细胞介导的免疫应答.ppt

第八章细胞介导的免疫应答,第八章细胞介导的免疫应答,第一节、免疫应答基本概念第二节、特异性免疫应答的基本过程第二节、细胞凋亡与免疫,第一节免疫应答基本概念,一、免疫应答的非特异性与特异性二、主动免疫、被动免疫和“过继性”免疫三、免疫耐受,一、免疫应答的非特异性与特异性,1、非特异性免疫应答非特异性免疫应答是机体生来就有的。非特异性免疫系统包括：组织屏障(皮肤和黏膜系统、血脑屏障、胎盘屏障等)固有免疫细胞(吞噬细胞、杀伤细胞、树突状细胞等)固有免疫分子(补体、细胞因子、酶类物质等）。,一、免疫应答的非特异性与特异性,1、非特异性免疫应答,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,中性粒细胞,粒细胞,补体蛋白,自然杀伤细胞,巨噬细胞,树突细胞,适应性免疫,自然免疫,一、免疫应答的非特异性与特异性,2、特异性免疫应答特异性免疫应答：机体受到抗原刺激后，机体中与抗原相应的淋巴细胞被活化，从而发生的一系列反应。分为：体液免疫应答细胞介导的免疫应答,Th辅助T细胞Tc细胞毒性T细胞,二、主动免疫、被动免疫和“过继性”免疫,1、主动免疫（activeimmunization）指抗原刺激一个个体而产生的免疫性，受到免疫的个体再遇到相同的抗原刺激便会作出强烈的免疫应答。,二、主动免疫、被动免疫和“过继性”免疫,2、被动免疫（passiveimmunization）把一种特异性抗体转移给未受到过该病毒侵染的个体，使该个体获得抗病毒的能力。,二、主动免疫、被动免疫和“过继性”免疫,3、过继免疫（adoptiveimmunization）指通过转移免疫的淋巴细胞到一个未免疫的个体，使其与供体具有同样特异的免疫性。,ThreemajorformsofadoptiveT-cellstrategiesfollowingHSCT(造血干细胞移植)areshown,T淋巴细胞是具有特异性活化的淋巴细胞。,三、免疫耐受,1、免疫耐受（immunologictolerance）免疫耐受是指对抗原特异性应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象。,三、免疫耐受,2、免疫耐受性与免疫抑制的区别,三、免疫耐受,RegulateryTcell对机体免疫起着抑制作用,免疫无能T细胞,AICD即活化诱导的细胞死亡，通过T细胞-B细胞或T细胞-T细胞之间的FasL(CD95L)和Fas(CD95)的结合，启动AICD，使自身反应性T细胞或B细胞被消除。,第二节特异性免疫应答的基本过程,一抗原递呈阶段二T细胞活化、增殖和分化阶段三效应阶段,一、抗原递呈阶段,1、抗原呈递细胞抗原递呈细胞分类抗原呈递细胞(APC)常见的模式识别受体(PRR)2、蛋白质抗原分类及递呈过程外源性抗原内源性抗原,一、抗原递呈阶段,淋巴细胞(黄色)和抗原呈递细胞(树突细胞;蓝色),1、抗原呈递细胞,一、抗原递呈阶段,假足,细菌,吞噬小体,溶酶体,吞噬溶酶体,抗原肽/MHC分子,胞外分泌降解物质,1、抗原呈递细胞,一、抗原递呈阶段,协同刺激,一、抗原递呈阶段,1、抗原呈递细胞：指能加工处理抗原并能降抗原肽通过MHC分子复合物表位形式呈递给T、B淋巴细胞的一类免疫细胞。分类：专职APC：树突细胞（DC）、巨噬细胞(M)、活化的B细胞非专职APC：内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞及脑内小胶质细胞等。,弗艾,一、抗原递呈阶段,树突细胞（DC）,一、抗原递呈阶段,树突细胞（DC）A、树突细胞（Dendriticcells,DC）是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(APC)，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原，未成熟DC具有较强的迁移能力，成熟DC能有效激活初始型T细胞，处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。B、DC可分为：髓系DC(DCl)：由髓样干细胞分化发育而来，与单核细胞和粒细胞有共同的前体细胞淋巴系DC(DC2)：由淋巴样干细胞分化发育而来，与T细胞和NK细胞有共同的前体细胞。