ras系统药物再认识临床研究解读

1会计学ras系统药物再认识临床研究解读系统药物再认识临床研究解读利尿利尿剂剂 -阻滞阻滞剂剂ACE抑制抑制剂剂ARB钙钙拮抗拮抗剂剂醛醛固固酮酮拮抗拮抗剂剂心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危冠心病高危糖尿病糖尿病 慢性慢性肾肾病病预预防再防再发发中中风风The JNC 7 ReportCompare the beyond blood pressure lowering effects between ACE-I and ARB ObjectiveObjective subjectsubject 26 clinical trials n=146,838）ACE-I： ：17 trials（ （n=101,626） ）AASKABCD (H)ABCD (N) ALLHATANBP2CAMELOTCAPPPDIAB-HYCAREUROPAHOPE JMIC-BPART2PEACEPROGRESSSCATSTOP-2UKPDSARB： ：9 trials（ （n=45,212） ）CHARM-AddedCHARM-AlternativeCHARM-ReservedIDNTLIFERENAALSCOPEVal-HEFTVALUEBPLTTC: J. Hypertens 2007 ： ： 25； ； 951-958Mete analysis of ACE-I vs. ARBConclusion of BPLTTC overviewCardiovascular event riskACE inhibitors ARBStroke event riskACE inhibitorsARBHeart failure event riskACE inhibitorsARBBeyond blood Pressure lowering effectCombination therapy with a regimen including an ACE Combination therapy with a regimen including an ACE inhibitor may optimize treatment benefits.inhibitor may optimize treatment benefits. ABCD(H) / caSTOP2 / caABCD(N) / caIDNT / pla0.250.501.02.0-8-6-4-2024BPLTTC （coronary heart disease） ACE-I comparison* ACE-I vs. non ARB regression line ARB comparison* ARB vs. non ACE-I regression lineJ Hypertens 2007;25:951-958 Odds ratioVal-HEFT / plaSCOPE / plaCHARM alt / plaLIFE / diur,b-bIDNT / caVALUE / caCHARM pre / plaCHARM add / plaRENAAL / plaPROGRESS / plaPEACE / plaCAPPP / diur,b-bUKPDS-HDS / diur,b-bJMIC-B / caALLHAT / diurSTOP-2 / diur,b-bALLHAT / caANBP2 / diurCAMELOT / caDIAB-HYCAR / plaHOPE / plaSCAT / plaEUROPA / plaCAMELOT / plaPART2 / plaWithin-trial systolic blood pressure difference between randomized group (mWithin-trial systolic blood pressure difference between randomized group (mmHg） ）pla: placeboca: CCBdiur: diureticsB-b; bate blocker20072007年年 美国高血压杂志美国高血压杂志最新结论最新结论 2005 2005年年 1515届届 欧洲高血压学会欧洲高血压学会3 3期结论期结论20032003年年 Lancet Lancet 杂志杂志2 2期结论期结论20002000年年 Lancet Lancet 杂志杂志1 1期结论期结论分析表明分析表明ACEI ACEI 具有具有“超越于血压降低以超越于血压降低以外的冠状动脉事件抑外的冠状动脉事件抑制效果制效果”，ARBARB却不具却不具备这些效果。