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ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESMonograph by James Parkinson1817皇帝内经皇帝内经及唐代著名及唐代著名医学家孙思邈在医学家孙思邈在千金要千金要方方中已有报道。中已有报道。帕金森病的神经病理帕金森病的神经病理 黑质色素变淡黑质色素变淡 Tretiakoff（1919）发现黑质神经细胞）发现黑质神经细胞，50%时产生时产生PD。 Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体路易（路易（Lewy） 小体。小体。 (主要成分主要成分-synuclein、ubiquitin、蛋白酶体成分、热休克、蛋白酶体成分、热休克 蛋白等蛋白等)NEUROLOGY 2007;68:948952帕金森病的UK脑库诊断标准UK Parkinsons Disease SocietyBrain Bank Clinical Diagnostic Criteria步骤：帕金森症状的诊断 运动减少：运动减少：随意运动在始动时缓慢，随意运动在始动时缓慢，疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。 至少符合下述一项：至少符合下述一项： A. .肌肉强直肌肉强直 B. .静止性震颤（静止性震颤（4 46Hz6Hz） C. .直立不稳（非原发性视觉，前庭功能，直立不稳（非原发性视觉，前庭功能， 脑功能及本体感受功能障碍造成）脑功能及本体感受功能障碍造成）步骤步骤：帕金森病的排除标准：帕金森病的排除标准 反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状 反复的脑损伤史反复的脑损伤史 确切的脑炎病史确切的脑炎病史 有眼球运动障碍有眼球运动障碍 在症状出现时，应用精神抑制药物在症状出现时，应用精神抑制药物 1 1个以上的亲属患病个以上的亲属患病 病情持续性缓解病情持续性缓解步骤步骤：帕金森病的排除标准：帕金森病的排除标准(续续) 发病三年后，仍是严格的单侧受累发病三年后，仍是严格的单侧受累 核上性麻痹核上性麻痹 小脑征小脑征 早期即有严重的自主神经受累早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍 锥体束征阳性（锥体束征阳性（Babinski+） CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍） 接触过接触过MPTP，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有特异性毒性质细胞有特异性毒性步骤：帕金森病的支持性标准确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上： 单侧起病单侧起病 静止性震颤静止性震颤 疾病逐渐进展疾病逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应良好（对左旋多巴的治疗反应良好（70-100） 应用左旋多巴导致的严重异动症应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含年以上（含5年）年） 临床病程临床病程10年以上（含年以上（含10年）年） 帕金森病诊断主要依据临床帕金森病诊断主要依据临床 临床与病理诊断符合率为临床与病理诊断符合率为85%左右左右 如何提高临床诊断正确率如何提高临床诊断正确率 ？帕金森病的诊断正确性帕金森病的诊断正确性 帕金森病的神经显像诊断帕金森病的神经显像诊断 纹状体突触前多巴胺转运体功能显像纹状体突触前多巴胺转运体功能显像 纹状体突触后多巴胺受体功能显像纹状体突触后多巴胺受体功能显像 纹状体多巴摄取功能显像纹状体多巴摄取功能显像 脑局部血流灌注功能显像脑局部血流灌注功能显像 脑局部糖代谢功能显像脑局部糖代谢功能显像帕金森病的神经显像诊断帕金森病的神经显像诊断DAT显像显像DOPA显像显像PROGRESSIVE LOSS OF STRIATAL -CIT UPTAKEBaseline22 months34 months46 months99mTc-TRODAT-1 SPECT显像示随显像示随H-Y分级增加分级增加逐渐下降（逐渐下降（A为正常对照，为正常对照，B-F为为H-Y的的1-5级）级） Progression of loss of storage in an initially asymptomatic identical twin of a patient with PD who 5 years later became clinically affected. (Credit: David Brooks, MD)6-OHDA偏侧损毁鼠模型中见损毁侧突触前膜内偏侧损毁鼠模型中见损毁侧突触前膜内PET显像浓度下降（左下图），而该侧突触后膜的显像浓度下降（左下图），而该侧突触后膜的则上升（右下则上升（右下图）。