乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐合成工艺的研究毕业论文

1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐合成工艺的研究Study on the synthesis of 1-ethylaminocyclopropanecarboxylic acid hydrobromide目录摘要IAbstractII引 言1第1章 文献综述21.1 课题研究的背景与意义21.2 -氨基酸的研究现状21.3 -氨基酸的应用41.3.1 -氨基酸在疾病中的应用41.3.2 ACC的主要应用5第2章 试验路线的分析72.1 课题研究的背景72.2 课题研究的目标和主要内容72.3 本实验的设计思路82.4 反应条件的选择92.4.1 常用的溶剂92.4.2 反应体系的选择9第3章 实验部分103.1 仪器和试剂103.1.1 仪器103.1.2 试剂103.2 1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐的合成113.2.1 1-溴环丙基甲酸甲酯的合成反应113.2.2 1-溴环丙基甲酸的合成反应123.2.3 1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐的合成反应13第4章 结果与讨论174.1 1-溴环丙基甲酸甲酯的合成反应174.2 1-溴环丙基甲酸的合成反应174.3 1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐的合成反应174.3.1 反应装置的影响174.3.2 反应温度的影响174.3.3 反应时间的影响174.3.4 反应溶剂的影响18结 论19致 谢20参考文献21 1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐合成工艺的研究摘要：1-氨基环丙烷羧酸及其衍生物是-氨基酸的一种，是重要的“非天然氨基酸”，同时也是一种重要的医药中间体。本文以2，4-二溴丁酸甲酯和无水碳酸钾为原料在DMF为溶剂的作用下去掉一个HBr生成1-溴环丙基甲酸甲酯；1-溴环丙基甲酸甲酯再通过酯的水解反应生成1-溴环丙基甲酸；1-溴环丙基甲酸以甲醇为溶剂再与乙胺水在封管内进行密闭加热反应合成1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐。通过对反应装置、反应温度、反应溶剂、反应时间的对比，研究其合成的最优条件。此路线操作简单，反应装置简易，不涉及高温操作，原料廉价易得，反应时间短，实验成本低，产率高。关键词：-氨基酸；2，4-二溴丁酸甲酯；封管；1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐 Study on the synthesis of 1-ethylaminocyclopropanecarboxylic acid hydrobromideAbstract: 1-Aminocyclopropanecarboxylic acid and its derivative is one of the -aminoic acid, which belongs to a very important unnature aminoic acid and it is also an important pharmaceutical intermediate. Reaction of methyl 2,4-dibromobutanoate with anhydrous potassium carbonate removed a HBr generating 1-bromine cyclopropyl methyl with DMF as solvent. Methyl 1-bromocyclopropylformate generates 1-bromocyclopropylmethanoic acid through hydrolysis reaction, and 1-ethylamino cyclopropanecarboxylic acidhydrobromide was synthesized from 1-bromocyclopropylmethanoic acid with ethylamine water in sealing tube. Through the contrast of the reaction device, reaction temperature, solvent, reaction time, the optimal conditions of the synthesis was studied on. This route has the characteristics: simple operation, easy reaction device, not about the high temperature operation, easy cheap raw materials, short reaction time, the experiment of low cost, high yield.Keywords: -aminoic acid; methyl 2,4-dibromobutanoate; sealing tube;1-ethylaminocyclopropanecarboxylic acid hydrobromideII引 言 随着我国制药工业的飞速发展，药物合成的关键原料药物中间体对于制药工业的发展是十分重要的，现已成为我国制药工业高速发展的基本保证。