备这些效果。Journal of Hypertension 2007, Vol 25HR95% CI0.70(0.49, 1.01)0.61(0.38, 0.99)0.79(0.65, 0.95)0.81(0.62, 1.06)0.77(0.60, 1.01)0.71(0.42, 1.19)0.36(0.22, 0.58)0.66(0.53, 0.82)所有卒中所有卒中卒中死亡卒中死亡全因死亡率全因死亡率NCV/NCV/不明死亡不明死亡心血管死亡心血管死亡心源性死亡心源性死亡心衰心衰心血管事件心血管事件意向治疗分析意向治疗分析(ITT) (ITT) 总结总结 Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.雷米普利组替米沙坦组两药联合组收缩压-6.0-6.9-8.4舒张压-4.6-5.2- Vol 372 August 16, 2008282 (172)412 (174)611 (179)RamiprilN=8576TelmisartanN=8542CombinationN=8502Telmisartan vs.Ramipril Risk Ratio(95% CI)ONTARGET354(4.1%)394(4.6%)332(3.9%)1.05(0.93-1.03)N Eng J Med 2008;358:1547-59New or worsen heart failureTelmisartanN=10146placeboN=10186Pro FESS121(1.2%)117(1.1%)N Eng J Med 2008;359Any Heart FailureTelmisartanN=2954PlaceboN=2972Hazard Ration(95% CI)pTRANCEND191(6.5%)197(6.6%)0.98(0.80-1.19)0.828Lancet Published online Aug31, 20082.4/1.4mmHg4/2.2mmHg3.8/2.0mmHg0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2OR (95% CI)替米沙坦更好替米沙坦更好安慰剂更好安慰剂更好PRoFESSTRANSCEND 事件发生数事件发生数/随机人数随机人数 替米沙坦替米沙坦1367/10146 (13.5%) 466/2954 (15.7%) 安慰剂安慰剂1463/10186 (14.4%) 505/2972 (17.0%)p-值值0.0670.205TRANSCEND: -4.0/2.2mmHgPRoFESS: - 5.4/4mmHgRamN=8576Ram + TelN=8502Ram + Tel vs. RamRR P低血压低血压1494062.750.0001晕厥晕厥15291.950.032咳嗽咳嗽3603921.100.1885腹泻腹泻12393.280.0001血管性水肿血管性水肿25180.730.30肾功能损伤肾功能损伤60941.580.0050任何原因终止任何原因终止209924951.200.0001替米沙坦替米沙坦N=2954 (%)安慰剂安慰剂N=2972 (%)替米沙坦替米沙坦vs安慰剂安慰剂RR P低血压低血压29 (0.98)16 (0.54)1.820.0493晕厥晕厥1(0.03)0-咳嗽咳嗽15 (0.51)18 (0.61)0.840.6127腹泻腹泻7 (0.24)2 (0.07)3.520.094血管性水肿血管性水肿2 (0.07)3 (0.10)0.670.660肾功能异常肾功能异常24 (0.81)13 (0.44)1.860.067任意永久中断任意永久中断639 (21.6)705 (23.7)0.910.055Months from Randomization累计主要终点事件发生率累计主要终点事件发生率 (%)(%)40 -0 -10 -20 -30 -061218243642304860542067 1929 1812 1730 16401513 1291156910884978162061 1921 1808 1715 16181466 124615391051446776No. at RiskIrbesartanPlaceboHR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05)Log-rank