图）。对对SND、PD患者分别进行患者分别进行18F-DG PET检测，可见检测，可见SND的的双侧基底节区糖代谢下降，而双侧基底节区糖代谢下降，而PD患者则无变化。患者则无变化。黑质致密部正常宽度黑质致密部正常宽度4毫米，而毫米，而PD的平均的平均宽度为宽度为2.7毫米毫米第16届国际帕金森病与相关疾病会议,2006,东京基因标志基因标志-上图为正常对照上图为正常对照-中图中图PD患者可见中脑腹患者可见中脑腹外侧信号较弱外侧信号较弱-下图下图PSP患者中脑中线区患者中脑中线区域信号较弱。域信号较弱。分段性自转回波磁共振成像分段性自转回波磁共振成像利用脑组织在磁场利用脑组织在磁场参数发生特定变化参数发生特定变化情况下，使中脑黑情况下，使中脑黑质从周围脑组织中质从周围脑组织中被区分显示出。被区分显示出。特异性不高，主要特异性不高，主要可用于可用于PD和和PSP的鉴别。的鉴别。 Michael Hutchinson，2003经颅多谱勒超声诊断经颅多谱勒超声诊断1、多谱勒探头应置于患者颞部骨窗；、多谱勒探头应置于患者颞部骨窗；2、正常人中脑黑质为低回声区，、正常人中脑黑质为低回声区，PD患者在该区出现患者在该区出现 部分高回声区，可能与该区大量的铁沉积有关；部分高回声区，可能与该区大量的铁沉积有关；3、该技术特异性不高，正常老年人黑质区也可能有、该技术特异性不高，正常老年人黑质区也可能有 铁质沉积导致回声异常。铁质沉积导致回声异常。正常人中正常人中脑部位为脑部位为低回声区低回声区(红箭头红箭头)90%PD患者黑患者黑质区有高回声，质区有高回声，同时夹杂有低同时夹杂有低回声区回声区(红箭头红箭头所示所示)Georg Becker，2001 长期服药、相对控制症状长期服药、相对控制症状 最小剂量、最佳效果最小剂量、最佳效果 权衡利弊、联合用药，强调个体化权衡利弊、联合用药，强调个体化 由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明确，而较多确，而较多以患者的主观陈述和体检为依据以患者的主观陈述和体检为依据 ，所以我们推，所以我们推荐个体化的基础评估是有必要的：荐个体化的基础评估是有必要的： WebsterWebster评分评分 日常生活能力评分（日常生活能力评分（Activity of Daily Life, Activity of Daily Life, ADLADL） 帕金森病统一评分量表（帕金森病统一评分量表（Unified Parkinsons Unified Parkinsons Disease Rating Scale, UPDRSDisease Rating Scale, UPDRS）(1)(1)复方左旋多巴制剂：美多芭、息宁等；复方左旋多巴制剂：美多芭、息宁等；(2)(2)抗胆碱能制剂：盐酸苯海索（安坦）等；抗胆碱能制剂：盐酸苯海索（安坦）等；(3)(3)金刚烷胺；金刚烷胺； (4)(4)多巴胺受体激动剂：溴隐亭、吡贝地尔多巴胺受体激动剂：溴隐亭、吡贝地尔（泰舒达）、普拉克索（森福罗）等；（泰舒达）、普拉克索（森福罗）等；多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂善力复（善力复（Stalevo）Carbidopa+ Levodopa+EntacaponeStalevo 50: Carbidopa12.5mg+ Levodopa50mg+ Entacapone200mgStalevo 100: Carbidopa 25mg+ Levodopa100mg + Entacapone 200mgStalevo 150: Carbidopa 37.5mg+ Levodopa 150mg + Entacapone 200mgStalevo 200: Carbidopa 50mg+ Levodopa 200mg + Entacapone 200mg传统：单纯个人经验用药不合时宜传统：单纯个人经验用药不合时宜现代：现代：循证医学（循证医学（EBM )+)+临床经验选择临床经验选择 药物的方式，正不断受推崇药物的方式，正不断受推崇 左旋多巴的药理学特性：左旋多巴的药理学特性：血浆半衰期血浆半衰期(t1/2)1-3小时，平均小时，平均1.5小时，并小时，并随着病程的进展会逐渐缩短；随着病程的进展会逐渐缩短；蜜月期现象：起始使用的第蜜月期现象：起始使用的第1年疗效最为年疗效最为明显，明显，3-5年后疗效可出现明显衰退；年后疗效可出现明显衰退； 左旋多巴的药理学特性：左旋多巴的药理学特性：血药浓度随着长期用药易出现波动；血药浓度随着长期用药易出现波动；病程进展出现的不规则胃排空会直接影响病程进展出现的不规则胃排空会直接影响左旋多巴的吸收。