抗血小药物的抵抗现象

18th Great Wall International Congress of Cardiology 沈阳军区总医院心内科沈阳军区总医院心内科韩韩 雅雅 玲玲2007.10 2007.10 北京北京什么是抗血小板药物抵抗现象？什么是抗血小板药物抵抗现象？应用抗血小板治疗不能防止患者发生血栓并发症应用抗血小板治疗不能防止患者发生血栓并发症抗血小板药物治疗对血小板的一种或多种功能没有抑制抗血小板药物治疗对血小板的一种或多种功能没有抑制阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR)氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗 ：实验室依据：实验室依据实验室检查表明人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在差异，部分患者对氯吡格雷Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13抗血小板药物抵抗的临床意义抗血小板药物抵抗的临床意义Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003; 41:961-965 病人临床心血管事件发生率增高病人临床心血管事件发生率增高1.01.31.41.80.00.51.01.52.033.8心血管死亡心血管死亡/MI/中风中风尿 11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐)P=0.01AR病人临床心血管事件发生率增高病人临床心血管事件发生率增高(HOPE试验心血管事件高危病人试验心血管事件高危病人)11-脱氢脱氢TXB2为为TXA2的稳定代谢产物的稳定代谢产物N=967Circulation 2002;105:16501655Meta分析结果Am Heart J 2007;154:221231抗血小板药物抵抗的可能机制抗血小板药物抵抗的可能机制治疗反应性治疗反应性下下 降降依从性差依从性差/剂量不足剂量不足药物相互作用药物相互作用血小板更新过快血小板更新过快旁路途径活化旁路途径活化基因多态性基因多态性临床危险因素临床危险因素临床危险因素与抗血小板药物抵抗临床危险因素与抗血小板药物抵抗老年老年糖尿病糖尿病吸烟吸烟代谢综合征代谢综合征急性冠脉综合征急性冠脉综合征既往心血管事件既往心血管事件肝肾功能异常肝肾功能异常血液系统疾病血液系统疾病抗血小板抗血小板药物抵抗药物抵抗通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？药物相互作用与抗血小板药物抵抗药物相互作用与抗血小板药物抵抗布洛芬与阿司匹林的相互作用布洛芬与阿司匹林的相互作用NEJM 2001; 345:1809-17Lancet 2003;361:573-4ASA与与COX-1不可逆结不可逆结合，阻断合，阻断AA生成生成TXA2；布洛芬与布洛芬与COX-1可逆结可逆结合，减弱合，减弱ASA的作用的作用ASA+布洛芬布洛芬(存活率下降存活率下降)ASA氯吡格雷氯吡格雷CYP3A4活性代谢产物活性代谢产物阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀西力伐他汀西力伐他汀CYP3A4代谢代谢* 普伐他汀和氟伐他汀不经CYP3A4途径代谢他汀与氯吡格雷相互作用的机理他汀与氯吡格雷相互作用的机理CYP3A4：细胞色素：细胞色素P450 3A4药物相互作用与抗血小板药物抵抗药物相互作用与抗血小板药物抵抗实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性他汀与抗血小板药物抵抗他汀与抗血小板药物抵抗阿托伐他汀组阿托伐他汀组(50例例)阿托伐他汀阿托伐他汀 20mg/d氯吡格雷氯吡格雷300mg75mg/d普伐他汀组普伐他汀组(50例例)普伐他汀普伐他汀 20mg/d氯吡格雷氯吡格雷300mg 75mg/d无他汀组无他汀组(50例例)未服他汀未服他汀氯吡格雷氯吡格雷300mg 75mg/d血小板功能测定血小板功能测定CD62P，PAC-1ADP诱导的血小板最大聚集率诱导的血小板最大聚集率(MPAR)随机随机化化沈阳军区总医院沈阳军区总医院住院住院ACS患者患者150例例前瞻随机对照研究前瞻随机对照研究基线值基线值3天后天后他汀与氯吡格雷的相互作用仍有争议他汀与氯吡格雷的相互作用仍有争议韩雅玲,等. 中华心血管病杂志2007,35:788-92CD62P PAC-1 MPARAll p0.05不同他汀对氯吡格雷抗血小板功能影响无明显差异韩雅玲,等. 