suppl3 68 73 治疗目标 缓解率对生存率的影响 年 缓解蛋白尿 300mg d 未缓解 0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 生存率 Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS KorbetSMNephrolDialTransplant1999 14 Suppl3 68 73 治疗目标 血清肌酐水平对生存率的影响 年 Basedondatafrom5reviewarticlesontheprognosisofFSGS KorbetSMNephrolDialTransplant1999 14 Suppl3 68 73 1 3mg dl 血清肌酐 生存率 肾病综合征 肾病综合征病因学治疗目的新山地明 治疗肾病综合征新山地明 肾病综合征应用指南新山地明 处方资料 新山地明 治疗肾病综合征 作用机制成人患者临床疗效FSGSMGNMCD儿童患者临床疗效成人患者安全性儿童患者安全性 环孢素作用机制 环孢素选择性 可逆性抑制IL 2介导的T淋巴细胞增殖 抗原提呈细胞 T辅助细胞CD4 供体HLA IL 1 T辅助细胞CD4 IL 2受体 IL 2受体 IL 4 5 6受体 B细胞 补体激活 肾脏 免疫反应的激活和扩增 细胞免疫 体液免疫 BuurmanWAetal JImmuol 1986 136 4035 4039MorrisPJ Cyclosporine In MorrisPJ ed Kidneytransplantation PrinciplesandPractice 3rded1988 285 317 环孢素肾毒性机制 环孢素肾毒性 免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关 环孢素亲合素 环孢素 钙调神经蛋白活性 活化T细胞核因子 NFAT 去磷酸化 转录因子进入细胞核 活化 转录相关基因 IL 2 IL 2受体 干扰素 肿瘤坏死因子等等 免疫抑制疗效 TransplantationProceedings 36 Suppl2S 229S233S 2004 环孢素还可以影响其他基因的转录 例如NO合成酶 TGF 内皮素1等等 导致其肾毒性 FSGS 缓解率 CsAvs 安慰剂 CsA 小剂量类固醇 n 26 安慰剂 类固醇 n 23 环孢素较安慰剂使大部分类固醇抵抗型FSGS患者获得缓解 70 vs 4 CattranDCetal KidInt1999 56 2220 2226 FSGS 长期随访 白蛋白缓解率 CsA部分缓解 安慰剂完全缓解 周 CsA完全缓解 P 0 001 P 0 05 环孢素 小剂量类固醇治疗26周后 超过40 的FSGS患者获得持续缓解 CattranDCetal KidInt1999 56 2220 26 FSGS 单药治疗vs联合治疗 NS NS NS 与环孢素单药治疗相比 在强的松龙治疗基础上加入苯丁酸氮芥未改善FSGS患者预后 HeeringPetal AmJKidneyDis2004 43 10 18 p 0 001 p 0 007 p 0 004 FSGS 长期缓解率 缓解率 CsA部分缓解 CsA完全缓解 安慰剂部分缓解 安慰剂完全缓解 周 26 52 78 安慰剂 类固醇 n 23 CsA 小剂量类固醇 n 28 环孢素 小剂量类固醇治疗26周后46 类固醇抵抗型MGN患者获得持续缓解 CattranDCetal KidInt2001 59 1484 90 FSGS 长期缓解率 获得缓解的患者人数 月 n 8 CsA部分缓解 CsA完全缓解 环孢素 类固醇治疗使更多的类固醇抵抗型MGN患者获得缓解 HiroyukiIetal ClinExpNephrol2000 4 81 85 MGN 蛋白尿 总蛋白 g dl 白蛋白 g dl 蛋白尿 g 天 p 0 05 p 0 001 月 蛋白尿g 天 0 5 10 0 6 9 12 18 24 0 5 10 血清蛋白水平 g dl 环孢素显著减少MGN患者的蛋白尿 同时升高血清白蛋白和总蛋白水平 疗效持久 HiroyukiIetal ClinExpNephrol2000 4 81 85 p 0 001环孢素治疗24月后vs治疗前 MGN 胆固醇 总胆固醇 mg dl 总胆固醇 mg dl 环孢素显著降低MGN患者总胆固醇水平 HiroyukiIetal ClinExpNephrol2000 