左旋多巴的吸收。运动并发症：症状波动和运动障碍（异运动并发症：症状波动和运动障碍（异动症）。动症）。 解决之道：解决之道：解决上述问题的关键则在于提供一个持续性的解决上述问题的关键则在于提供一个持续性的多巴胺能刺激（多巴胺能刺激（CDS），包括：），包括：多巴胺递质自身的浓度稳定多巴胺递质自身的浓度稳定对黑质细胞上多巴胺受体的刺激恒定对黑质细胞上多巴胺受体的刺激恒定从而达到一个稳态的血药浓度从而达到一个稳态的血药浓度 解决之道：解决之道：针对针对CDS国内外的主要进展包括：国内外的主要进展包括：添加添加COMT抑制剂；抑制剂；静脉或肠道左旋多巴滴注；静脉或肠道左旋多巴滴注；经皮多巴胺受体给药（如经皮多巴胺受体给药（如rotigotine贴剂）；贴剂）；口腔黏膜下口腔黏膜下MAO-B抑制剂（如抑制剂（如zydis selegiline）。）。 现状：现状：运动并发症在接受运动并发症在接受5年及以上左旋多巴治疗年及以上左旋多巴治疗 的患者中出现的比率约为的患者中出现的比率约为40-50%在接受在接受10年及以上左旋多巴治疗的所有患者年及以上左旋多巴治疗的所有患者（尤其是年轻患者）中出现的比率接近（尤其是年轻患者）中出现的比率接近100% 运动并发症：运动并发症：症状波动：可预测的剂末现象；不可预测症状波动：可预测的剂末现象；不可预测的的“开开-关关”现象、现象、“开期开期”延迟、药物失延迟、药物失效等；效等；异动症：剂峰异动症、双相异动症和肌张异动症：剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍力障碍 解决之道解决之道尽可能避免运动并发症的发生；尽可能避免运动并发症的发生；如不能避免，则尽可能延迟或减少运动并发如不能避免，则尽可能延迟或减少运动并发症的发生。症的发生。 具体方法具体方法调整左旋多巴的剂量、剂型和给药方法；调整左旋多巴的剂量、剂型和给药方法；添加或减少添加或减少MAO-B抑制剂；抑制剂；添加或减少添加或减少COMT抑制剂；抑制剂；添加金刚烷胺等。添加金刚烷胺等。 诊断诊断PD神经保护剂治疗神经保护剂治疗及早及早单胺氧化酶单胺氧化酶B型（型（MAO-B）抑制剂）抑制剂 司来吉兰（司来吉兰（Selegiline）Zydis SelegilineRasagiline司来吉兰（司来吉兰（SelegilineSelegiline）早期轻症单药治疗症状轻度改善症状轻度改善晚期症状波动晚期症状波动联合用药联合用药增加增加“开开期期”左旋多巴用左旋多巴用量减少量减少25%司来吉兰（司来吉兰（Selegiline）用量：用量：2.55mg，每日二次，每日二次（早、中午）（早、中午）副作用：运动障碍（异动症）副作用：运动障碍（异动症） 精神障碍精神障碍 老年患者初始剂量老年患者初始剂量2.5mg（每日二次）（每日二次） 根据需要再增至根据需要再增至5mg Zydis Selegiline 经口腔粘膜吸收经口腔粘膜吸收 吸收更有效、更稳定，更安全吸收更有效、更稳定，更安全 Rasagiline 正处于正处于IIIIII期临床试验中期临床试验中 潜在的神经保护剂（未经循证医学验证）潜在的神经保护剂（未经循证医学验证）（1）谷氨酸毒性阻滞剂）谷氨酸毒性阻滞剂 兴奋性氨基酸拮抗剂兴奋性氨基酸拮抗剂 谷氨酸释放抑制剂（如谷氨酸释放抑制剂（如利噜唑利噜唑）谷氨酸再摄取增强剂谷氨酸再摄取增强剂 一氧化氮合成抑制剂一氧化氮合成抑制剂 多（多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂核糖）聚合酶抑制剂 （2）抗氧化剂）抗氧化剂 自由基捕获剂（自由基捕获剂（VitE，谷胱甘肽），谷胱甘肽） 铁螯合剂铁螯合剂（3）钙通道阻滞剂）钙通道阻滞剂（4）促线粒体生物能转换剂）促线粒体生物能转换剂肌酸肌酸辅酶辅酶Q10 银杏制剂银杏制剂烟碱烟碱肉毒碱肉毒碱 （5）抗炎制剂）抗炎制剂 非甾体抗炎剂（如非甾体抗炎剂（如COX-2抑制剂）抑制剂）（6）类固醇）类固醇雌激素雌激素 （7）营养因子）营养因子 胶质细胞源性神经营养因子（胶质细胞源性神经营养因子（GDNF） 免疫菲林（免疫菲林（Immunophillins）（8）移植策略）移植策略 人胎脑黑质细胞移植人胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植 （9）抗凋亡制剂）抗凋亡制剂 去甲基司来吉兰，去甲基司来吉兰，TCH-346 Caspase抑制剂抑制剂 （10）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素) （11）防止蛋白积聚和聚合的制剂）防止蛋白积聚和聚合的制剂 何时开始对症治疗？