肾上腺皮质激素类药物实用教案

内分泌药理(yol)的回顾 早期的替代疗法 内分泌系统疾病 甲状腺制剂：粘液性水肿(shuzhng) 胰岛素：糖尿病 非内分泌系统疾病 胰岛素：精神分裂症 甲状腺制剂：肥胖 糖皮质激素：抗炎，抗过敏内分泌系统是由内分泌腺和分散存在于某些组织器官(qgun)中的内分泌细胞组成的一个体内信息传递系统。 内分泌系统与神经系统密切联系，相互配合，共同调节机体的各种功能活动，维持内环境的相对稳定。第1页/共50页第一页，共50页。内分泌药理(yol)的回顾 类固醇激素类似物的研究 性激素类似物及避孕药的研究 性激素类似物：睾丸素（同化作用(tnghu zuyng)） 苯丙酸诺龙 康力龙 避孕药：控制人口激素(j s)（hormone）由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递而发挥其调节作用。第2页/共50页第二页，共50页。 内分泌抑制剂：硫脲类化合物 口服降糖药：磺酰脲类 激素( j s)对抗剂 安体舒通：醛固酮 三苯氧胺：雌激素( j s) 米非司酮：黄体酮第3页/共50页第三页，共50页。影响内分泌药物(yow)作用的因素 激素( j s)与血浆蛋白结合 激素( j s)受体的变化：激素( j s)耐受现象 激素( j s)抗体 其他药物的影响 激素( j s)的给药方式 激素( j s)的脉冲式分泌 (episodic secretion, ES)第4页/共50页第四页，共50页。一、肾上腺皮质激素分类(fn li)(adrenocortical hormones)-甾体类化合物 （醛固酮；去氧皮质(pzh)酮) （氢化可的松；可的松） （雄激素；少量雌激素）外 内第5页/共50页第五页，共50页。 1、掌握此类药物的主要药理作用、临床应用，不良反应及应用注意事项。 2、了解(lioji)如何正确运用此类药物的理论基础，指导临床应用并充分发挥疗效、避免或减少不良反应。 第6页/共50页第六页，共50页。二、化学(huxu)结构及构效关系第7页/共50页第七页，共50页。肾上腺皮质激素基本(jbn)结构第8页/共50页第八页，共50页。肾上腺皮质激素维持(wich)生理功能必需基团 基本( jbn)结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基815116171092118141312161917COCH2OHO第9页/共50页第九页，共50页。盐皮质激素化学(huxu)结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联第10页/共50页第十页，共50页。糖皮质激素化学(huxu)结构C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键(shun jin)抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱第11页/共50页第十一页，共50页。C9引入引入-F，C16引入引入-CH3或或-OH则抗炎作则抗炎作用用(zuyng)更强、水盐代谢作用更强、水盐代谢作用(zuyng)更弱更弱第12页/共50页第十二页，共50页。第一节 糖皮质激素第13页/共50页第十三页，共50页。一、作用(zuyng)机制 经典甾体激素( j s)作用原理 基因效应：糖皮质激素( j s)受体介导 非经典作用原理 快速效应第14页/共50页第十四页，共50页。第15页/共50页第十五页，共50页。糖皮质激素受体(GR) 由约800个氨基酸构成(guchng) 其C端与GCS结合； 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区 N端的功能区 1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区 2与进入核内及形成二聚体有关第16页/共50页第十六页，共50页。 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成：两个(lin )分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应第17页/共50页第十七页，共50页。GR受体激活(j hu)后的反应 GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 正性糖皮质激素反应成分（GRE） 负性糖皮质激素反应成分（nGRE） 结合 相应(xingyng)转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成第18页/共50页第十八页，共50页。第19页/共50页第十九页，共50页。图34-2 糖皮质激素对基因转录(zhun l)的影响第20页/共50页第二十页，共50页。非经典作用原理快速(kui s)效应 非基因(jyn)受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）第21页/共50页第二十一页，共50页。升高血糖增加脂肪代谢增加蛋白质代谢长期(chngq)应用潴Na+排K+作用促进(cjn)糖原异生；减慢葡萄糖分解，减少机体组织对葡萄糖的利用。促分解，抑合成。久用能增高(znggo)血胆固醇含量，并激活四肢皮下的脂酶，使脂肪重新分布，形成向心性肥胖和满月脸。促分解，抑合成，造成负氮平衡。久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。二、生理效应 (5)核酸代谢诱导特殊mRNA合成 - 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 - 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取第22页/共50页第二十二页，共50页。三、药理作用1、允许作用 (permissive action)2、抗炎作用3、免疫抑制作用与抗过敏作用4、 抗毒抗休克作用 5、其他作用退热作用血液与造血系统(xtng)消化系统(xtng)中枢神经系统(xtng)骨骼第23页/共50页第二十三页，共50页。2.抗炎作用3. 4.对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）5.炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;6. 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成7.同时(tngsh)可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合8. 第24页/共50页第二十四页，共50页。作用机制抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成(shn chn)减少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽第25页/共50页第二十五页，共50页。 抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响(yngxing)其生物效应第26页/共50页第二十六页，共50页。 抑制(yzh)粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制(yzh)粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用 抑制(yzh)一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)的活性; NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤 对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡 （作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断）第27页/共50页第二十七页，共50页。