4 81 85 MGN 缓解率 n 11 CsA治疗无效患者 CsA治疗有效患者 n 7 n 4 剂量环孢素单药治疗成功诱导成人MCD肾病综合征患者获得缓解 获得治疗反应的患者数 MatsumotoHetal ClinicalNephrology2001 55 143 148 儿童患者临床疗效 儿童类固醇依赖型肾病综合征 23例类固醇依赖型患者接受新山地明 治疗 43 43 14 新山地明 有效治疗儿童类固醇依赖型肾病综合征 43 获得完全治疗反应 停用类固醇3个月 43 获得部分治疗反应14 未获得治疗反应 GarciaCetal TransplantProc1998 30 4156 57 儿童患者临床疗效 儿童类固醇依赖 类固醇抵抗型肾病综合征22例特发性儿童肾病综合征患者接受新山地明 治疗7例类固醇依赖15例类固醇抵抗7例类固醇依赖型患者全部停用类固醇15例类固醇抵抗型患者中的13例在新山地明 治疗平均58天后获得缓解 新山地明 有效治疗类固醇依赖 类固醇抵抗型儿童肾病综合征 GregoryMJetal JAmSocNephrol1996 7 543 549 成人患者安全性 FSGS 肾功能 CCr降低50 的患者比例 时间 周 P 0 05 安慰剂环孢素 与安慰剂相比 环孢素有效保持类固醇抵抗型FSGS患者肾功能 p 0 05 CattranDCetal KidInt1999 56 2220 26 成人患者安全性 MGN 肾功能 减少环孢素剂量可以使大部分MGN患者的血清肌酐水平升高得到缓解 CattranDCetal KidInt2001 59 1484 90 成人患者安全性 MCD 肾功能和高血压 24周前 24周后 环孢素治疗期间 MCD患者的肾功能和血压水平保持在基线水平 MatsumotoHetal ClinicalNephrology2001 55 143 148 儿童患者疗效 各种类型肾病综合征 环孢素治疗前 后的血清胆固醇水平 血清胆固醇 mg dl 肾病综合征病因 CsA治疗前 CsA治疗后 MPGM 全部患者 FSGS MCD IgM 环孢素显著降低各种病因所致肾病综合征患者的血清胆固醇水平 SinghAetal PediatrNephrol1999 13 26 32 儿童患者安全性 肾功能和高血压22例儿童肾病综合征患者接受新山地明 治疗6 53月 谷浓度70 120ng mL 没有患者血清肌酐水平显著升高治疗12 41月后 12例儿童患者进行肾活检 10例未见肾毒性或疾病进展36 发生高血压 大部分儿童患者对新山地明 长期治疗耐受性良好 GregoryMJetal JAmSocNephrol1996 7 543 549 儿童患者安全性 MCD37例儿童MCD患者接受环孢素治疗至少18个月 剂量为3mg kg体重 谷浓度95 110ng mL 65 未出现小管间质损伤环孢素疗程以及治疗期间严重蛋白尿被定义为发生小管间质损伤的危险因素建议MCD患者的疗程 24月 或者每年进行肾活检 遵循环孢素治疗指南可以将肾毒性危险降至最低 IijimaKetal KidneyInternational2002 61 1801 1805 儿童患者安全性 19儿童MCD患者平均环孢素疗程为3 92年 范围0 67 12 33 在环孢素平均疗程3 38年时进行肾活检平均剂量为4 95mg kg体重 范围2 7 6 7 建议在环孢素长期治疗中每年进行肾活检 MCD GanesanVetal PediatrNephrol2002 17 225 226 遵循环孢素治疗指南可以将肾毒性危险降至最低 新山地明 使用指南 蛋白尿除外 新山地明 使用指南 成人新山地明 使用指南 Professor AlainMeyrier Paris France personalcommunication 典型病例1 李红健 男 9岁 住院号 143283反复发作性大量蛋白尿4月余 在当地医院给激素治疗有效 但减量时蛋白尿复发 无血尿 肾功能正常 临床考虑微小病变可能性大 未做肾活检 典型病例2 孙宝荣女 63岁 住院号144541 浮肿 蛋白尿10天 无其他病史 24h尿pro 8652mg dALB 19 7g L肾病理 FSGS 典型病历3 马敏岭 男 42岁反复泡沫尿7月余 强的松70mg d30天24小时尿蛋白5524mg d ALB29g L肾病理 膜性肾病2008 5 30新山地明100mgbid2008 5 30强的松60mgqd ThankYou