一旦造成影响即使病情不重对症治疗病情尚未造成心理生理影响鼓励体疗继续观察早期早期PD治疗策略治疗策略患者(65岁)且无认知功能障碍患者（65岁）或有认知障碍患者非麦角类DR激 动剂 MAO-B抑制剂 Stalevo 复方左旋多巴 苯海索 金刚烷胺 复方左旋多巴或COMT抑制剂首选药物首选药物左旋多巴左旋多巴多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂左旋多巴左旋多巴 常用剂量常用剂量300 mg600 mg/d（左旋多巴剂量）（左旋多巴剂量） 饭前饭前1小时或饭后小时或饭后1个半小时服用个半小时服用 急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压 长期副作用长期副作用运动并发症运动并发症 (30-50%患者在左旋多巴治疗患者在左旋多巴治疗5年后出现年后出现) 非运动症状非运动症状 复方左旋多巴制剂复方左旋多巴制剂美多芭美多芭 苄丝肼（苄丝肼（Benserazide）左旋多巴）左旋多巴息宁卡比多巴（息宁卡比多巴（Carbidopa）左旋多巴）左旋多巴常用剂型有标准片和控释片常用剂型有标准片和控释片 剂型应用优势标准片起效较快，有利于初始用药滴定 控释片药效时间长，有利于长时稳定控制病情 水溶制剂（water-dispersible tablet） 能被迅速吸收，适用于晨僵、“开期”延迟的患者 左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯（正在研究之中） 皮下给药，快速诱导处在严重“关期”的患者产生反应；或口服给药，治疗“开期”延迟的患者 肠道外给药剂型 适用于正经受手术以及不能口服的患者 左旋多巴各种剂型的应用 息宁控释片（息宁控释片（50/200）相对药效时间较长相对药效时间较长多用于症状波动的晚期多用于症状波动的晚期PD 患者以增加患者以增加“开期开期” 生物利用度较低，只相当生物利用度较低，只相当 于美多芭的于美多芭的70% 起效快、半衰期短起效快、半衰期短 从从1/4片开始片开始 渐增至最低有效剂量渐增至最低有效剂量 通常不超过通常不超过4片片/日日 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂DA受体激动剂受体激动剂 适用于：年轻的早期患者适用于：年轻的早期患者 国内上市的药物国内上市的药物溴隐亭溴隐亭培高利特（协良行）培高利特（协良行）吡贝地尔缓释剂（泰舒达）吡贝地尔缓释剂（泰舒达）二氢麦角隐亭（克瑞帕）二氢麦角隐亭（克瑞帕）普拉克索（森福罗）普拉克索（森福罗）少见DA受体激动剂受体激动剂 急性副作用与左旋多巴类似急性副作用与左旋多巴类似 易引起精神症状（幻觉和精神病）易引起精神症状（幻觉和精神病） 红斑性肢痛症红斑性肢痛症 肺或腹膜纤维化肺或腹膜纤维化 雷诺现象雷诺现象 突发睡眠发作突发睡眠发作 限制性瓣膜心脏病限制性瓣膜心脏病 (培高利特培高利特)Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the low risk of motor complications during the first 5 treatment years.*N.N.: Neurology 1993 43:1296-7; Miasaki JM.: Neurology 2002 58:11-17Goetz CG.: Movement Disorder 2002 (17) Suppl4:S1-166; Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39*no patient preference; 3h/d，入组前，入组前3月内未服用过月内未服用过MAO-B抑制剂抑制剂与安慰剂组相比，司来吉兰口嘣片明显改善与安慰剂组相比，司来吉兰口嘣片明显改善PGI-I（p= 0.020），倾向于改善），倾向于改善CGI-I （p=0.064）。）