,一、抗原递呈阶段,树突细胞（DC）,一、抗原递呈阶段,C、特点：数量不足外周血单核细胞的1%表面富有：抗原递呈分子(MHC-和MHC-)共刺激因子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40、CD40L等)粘附因子(ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、LFA-1、LFA-3等)自身具有免疫刺激能力，是目前发现的惟一能激活未致敏的初始型T细胞的APC。D、功能：极强的抗原内吞和加工处理能力。,一、抗原递呈阶段,巨噬细胞（M）,一、抗原递呈阶段,巨噬细胞（M）A、巨噬细胞：单核吞噬细胞系统中高度分化、成熟的细胞类型。由血液中单核细胞迁入组织后分化而成，在不同器官、组织中有不同类型和命名，其表达Fc受体、C3b受体和CD14，B、功能：在固有免疫中发挥防御功能，也是参与适应性免疫的专职抗原提呈细胞。,一、抗原递呈阶段,抗原呈递细胞(APC)常见的模式识别受体(PRR)膜上:A、Toll样受体（TLR）B、清道夫受体（SR）C、甘露糖受体（MR）D、磷脂酰丝氨酸受体（PSR）可溶性:E、C反应蛋白（CRP）F、甘露醇聚糖凝集素（MBL）G、脂多糖结合蛋白（LBP）PRR：识别病原体(或某些内源性成分)相关分子模式的一类受体分子，介导固有免疫应答。,一、抗原递呈阶段,人体树突细胞上的TLR样受体,一、抗原递呈阶段,2、蛋白质抗原分类及递呈过程：内源性抗原（endogenousAg）：细胞内合成的抗原，如病毒抗原、肿瘤抗原及自身分子突变的抗原等。外源性抗原（exogenousAg）:细胞外的抗原,一、抗原递呈阶段,2、蛋白质抗原分类及递呈过程：,一、抗原递呈阶段,外源性抗原加工递呈,恒定链,溶酶体和吞噬体融合,细菌（抗原）,一、抗原递呈阶段,外源性抗原加工递呈,Tc细胞,白介素-1和其它细胞因子,白介素-2和其它细胞因子,一、抗原递呈阶段,内源性抗原加工递呈,内原性抗原,一、抗原递呈阶段,内源性抗原加工递呈,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,1、T细胞活化T细胞活化的基本条件第一信号：TCR与APC表面的MHC/抗原肽结合第二信号：T细胞的CD28分子与APC表面的B7分子结合第三信号：白细胞介素1（IL-1）和白细胞介素2（IL-2）等细胞因子,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,T细胞活化的基本条件,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,T细胞活化的基本条件,二、T细胞活化,二、T细胞活化,二、T细胞活化,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,Tc细胞的活化,CD4+Th细胞分泌的细胞因子对Tc细胞增殖、分化、成熟起到非常重要的作用。,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,T细胞活化的基本条件,共同刺激,传递抗原,巨噬细胞,炎症反应,克罗恩氏病,内皮细胞,IL-1由APC产生，作用于T细胞，与其它信号使T细胞分泌IL-2。IL-2与T细胞表面的IL-2受体结合，T细胞活化。,自分泌活化扩增,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,T细胞活化信号转导主要途径Ras-MAP（Ras-mitogenactivatedprotein）激酶途径：活化AP-1蛋白激酶G与钙调磷酸酶（calcineurin）途径：活化NFAT（nuclearfactorofactivatedTcells）蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）途径:活化NF-B分别活化三种转录因子：AP-1、NFAT(活化T细胞核因子)、NF-B(卡帕)，从而调控IL-2、IL-4、TNF(肿瘤坏死因子-)和其他细胞因子的表达，最终使T细胞活化。