p=0.35安慰剂安慰剂厄贝沙坦厄贝沙坦 EUROPA （Placebo)TRANSCEND（Placebo)HOPE （Placebo)心血管死亡率心血管死亡率4.1%7.5%8.1%总死亡率总死亡率6.9%11.7%12.2%治疗药物治疗药物培哚普利培哚普利替米沙坦替米沙坦雷米普利雷米普利ARBs & ACEIs ARBs & ACEIs 机机理上的不同理上的不同讨论主题讨论主题一氧化氮一氧化氮改善纤溶改善纤溶稳定易损斑块稳定易损斑块缓激肽促使缓激肽促使NONO释放释放, , 保护内皮功能保护内皮功能; ; 此外此外, , 改善纤溶系统和缺血预适应改善纤溶系统和缺血预适应, , 均有利于稳均有利于稳定易损斑块定易损斑块缺血预适应缺血预适应ACEI vs ARB 机制的区别机制的区别促使促使NONO释放释放, , 保护内皮功能保护内皮功能内皮细胞内皮细胞乙酰胆碱乙酰胆碱缓激肽缓激肽活性活性血管紧张素血管紧张素 I I血管紧张素血管紧张素 IIIIACE血管血管紧张素紧张素 IIACEMB2EDHFPGl2NO超极化作用超极化作用GMPcAMPc平滑肌细胞舒张平滑肌细胞舒张其它其它: : ADP ADP 5HT 5HT 组胺组胺血管切应力血管切应力凝血酶凝血酶儿茶酚胺儿茶酚胺NONO和前列环素协同作用和前列环素协同作用, , 防止血小板聚集和粘附防止血小板聚集和粘附cGMP平滑肌细胞平滑肌细胞内皮细胞内皮细胞抗血小板聚集抗血小板聚集R1R2NOPGl2NOPGl2增强增强cAMP舒张舒张内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞平滑肌细胞平滑肌细胞平滑肌细胞平滑肌细胞缓激肽缓激肽ACEI非活性肽非活性肽 血管内皮细胞血管内皮细胞血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞血管紧张素原血管紧张素原AIAIIAT1AT4PAI-1ACEI作用作用 ARB的作用的作用ARBACEI vs ARB 机制的区别机制的区别多元分析显示多元分析显示, ,仅再仅再灌注后灌注后TIMI3TIMI3级血流级血流和和 PAI-1PAI-1是是3030天死天死亡的独立预测因子亡的独立预测因子将将TnITnI引入引入, ,去除去除TIMI3TIMI3级血流后级血流后, ,PAI-1PAI-1仍是死亡的最仍是死亡的最强的独立预测因子强的独立预测因子Am Heart J 134: 961 (1997)0 510 1520253530816 24 48(hr)35714(day)：p0.01 vs 安慰剂安慰剂：p0.01 vs admissionMeanSE 0(IU/mL)：咪达普利（达爽）咪达普利（达爽）：安慰剂安慰剂血浆血浆 PAI-1 活性活性subjects：30 patients within 12 hrs after the onset of AMImethods：imidapril 2.55mg/d or placebo treatment for 2wks咪达普利咪达普利对单纯心梗病人的血浆对单纯心梗病人的血浆PAI-1 的作用的作用ACEI 降低降低 PAI-1AT1AT2AT3AT4PAI-1PAI-1释放释放 血凝增强血凝增强血管收缩血管收缩炎症炎症细胞肥大细胞肥大增生增生AIIAII的有害作的有害作用大部分与用大部分与AT1AT1相关相关胎儿期对血管新生胎儿期对血管新生和胎盘形成有重要和胎盘形成有重要作用作用随心血管病情进展随心血管病情进展，AT1介入其中介入其中, 便便与炎症和动脉硬化与炎症和动脉硬化相关相关: 细胞肥大细胞肥大/纤纤维化维化/抗血管新生抗血管新生 刺激刺激刺激刺激阻滞阻滞 ？ARBARB阻滞阻滞ATAT1 1后后, , ATAT2 2和和ATAT4 4都都将错误地打开通道将错误地打开通道 ! !Circulation,2004,109:9-13ARB刺激刺激ACEI vs ARB 机制的区别机制的区别长期长期ATAT2 2刺激可刺激可能具有促进肥大能具有促进肥大和抗血管生成的和抗血管生成的作用。因此，长作用。因此，长期的期的ARBARB治疗可治疗可能不如预期的那能不如预期的那样有益，甚至可样有益，甚至可能是有害的。潜能是有害的。