。但但UPDRS总分及分项分两组无显著差异。总分及分项分两组无显著差异。Stalevo 左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（Entacapone）复方制剂复方制剂 极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药模式模式 0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗常规的治疗时间时间 (min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴左旋多巴单纯左旋多巴治疗单纯左旋多巴治疗 正常0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗常规治疗加入恩他卡朋加入恩他卡朋(左旋多巴的剂量减少左旋多巴的剂量减少 30%)时间时间 (min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴左旋多巴正常持续性持续性DA受体刺激受体刺激复方左旋多巴复方左旋多巴COMT抑制剂抑制剂 症状波动的症状波动的PD患者患者增加增加“开期开期” 减少减少“关期关期” 对稳定的对稳定的PD患者患者进一步改善症状进一步改善症状预防或延迟运动并发症的发生预防或延迟运动并发症的发生 持续性纹状体持续性纹状体DA能刺激能刺激 恩他卡朋恩他卡朋(Entacapone), 珂丹珂丹(Comtan) 托卡朋托卡朋(Tolcapone), 答是美答是美(Tasmar) - 需与左旋多巴合用需与左旋多巴合用 - 单用无效单用无效 - 每次给药每次给药100-200 mg - 主要副作用运动障碍主要副作用运动障碍 - 降低左旋多巴剂量可避免降低左旋多巴剂量可避免 一种腺苷受体拮抗剂作为添加治疗帕金森病的研究腺苷腺苷A2A受体拮抗剂受体拮抗剂双盲、安慰剂对照研究双盲、安慰剂对照研究伴有运动波动及左旋多巴诱导的异动症的中晚伴有运动波动及左旋多巴诱导的异动症的中晚期帕金森病患者期帕金森病患者1. Istradefylline单药治疗单药治疗2. Istradefylline持续性静脉内滴注左旋多巴持续性静脉内滴注左旋多巴 并产生轻度抗帕金森病疗效，不伴有或有轻并产生轻度抗帕金森病疗效，不伴有或有轻 度异动症度异动症3. Istradefylline持续性静脉内滴注左旋多持续性静脉内滴注左旋多 巴，剂量调整到最佳抗帕金森病疗效（伴或巴，剂量调整到最佳抗帕金森病疗效（伴或 不伴异动症）不伴异动症）Istrdefylline（40或或80mg）单用或与最佳）单用或与最佳LD 剂量静滴合用均未显示抗帕金森病疗效剂量静滴合用均未显示抗帕金森病疗效与低于最佳剂量与低于最佳剂量LD静滴合用，显示静滴合用，显示 每日每日40mg增强了增强了LD疗效，疗效，UPDRS-III 减少了减少了24（p0.05) 每日每日80mg增强了增强了LD疗效，疗效，UPDRS-III 减少了减少了36（p0.02) LD静滴中止时，加用静滴中止时，加用istrdefylline延长延长LD 疗效疗效76，或，或47min（p0.05） Istradefylline与低于最佳剂量与低于最佳剂量LD合用，产合用，产 生生 所有帕金森病特征性症状（震颤、强直所有帕金森病特征性症状（震颤、强直 和运动缓慢）得到改善和运动缓慢）得到改善 达到与最佳达到与最佳LD剂量的相同疗效剂量的相同疗效 与最佳与最佳LD剂量相比，异动症减少剂量相比，异动症减少45两项双盲、安慰剂对照的多中心研究，方法两项双盲、安慰剂对照的多中心研究，方法 学一致，但学一致，但istradefylline剂量不同剂量不同受试者选择标准受试者选择标准 晚期帕金森病患者，伴运动波动晚期帕金森病患者，伴运动波动 服用卡左双多巴至少每日服用卡左双多巴至少每日4次，如果有次，如果有2 次及以上是控释片，至少每日次及以上是控释片，至少每日3次次 每天每天“关关”期期2h，根据患者日记评估，根据患者日记评估其他抗帕金森病添加治疗允许使用，但在研其他抗帕金森病添加治疗允许使用，但在研 究期间不得改变究期间不得改变结论结论作为添加治疗，作为添加治疗，istradefylline 40mg/d减少每日减少每日 “关关”期时间具有统计学差异期时间具有统计学差异Istradefylline20mg/d及及60mg/d也减少了也减少了“关关”期期 时间时间在左旋多巴及其他抗帕金森病药物治疗的基础在左旋多巴及其他抗帕金森病药物治疗的基础 