中华心血管病杂志2007,35:788-92临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效他汀与抗血小板药物抵抗他汀与抗血小板药物抵抗抗血小板药物抵抗与基因多态性抗血小板药物抵抗与基因多态性COX-1-COX-2CYP3A4ADP受体受体P2Y12ADP受体受体P2Y1n血小板活化功能指标（流式细胞法）血小板活化功能指标（流式细胞法） ： CD62p，PAC-1n血小板聚集功能指标（光学比浊法）：血小板聚集功能指标（光学比浊法）： ADP 、花生四烯酸诱导的血小板聚集（最常用）、花生四烯酸诱导的血小板聚集（最常用） 胶原、去甲肾上腺素诱导的血小板聚集胶原、去甲肾上腺素诱导的血小板聚集 n活性代谢产物测定活性代谢产物测定 尿尿11-脱氢脱氢TXB2新型血小板功能检查设备新型血小板功能检查设备PFA-100(Platelet Function Assay)VerifyNow(Rapid Platelet Function Assay)优点优点金标准金标准操作简便，需血操作简便，需血量少，全血检测，量少，全血检测，无需处理血样无需处理血样操作简便，需血操作简便，需血量少，全血检测，量少，全血检测，无需处理血样，无需处理血样，床旁检测床旁检测与与ASA的靶点的靶点COX-1直接相关直接相关缺点缺点重复性差，需血重复性差，需血量大，需制备血量大，需制备血小板富集血浆，小板富集血浆，耗时多耗时多受受vWF、红细胞、红细胞比容等因素影响，比容等因素影响，无调校方法无调校方法无调校方法无调校方法非直接测定，非非直接测定，非血小板特异性，血小板特异性，受肾功能影响受肾功能影响预测临预测临床事件床事件可可可可可可可可AR诊断诊断可可（AA）可可可可（AA）可可CR诊断诊断可可（ADP）不可不可可可（ADP）不可不可目前尚无统一的诊断标准！目前尚无统一的诊断标准！去除外因去除外因替代治疗替代治疗n加大剂量(负荷量、维持量)n三联治疗(加用西洛他唑等)n其他抗血小板药(西洛他唑, prasugrel等)n抗凝治疗(LMWH等）强化治疗强化治疗n停用拮抗药物(布洛芬等)n戒烟、消炎、控制血糖等强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量P=0.003P=NSP=NSP=0.027P=0.019(n=309) (n=316)韩雅玲，等韩雅玲，等.中国介入心脏病学杂志中国介入心脏病学杂志2005;48(1):912沈阳军区总医院的经验ARMYDA-2随机试验随机试验P=0.041P=0.56N=129N=126PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mgCirculation 2005; 111: 2099 - 2106(稳定心绞痛或非稳定心绞痛或非ST段抬高段抬高ACS)强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量氯吡格雷 600mgPCIDay0氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 150mg/dN=29Day30N=31成功成功2h血小板功能测定：光学比浊法；血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNowEur Heart J 2007; 28: 1814-9. 150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强ADP诱导的血小板聚集率诱导的血小板聚集率P2Y12作用单位作用单位 (VerifyNow)Eur Heart J 2007; 28: 1814-9. 2型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究（OPTIMUS研究）研究）75mg组组 (n=20)150mg组组 (n=20)75mg30d75mg30d150mg30d75mg30dCirculation. 2007;115:708-716高维持量氯吡格雷治疗临床研究高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验沈阳军区总医院经验ACSR氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d成功植入成功植入DES氯吡格雷氯吡格雷 150mg/d氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d30d1 year主要终点：全因死亡、非致死主要终点：全因死亡、非致死MI及血运重建及血运重建次要终点：出血事件次要终点：出血事件ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00404053N=307N=30187.0%79.8%两组无两组无MACE生存率生存率K-M曲线曲线CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)CD62pPAC-1IPA(5)IPA(20)两联组两联组(n=60)三联组三联组(n=60)两联组两联组(n=46)三联组三联组(n=51)全部患者全部患者ACS亚组亚组三联抗血小板治疗进一步抑制血小板功能三联抗血小板治疗进一步抑制血小板功能%*P0.05(%)Lee SW. Am J Cardiol. 2005 ;95(7):859-62 BMS术后西洛他唑与氯吡格雷对比研究 第第3代代ADP受体拮抗剂受体拮抗剂 Prasugrel（CS747，LY640315） n需经CYP3A4代谢n起效较氯吡格雷快n抗血小板作用是氯吡格雷的10倍ACC2005IPA% (20 M ADP)Pras.Clop.Pras(clop.敏感敏感)Clop.敏感敏感Pras(clop.不敏感不敏感)Clop.不敏感不敏感Prasugrel抗血小板作用强于氯吡格雷抗血小板作用强于氯吡格雷Brandt JT. ACC 2005