潜在的临床作用包在的临床作用包括心脏肥大，血括心脏肥大，血管纤维化，新生管纤维化，新生血管生成减少血管生成减少Circulation,2004, 109: 9-13p 咪达普利的临咪达普利的临床特点床特点讨论主题讨论主题对肾素对肾素- -血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS)RAS)高度高度 的选择性的选择性对缓激肽蓄积的平衡作用对缓激肽蓄积的平衡作用激肽原激肽原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽缓激肽( (BK)BK)BK BBK B2 2 受体受体 血管舒张血管舒张一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素EDHFEDHFtPAtPA无活性肽无活性肽血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素血管紧张素血管紧张素 I IAng IIATAT1 1 受受体体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1PAI-1AT2受受体体ATAT3 3受体受体ATAT4 4受体受体肽链内切酶肽链内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受体受体ACEACEI激肽酶激肽酶II=ACEII=ACEACEIRef: Masami Kubo. et al：Jpn. J. Pharmacol. 57：517, 19910515(nmol/min/mg protein)蒸馏水蒸馏水（10ml/kg/天天）咪达普利咪达普利（1mg/kg/天天）依那普利依那普利（5mg/kg/天天）卡托普利卡托普利（5mg/kg/天天）n=78MeanSE* ：p0.05（与蒸馏水比较）*10方法：给药方法：给药10周，测量最后一次给药周，测量最后一次给药24hr间对胸主动脉间对胸主动脉ACE活性的抑制作用活性的抑制作用胸胸主主动动脉脉ACE的的活活性性达爽对组织中达爽对组织中ACEACE活性的抑制作用活性的抑制作用达爽具有较低的达爽具有较低的IC50IC5010mg10mg剂量剂量即可达到较高即可达到较高 ACE ACE 抑制率抑制率达爽达爽(咪达普利咪达普利)其他其他ACEI 缓激肽浓度缓激肽浓度NO浓度浓度前列腺素浓度前列腺素浓度咳嗽发生率咳嗽发生率高高低低材料 : 狗肺中提取的ACE方法 : 分别向含有ACE、血管紧张素I、缓激肽的液体中加入卡托普利、雷咪普利和咪达普利，测量血管 紧张素II的蓄积和缓激肽的水解量M. Sasaguri et al: Hypertens. Res. 1993: 17;253 咪哒普利与卡托普利、雷米普利比较咪哒普利与卡托普利、雷米普利比较达爽对达爽对KKSKKS的作用的作用适量的蓄积适量的蓄积缓激肽缓激肽NO缓激肽缓激肽NO其他ACEI达爽缓激肽缓激肽NO器官保护作用器官保护作用咳嗽咳嗽NO合成酶活性增加ACE=激肽酶激肽酶II无活性代谢物无活性代谢物前列腺素前列腺素PGs缓激肽蓄积的平衡作用与器官保护缓激肽蓄积的平衡作用与器官保护 IMISH 研究结果的启发研究结果的启发Iberian Multicentre Imidapril Study on HypertensionRef：Clinical Therapeutics/Volume 28,Number12,2006IMISHp 主要终点主要终点; ; 比较两组治疗药物（比较两组治疗药物（咪达普利咪达普利vsvs坎地沙坦）坎地沙坦）对于轻中度对于轻中度原发性高血压患者血压的降低原发性高血压患者血压的降低 p 次要终点次要终点 ; ;同基线值比较，同基线值比较，ABPM ABPM 变化变化 (24(24小时小时- -动态血压监测动态血压监测)- )- ABPMABPM比较随机血压测量的有效率比较随机血压测量的有效率比较不良反应事件的类型和严重程度比较不良反应事件的类型和严重程度 咪达普利咪达普利vsvs坎地沙坦坎地沙坦对于轻中度高血压患者治疗的对于轻中度高血压患者治疗的 有效性和耐受性有效性和耐受性 头对头研究头对头研究“ACEI” “ARB”Ref：Clinical Therapeutics/Volume 28,Number12,2006耐受性耐受性/ /安全性安全性咪达普利咪达普利坎地沙坦坎地沙坦N=61N=61N=62N=62患者数患者数 (N(No.)o.)7 (11,5%) 7 (11,5%) 10 (16,5%)10 (16,5%)不良反应事件不良反应事件 11 11 1313严重事件严重事件 0 01 1(睡眠期间血压至少降低睡眠期间血压至少降低10%)IMISH 主要结果主要结果咪达普利降低收缩压和舒张压的效果和坎地沙坦相当咪达普利降低收缩压和舒张压的效果和坎地沙坦相当咪达普利治疗组的有效率高于坎地沙坦治疗组咪达普利治疗组的有效率高于坎地沙坦治疗组 咪达普利治疗组勺型血压患者效果优于坎地沙坦治疗组咪达普利治疗组勺型血压患者效果优于坎地沙坦治疗组 咪达普利组可以更多的降低血压负荷并且对于晨间血压升高具有更好的效果咪达普利组可以更多的降低血压负荷并且对于晨间血压升高具有更好的效果咪达普利和坎地沙坦均具有较好的安全性（无干咳事件发生）咪达普利和坎地沙坦均具有较好的安全性（无干咳事件发生）IMISH 主要结论主要结论 p咪达普利在以上终点显示出有利的趋势。