上加用上加用istradefylline可增加可增加“开开”期时间，仅少期时间，仅少 数病例出现数病例出现“非棘手非棘手”的异动症的异动症安坦（安坦（Artane）适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者 起始用量为起始用量为1mg BidTid 2mg Tid 前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用 撤药效应撤药效应（withdrawal effects）PD症状的急性恶化症状的急性恶化（acute exacerbation） 金刚烷胺（金刚烷胺（Amantadine） 有一定的抗有一定的抗PD效果效果 （有限）（有限） 可能有神经保护作用可能有神经保护作用 初始用量为初始用量为50mg，BidTid 必要时可增至必要时可增至100mg BidTid 中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇 外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊 撤药效应撤药效应 注：+ = 有效控制症状；+ = 中度控制症状；+ =轻度控制症状；= 增加危险性；= 减小危险性。国外将抗胆碱能药物和金刚烷胺不列为首选治疗，然而国内由于药物费用等原因多数仍作为首选治疗。晚期晚期PDPD的各种表现的各种表现 （1）运动并发症）运动并发症 症状波动症状波动 运动障碍运动障碍（2 2）神经精神障碍）神经精神障碍 （3）自主神经功能紊乱）自主神经功能紊乱（4 4）摔跤）摔跤 （5 5）睡眠障碍）睡眠障碍 注： + = 中度控制症状；+ =轻度控制症状；- =控制症状无效；= 增加危险性；= 减小危险性。治疗中晚期治疗中晚期PD的新药选择的新药选择延迟延迟“开开”或无或无“开开”反应反应 加用加用COMT抑制剂抑制剂 增加左旋多巴剂量（易诱导运动障碍）增加左旋多巴剂量（易诱导运动障碍）空腹服用、减少蛋白摄入空腹服用、减少蛋白摄入提前半小时服用吗丁啉或西沙必利提前半小时服用吗丁啉或西沙必利不可预测的不可预测的“关期关期”发作发作 处理原则基本同剂末现象处理原则基本同剂末现象冻结冻结 大部分情况与给药无关大部分情况与给药无关 非药物技巧可能有所帮助非药物技巧可能有所帮助 抗焦虑治疗抗焦虑治疗加用COMT抑制剂/MAO-B抑制剂 替换DR激动剂增加复方左旋多巴次数 改用左旋多巴控释片 合用DR激动剂改用左旋多巴水溶剂手术治疗药物调整调整蛋白饮食复方左旋多巴减量，增加次数复方左旋多巴减量，加用DR激动剂复左旋多巴减量，加用COMT抑制剂改用复方左旋多巴控释片金刚烷胺药物调整手术治疗剂峰异动症剂峰异动症 首先考虑减少左旋多巴剂量首先考虑减少左旋多巴剂量 合用合用DA受体激动剂受体激动剂 加用加用COMT抑制剂抑制剂 应用左旋多巴水溶性制剂应用左旋多巴水溶性制剂 停用控释片，避免累积效应停用控释片，避免累积效应 肌张力障碍肌张力障碍 晨起肌张力障碍晨起肌张力障碍 睡前加用控释片或长效睡前加用控释片或长效DA受体激动剂受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂 左旋多巴治疗后效果最显著时左旋多巴治疗后效果最显著时 处理同处理同“剂峰运动障碍剂峰运动障碍” “开开- -关关”现象现象(on-off (on-off phenomenon)phenomenon)- - 换用左旋多巴控换用左旋多巴控释片释片- - 金刚烷胺金刚烷胺- - 氯氮平氯氮平- - 口服液体左旋多巴制剂口服液体左旋多巴制剂可以改善开期延迟（可以改善开期延迟（C C级）级）- - 恩托卡朋和雷沙吉兰可恩托卡朋和雷沙吉兰可以缩短关期（以缩短关期（A A级）级）- - 普拉克索、罗匹尼罗、普拉克索、罗匹尼罗、托卡朋可以缩短关期托卡朋可以缩短关期（B B级）级）- - 阿朴吗啡、卡麦角林、阿朴吗啡、卡麦角林、司来吉兰可以缩短关司来吉兰可以缩短关期（期（C C级）级）- - 卡比多巴卡比多巴/ /左旋多巴控左旋多巴控释片（息宁）、溴隐释片（息宁）、溴隐亭可能不能缩短关期亭可能不能缩短关期（C C级）级）剂末现象剂末现象(end of dose (end of dose phenomenon)phenomenon)/ /药效减退药效减退(wearing off)(wearing off) - 增加左旋多巴的次数增加左旋多巴的次数(4-6(4-6次次/ /天天) )- 换用左旋多巴控释片换用左旋多巴控释片- 加用加用COMTCOMT抑制剂抑制剂- 