3. 免疫抑制作用与抗过敏作用免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。诱导淋巴细胞凋亡(dio wn)（T、B淋巴细胞）;抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）; NF-B过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关 抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等第28页/共50页第二十八页，共50页。4. 抗毒抗休克作用 作用机制提高机体对细菌内毒素的耐受力。扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生(chnshng)，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩第29页/共50页第二十九页，共50页。5. 其他作用 退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度(nngd)，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； 嗜酸性粒细胞数量减少第30页/共50页第三十页，共50页。 消化系统 中枢神经系统 减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性; 胃酸(wi sun)、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 大剂量可诱发或加重溃疡 骨骼 骨质脱钙，骨质疏松第31页/共50页第三十一页，共50页。四、体内(t ni)过程 口服、注射均可吸收(xshu) 短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12小时 90%以上与血浆蛋白结合 77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合 15%与白蛋白结合第32页/共50页第三十二页，共50页。影响CBG合成(hchng)的因素 雌激素促进CBG在肝中合成 妊娠(rnshn)、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少 肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多第33页/共50页第三十三页，共50页。 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者须给予( jy)氢化可的松与泼尼松龙 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量第34页/共50页第三十四页，共50页。第35页/共50页第三十五页，共50页。五、临床(ln chun)应用 替代疗法： 急慢性肾上腺皮质(pzh)机能减退症（肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 严重感染或炎症（合用足量抗生素） 严重急性感染，伴毒血症； 防止某些炎症后遗症。 1、估计可产生较大(jio d)的疗效而不良反应较小者；2、病情严重而采取其它措施无效或效果不佳者；3、 病情严重危及生命者4、 慢性疾病急性发作，需要短时应用者。 第36页/共50页第三十六页，共50页。自身免疫性疾病(jbng)及过敏性疾病(jbng)： 风湿、类风湿性疾病(jbng) 其他自身免疫性疾病(jbng) 枯草热、血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘 过敏性休克等过敏性疾病(jbng)第37页/共50页第三十七页，共50页。 抗休克治疗： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短时、 大剂量突 击治疗； 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合(jih)病因治疗； 低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用 超大剂量皮质激素 血液病： 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等 局部应用 皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎第38页/共50页第三十八页，共50页。皮质(pzh)调节系统六、下丘脑-垂体前叶-肾上腺第39页/共50页第三十九页，共50页。反馈调节(tioji)通路 正反馈调节 CRH，ADH促进(cjn)垂体前叶分泌ACTH； ACTH，肾素-血管紧张素系统促进(cjn)肾上腺分泌糖、盐皮质激素； 肾上腺皮质激素发挥外周作用 负反馈调节 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 垂体前叶分泌ACTH 短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放第40页/共50页第四十页，共50页。七、不良反应 长期大量应用引起的不良反应 类肾上腺皮质功能亢进综合症； 诱发或加重感染； 消化系统(xtng)并发症； 心血管系统(xtng)并发症； 骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟； 精神失常。第41页/共50页第四十一页，共50页。其他：负氮平衡(pnghng)； 骨质疏松； 食欲增加； 低血钾； 高血糖倾向； 消化性溃疡； 欣快（有时出现 抑制及情绪不稳定）第42页/共50页第四十二页，共50页。 停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩 （ 缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药） 反跳现象：原病复发或加重 （加大剂量( jling)给药，控制症状后逐渐减 量、停药）第43页/共50页第四十三页，共50页。八、禁忌症 严重(ynzhng)精神病和癫痫； 活动性消化性溃疡； 骨折、创伤修复期； 肾上腺皮质功能亢进； 严重(ynzhng)高血压，糖尿病，孕妇； 抗菌药不能控制的感染等。第44页/共50页第四十四页，共50页。九、用法(yn f)与疗程 大剂量( jling)突击疗法 严重中毒性感染、休克 一般剂量( jling)长期疗法 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等 小剂量( jling)替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失 隔日疗法第45页/共50页第四十五页，共50页。第二节 促皮质素及皮质激素抑制(yzh)药第46页/共50页第四十六页，共50页。一、促皮质素(ACTH) 在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌； ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退； 可控制自身释放 口服失效，只能注射应用 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平(shupng) 易致过敏第47页/共50页第四十七页，共50页。二、皮质激素抑制(yzh)药 米托坦 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞(xbo)萎缩、坏死，不影响球状带 美替拉酮 抑制11 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松第48页/共50页第四十八页，共50页。Thanks第49页/共50页第四十九页，共50页。感谢您的观看(gunkn)！第50页/共50页第五十页，共50页。