这些发现咪达普利在以上终点显示出有利的趋势。这些发现提示，咪达普利同提示，咪达普利同ARBARB药物坎地沙坦相似，或者具有药物坎地沙坦相似，或者具有更优异的保护效果。更优异的保护效果。Ref：Clinical Therapeutics/Volume 28,Number12,2006安慰剂安慰剂治疗治疗I I期期安慰剂安慰剂治疗治疗IIII期期-2-0W0-6W7W8-13W第一组第一组 安慰剂安慰剂咪达普利咪达普利5-10mg安慰剂安慰剂苯那普利苯那普利10-20mg第二组第二组 安慰剂安慰剂苯那普利苯那普利10-20mg安慰剂安慰剂咪达普利咪达普利5-10mg交叉用药交叉用药交叉用药交叉用药中华心血管病杂志中华心血管病杂志2004年年4月第月第32卷卷血压和心率（血压和心率（ I期与期与II期）期）血血 压压心率心率咪达普利咪达普利苯那普利苯那普利SBPSBPDBPDBP(135/566) 咳嗽发生率（咳嗽发生率（I I期和期和IIII期）期）*P0.05(89/566)*中华心血管病杂志中华心血管病杂志20042004年年4 4月第月第3232卷卷中华心血管病杂志中华心血管病杂志20042004年年4 4月第月第3232卷卷咪达普利（达爽）作为新一代高选择性咪达普利（达爽）作为新一代高选择性的的ACEIACEI与某些与某些ACEIACEI相比，有以下特点：相比，有以下特点：Months from Randomization累计主要终点事件发生率累计主要终点事件发生率 (%)(%)40 -0 -10 -20 -30 -061218243642304860542067 1929 1812 1730 16401513 1291156910884978162061 1921 1808 1715 16181466 124615391051446776No. at RiskIrbesartanPlaceboHR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05)Log-rank p=0.35安慰剂安慰剂厄贝沙坦厄贝沙坦多元分析显示多元分析显示, ,仅再仅再灌注后灌注后TIMI3TIMI3级血流级血流和和 PAI-1PAI-1是是3030天死天死亡的独立预测因子亡的独立预测因子将将TnITnI引入引入, ,去除去除TIMI3TIMI3级血流后级血流后, ,PAI-1PAI-1仍是死亡的最仍是死亡的最强的独立预测因子强的独立预测因子激肽原激肽原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽缓激肽( (BK)BK)BK BBK B2 2 受体受体 血管舒张血管舒张一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素EDHFEDHFtPAtPA无活性肽无活性肽血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素血管紧张素血管紧张素 I IAng IIATAT1 1 受受体体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1PAI-1AT2受受体体ATAT3 3受体受体ATAT4 4受体受体肽链内切酶肽链内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受体受体ACEACEI激肽酶激肽酶II=ACEII=ACEACEI达爽达爽(咪达普利咪达普利)其他其他ACEI 缓激肽浓度缓激肽浓度NO浓度浓度前列腺素浓度前列腺素浓度咳嗽发生率咳嗽发生率高高低低缓激肽缓激肽NO缓激肽缓激肽NO其他ACEI达爽缓激肽缓激肽NO器官保护作用器官保护作用咳嗽咳嗽NO合成酶活性增加ACE=激肽酶激肽酶II无活性代谢物无活性代谢物前列腺素前列腺素PGs缓激肽蓄积的平衡作用与器官保护缓激肽蓄积的平衡作用与器官保护