加用多巴胺受体激动加用多巴胺受体激动剂剂- 加用加用MAO-BMAO-B抑制剂抑制剂- 调整饮食，减少蛋白调整饮食，减少蛋白摄入摄入- 换用左旋多巴控释片可换用左旋多巴控释片可以改善药效减退（以改善药效减退（C C级）级）药物失效药物失效 (drug failure)(drug failure) - - 加用多潘立酮加用多潘立酮- - 皮下注射阿朴吗啡皮下注射阿朴吗啡- - 避免使用左旋多巴控避免使用左旋多巴控释片释片 剂峰异动症剂峰异动症(peak-dose (peak-dose dyskinesiadyskinesia) )- - 多次少量服用左旋多多次少量服用左旋多巴巴- - 加用抗胆碱能药物加用抗胆碱能药物- - 加用金刚烷胺加用金刚烷胺- - 加用非典型性抗精神加用非典型性抗精神病药物病药物- - 金刚烷胺可用于异动症金刚烷胺可用于异动症治疗（治疗（A A级）级）- - 苯海索（安坦）可用于苯海索（安坦）可用于异动症治疗（异动症治疗（C C级）级）- - 氯氮平可用于治疗异动氯氮平可用于治疗异动症（症（A A级），但其潜在的级），但其潜在的副作用限制了临床应用副作用限制了临床应用- - 喹硫平（喹硫平（quetiapinequetiapine）可用于治疗异动症（可用于治疗异动症（C C级）级）- - 处理同药效减退处理同药效减退- - 晚间加用左旋多巴或晚间加用左旋多巴或多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂- - 外科手术外科手术- - 局部注射肉毒毒素局部注射肉毒毒素- 深部脑刺激术深部脑刺激术(DBS) )用于治疗肌张力障碍（用于治疗肌张力障碍（B B级）级）冻结状态冻结状态（freezingfreezing） - - 关期冻结：处理同药关期冻结：处理同药效减退效减退- - 开期冻结：减少左旋开期冻结：减少左旋多巴用量多巴用量 -视觉及听觉辅助装置治视觉及听觉辅助装置治疗（疗（C C级）级） 注：根据所研究文献的质量将证据分为I-IV级，最后根据证据级别提出诊断或治疗建议（A、B、C、D）。A级：至少两项结论一致的I级研究支持；B级：很可能有效、无效或有害；C级；可能有效、无效或有害；U级：数据不充分，尚无法得出结论。 国内外学者建议将药物副作用分为：国内外学者建议将药物副作用分为：A型副作用型副作用B型副作用型副作用 国内外学者建议将药物副作用分为：国内外学者建议将药物副作用分为：A型副作用：可预测，符合药理学特征，较普型副作用：可预测，符合药理学特征，较普遍，剂量依赖，通常无致死性；遍，剂量依赖，通常无致死性；例如：左旋多巴在外周引起的恶心、呕吐、低例如：左旋多巴在外周引起的恶心、呕吐、低血压；在中枢引起的幻视和症状波动等血压；在中枢引起的幻视和症状波动等 国内外学者建议将药物副作用分为：国内外学者建议将药物副作用分为：B型副作用：通常不可预测，发生机理与药物型副作用：通常不可预测，发生机理与药物的药理作用无关；的药理作用无关；例如：例如：COMT抑制剂引起的腹泻和肝毒性，麦角碱类多巴胺抑制剂引起的腹泻和肝毒性，麦角碱类多巴胺受体激动剂引起的脱发、胸腹膜纤维化、红斑性肢痛症等受体激动剂引起的脱发、胸腹膜纤维化、红斑性肢痛症等 药物的剂量上国内、外报道存在一定的差异药物的剂量上国内、外报道存在一定的差异除左旋多巴外，几乎每种药物的日剂量都低除左旋多巴外，几乎每种药物的日剂量都低于国外于国外推测造成上述差异的原因主要包括经济因素推测造成上述差异的原因主要包括经济因素和人种因素和人种因素 撤药原则是撤药原则是“从后到先从后到先”，避免撤药综合征，避免撤药综合征的发生的发生即后上的先撤用，先上的后撤用。即后上的先撤用，先上的后撤用。具体撤药顺序为：抗胆碱能药物具体撤药顺序为：抗胆碱能药物金刚烷胺金刚烷胺丙炔苯丙胺丙炔苯丙胺多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂左旋多左旋多巴巴 手术可改善症状，术后仍然需要药物治疗，但可手术可改善症状，术后仍然需要药物治疗，但可以减少药物剂量以减少药物剂量苍白球毁损术（苍白球毁损术（Pallidotomy）深部脑刺激术（深部脑刺激术（Deep brain stimulation,DBS） 可以有效地改善部分患者的症状，减轻运动并发症可以有效地改善部分患者的症状，减轻运动并发症,丘脑底核丘脑底核DBS可以较其他核团手术明显减少药物的可以较其他核团手术明显减少药物的剂量剂量精神症状：依次减少或停用精神症状：依次减少或停用抗胆碱能药抗胆碱能药金刚烷胺金刚烷胺MAO-B抑制剂抑制剂DA受体激动剂受体激动剂 左旋多巴左旋多巴 