,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,2、T细胞的增殖T细胞受到活化的双信号刺激后，合成和分泌各种CK(细胞因子)和CKR(细胞因子受体)，分泌的IL-2促使T细胞分裂增殖，产生大量的抗原特异性T细胞。,二、T细胞活化、增殖和分化阶段,3、T细胞的分化活化的T细胞在增殖过程中，分化为功能不同的细胞亚群。CD4+T细胞分化为Th1和Th2细胞CD8+T细胞分化为细胞毒T淋巴细胞(TC/CTL)记忆细胞：一部分活化的T细胞分化为长寿命的记忆细胞，是再次免疫应答的基础。,三效应阶段,1、产生特异性抗体，引起免疫效应的表现有：中和抗原：抗体与抗原结合形成沉淀，被吞噬细胞的吞噬作用而清除。还有调理和粘附作用可有效地增强吞噬细胞的功能。增强了与抗体有关的细胞毒作用：抗体可通过Fc结合到Tc、NK、巨噬细胞(M)、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞表面的Fc受体上，而Fab可结合靶细胞，并将其靶细胞裂解。增强了与抗体有关的补体作用：通过抗体与抗原结合而激活补体途径，通过溶胞作用来杀伤靶细胞。,三效应阶段,中性粒细胞,巨噬细胞,酸性粒细胞,靶细胞,三效应阶段,2、Tc细胞的免疫功能对带有特异性抗原的细胞或相应的靶细胞具有直接杀伤作用的T细胞，称细胞毒T细胞(杀伤性T细胞或Tc或CTL)。前体Tc细胞，当它的表面受体与靶细胞的MHC-I抗原肽复合物特异结合后，并在协同刺激信号如B7CD28的作用下，立即表达高亲和力的IL-2R和IL-4R，与CD4Th细胞产生的IL-2、IL-4等结合，形成对Tc细胞刺激效应，使Tc大量活化增殖，进而分化为效应T细胞。,三效应阶段,2、Tc细胞的免疫功能CTL通过TCR识别靶细胞表面MHC-递呈的抗原，释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质，杀伤靶细胞。穿孔素：使靶细胞溶解颗粒酶：介导靶细胞凋亡活化的CTL表达FasL，与靶细胞膜上的Fas结合后，诱导靶细胞凋亡。,三效应阶段,Tc细胞启动的靶细胞程序性凋亡,颗粒酶,颗粒胞吐,分离,细胞毒T细胞,微粒,CTL介导的穿孔素的作用（类似于溶膜复合体的C9）,聚合的穿孔素,靶细胞,穿孔素单体,颗粒酶及FasL的作用,fas配体,丝氨酸蛋白水解酶级联系统,细胞凋亡蛋白酶,细胞凋亡,穿孔素,三效应阶段,Tc细胞免疫效应的特点：Tc细胞杀死的是机体细胞：被细菌、病毒寄生或癌变后，细胞发生异常，除去它们而保护机体，Tc承担着机体免疫防御和免疫监视的功能。具有抗原特异性和MHC-I类分子限制性：有MHC-I-抗原复合物的细胞才成为靶细胞，而有核细胞表面均有MHC-I类分子，所以Tc细胞杀伤对象广泛，对自身有很好的保护作用。直接接触：Tc细胞与靶细胞直接接触而发挥杀伤作用。反复杀伤：一个Tc细胞可以多次杀伤表达了MHC-I-抗原复合物靶细胞。,第三节细胞凋亡与免疫,一、细胞凋亡的特征二、细胞凋亡的检测三、细胞凋亡与免疫,一、细胞凋亡的特征,1.细胞凋亡：细胞内基因调控发生的有序的主动死亡过程，称细胞凋亡或细胞程序死亡。2、细胞凋亡与细胞坏死的特征比较,一、细胞凋亡的特征,2、细胞凋亡与细胞坏死的特征比较,二、细胞凋亡的检测,1、形态学检测2、生物化学检测主要根据其DNA梯度降解的特点，用3H-TdR(脱氧胸苷)对DNA进行掺入标记。3、免疫学检测可用ELISA进行检测,三、细胞凋亡与免疫,1、淋巴细胞克隆选择2、免疫应答中靶细胞的的凋亡3、细胞凋亡与自身免疫疾病,三、细胞凋亡与免疫,1、淋巴细胞克隆选择,能与胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-或类分子结合被选择继续分化发育/不能与MHC匹配的不被选择，并发生程序性细胞死亡,正选择,双负,双正,TCR基因重排,负选择,具有与自身MHC-肽结合反应潜能的T细胞克隆与巨噬细胞和树突细胞表面的MHC-肽结合则发生凋亡自身反应性T细胞克隆被删除,单负,三、细胞凋亡与免疫,2、免疫应答中靶细胞的的凋亡,apoptosis,三、细胞凋亡与免疫,3、细胞凋亡与自身免疫疾病由于细胞凋亡参与了免疫系统发育和免疫调节的许多重要过程，因此，认为凋亡紊乱也是自身免疫发病的重要机理之一。,