非运动症状的治疗非运动症状的治疗认知障碍和痴呆认知障碍和痴呆 纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常 回顾用药史，停用不必要药物回顾用药史，停用不必要药物 如有可能，停用镇静药和抗焦虑药如有可能，停用镇静药和抗焦虑药 若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则将左旋多巴逐步减量将左旋多巴逐步减量 应用胆碱酯酶抑制剂应用胆碱酯酶抑制剂 幻觉和谵妄幻觉和谵妄 药物调整药物调整 神经安定剂神经安定剂 禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪 适用：氯氮平、奥氮平、喹硫平适用：氯氮平、奥氮平、喹硫平 （选择性阻断边缘和皮质的（选择性阻断边缘和皮质的D3、D4和和D5受体）受体） 非运动症状的治疗非运动症状的治疗非运动症状的治疗非运动症状的治疗行为和情绪障碍行为和情绪障碍 抑郁抑郁 更好地抗更好地抗PD治疗治疗 心理治疗心理治疗 抗抑郁治疗：抗抑郁治疗：SSRI：舍曲林：舍曲林自主神经功能障碍自主神经功能障碍 便秘便秘 - - 饮食调整饮食调整 - - 增加运动增加运动 - - 停用抗胆碱能药停用抗胆碱能药 - - 大便软化剂多库酯钠或乳果糖大便软化剂多库酯钠或乳果糖 - - 番泻叶，龙荟丸番泻叶，龙荟丸 - - 西沙必利西沙必利 非运动症状的治疗非运动症状的治疗非运动症状的治疗非运动症状的治疗尿频、尿急和急迫性尿失禁尿频、尿急和急迫性尿失禁 外周抗胆碱能药：奥昔布宁（外周抗胆碱能药：奥昔布宁（oxybutynin）、溴）、溴丙胺太林（丙胺太林（propantheline）、托特罗定）、托特罗定（tolterodine）和莨菪碱（）和莨菪碱（hyoscyamine）等）等非运动症状的治疗非运动症状的治疗位置性低血压位置性低血压 确定和去除引起低血压的药物（抗高血压药或确定和去除引起低血压的药物（抗高血压药或利尿剂）利尿剂） 缓慢加药（左旋多巴、缓慢加药（左旋多巴、DA受体激动剂）受体激动剂） 健康宣教（增加盐和水的摄入量、睡眠时应抬健康宣教（增加盐和水的摄入量、睡眠时应抬高头位等）高头位等） 药物治疗：肾上腺皮质激素类药物（氟氢可的药物治疗：肾上腺皮质激素类药物（氟氢可的松松 ）、）、-肾上腺素能激动剂（米多君肾上腺素能激动剂（米多君 ）、促）、促红细胞生成素红细胞生成素 目前缺乏有效措施目前缺乏有效措施非运动症状的治疗非运动症状的治疗摔跤摔跤 姿势反射障碍姿势反射障碍 冻结和慌张步态冻结和慌张步态非运动症状的治疗非运动症状的治疗睡眠障碍睡眠障碍 失眠失眠 与夜间与夜间PD运动症状相关：加用左旋多巴控释片、运动症状相关：加用左旋多巴控释片、长效长效DA受体激动剂、受体激动剂、COMT抑制剂抑制剂 若由异动症引起：睡前服用抗若由异动症引起：睡前服用抗PD药减量、司来吉药减量、司来吉兰或金刚烷胺用药时间、减量或停用兰或金刚烷胺用药时间、减量或停用特发性失眠：短效的镇静安眠类药物特发性失眠：短效的镇静安眠类药物 非运动症状的治疗非运动症状的治疗梦魇梦魇 减量或停用睡前服用的抗减量或停用睡前服用的抗PD药药 小剂量服用氯氮平小剂量服用氯氮平 不安腿综合征（不安腿综合征（RLS）和周期性肢动症（）和周期性肢动症（PLMS） DA受体激动剂受体激动剂 增加睡前左旋多巴控释片的剂量增加睡前左旋多巴控释片的剂量 小剂量服用氯硝西泮、阿片类药物小剂量服用氯硝西泮、阿片类药物 非运动症状的治疗非运动症状的治疗醒觉不全和无意识睡眠醒觉不全和无意识睡眠 - - 将日间服用的具镇静作用的药物减量将日间服用的具镇静作用的药物减量 - - 抗抑郁药抗抑郁药 - - 睡前服用小剂量睡前服用小剂量TCA类药物或曲唑酮类药物或曲唑酮 康复治疗康复治疗 Istradefylline, SCH 420814 (腺苷腺苷 A2A 受体受体 拮抗剂拮抗剂) fipamezole (2-肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂) L-threo-DOPS (去甲肾上腺素前体去甲肾上腺素前体) safinamide (B型单胺氧化酶抑制剂型单胺氧化酶抑制剂) BIA-3202 (儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶抑制剂甲基转移酶抑制剂)数个左旋多巴缓释剂数个左旋多巴缓释剂 E2007 (AMPA-型谷氨酸受体拮抗剂型谷氨酸受体拮抗剂)
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