药物中间体是一类高技术密集度，高附加值，用途专一的化工产品。随着人民生活水平的不断提高，药品的不断更新换代，对中间体的需求会越来越大，所以药物中间体的发展对我国国民经济的发展是十分重要的1。 1-氨基环丙烷羧酸及其衍生物是-氨基酸的一种，是重要的“非天然氨基酸”，同时也是一种重要的医药中间体。在我们查阅相关文献、期刊、专著的基础上，通过研究比较熟悉的药物中间体的物化性质、用途、合成工艺和生产状况进行整理比较，以2，4-二溴丁酸甲酯和无水碳酸钾为原料在DMF为溶剂的作用下去掉一个HBr生成1-溴环丙基甲酸甲酯，1-溴环丙基甲酸甲酯再通过酯的水解反应生成1-溴环丙基甲酸，1-溴环丙基甲酸再与乙胺水在封管内进行密闭加热反应合成1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐。通过考察了物料反应装置、反应温度、反应溶剂、反应时间等因素对产率的影响，探讨其最佳合成条件。旨在探索合成成本低，环境友好，收率高，易操作的合成简单工艺路线，实现清洁生产。第1章 文献综述1.1 课题研究的背景与意义 近年来，随着工业的高速发展，环境的破坏以及环境污染问题日益突出，有毒有害物质对食品的污染也逐渐加剧。这些问题严重影响了人类的健康和生命安全。各种疾病如癌症、精神病、脑血管病、结核病、艾滋病，成为人类健康和生命的第一杀手。20世纪下半叶以来，世界癌症发病与死亡均呈上升趋势，进入21世纪，肿瘤已成为人类健康的最大威胁之一。世界卫生组织把在不同国家发现的共六十几种恶性肿瘤统称为癌症。根据世界卫生组织（WHO）的报道，2000年全球癌症死亡已经超过600万，占全部死亡人数的12%，在发展中国家占9%，在发达国家占21%。如果这一趋向得不到改善，预期到2020年每年新发生的病人将达1500万，在发展中国家癌症总数将增加73%，发达国家为29%。预计未来25年全世界将有3亿人患恶性肿瘤，一亿人会因肿瘤而致死，21世纪是人类与肿瘤决战的时代，控制恶性肿瘤成为全球的卫生战略重点。 20世纪70年代以来，我国肿瘤在死因排名中逐渐上升，癌症发病以年均3%5%的速度递增，目前恶性肿瘤死亡成为我国第二位死因，占死亡总数的17.94%19%。日本是世界上第一个肿瘤死因居第一位的国家。在美国，肿瘤死因正在逐步超过心血管病而位居领先地位。据对我国30个城市和78个农村县死亡原因的统计，与2009年相比，城市居民和农村居民恶性肿瘤死亡率分别上升了18.6%和23.1%，上升速度非常惊人。卫生部官员认为，如不加以控制，20年后我国癌症死亡人数将上升一倍。 因此，健康成为人类永恒的话题的同时，新型抗癌抗肿瘤以及识别肿瘤及非肿瘤药物的研发也成为当今制药行业的热门话题，具有极大的市场潜力和发展机遇。 1-氨基环丙烷羧酸及其衍生物是-氨基酸的一种，是重要的“非天然氨基酸”，同时也是一种重要的医药中间体。本课题以2，4-二溴丁酸甲酯和无水碳酸钾为原料在DMF为溶剂的作用下去掉一个HBr生成1-溴环丙基甲酸甲酯，1-溴环丙基甲酸甲酯再通过酯的水解反应生成1-溴环丙基甲酸，1-溴环丙基甲酸再与乙胺水在封管内进行密闭加热反应合成1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐。通过反复的实验以及对反应装置、反应溶剂、反应温度、反应时间的对比，研究合成1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐的最优工艺条件。1.2 -氨基酸的研究现状众所周知，人类为了生存必需摄取食物，以维持抗体正常的生理、生化、免疫机能，以及生长发育、新陈代谢等生命活动，食物在体内经过消化、吸收、代谢，促进抗体生长发育、益智健体、抗衰防病、延年益寿。氨基酸在这些过程中起着非常重要的作用。20世纪90年代后期起，氨基酸及其衍生物逐渐成为合成活性药物的重要原料。除天然氨基酸外，许多新药使用“非天然氨基酸”作为原料。目前至少合成出30多种非天然氨基酸，可作为合成活性药物的重要原料2。其中1-氨基环丙烷羧酸（ACC)最初从植物中提取的一种重要的物质，存在于许多植物的组织中，属于-氨基酸。1922年，ACC由Ingold等人3第一次合成，但并未被进一步研究。到了1955年，Vahatalo与Vinanen4从越橘中首次分离得到ACC，仅在两年后，Burrough5发现苹果和梨中也存在ACC。直到20年后，人们才弄清ACC在植物体内的生理效应。l979年，Adams等人6研究发现ACC是高等植物体内乙烯生物合成的前体。据报道，ACC不仅是植物优秀的生长调节剂，提升调节植物许多方面的生长，包括萌芽、抑制、衰老，对动物也有同样的作用，是一种新型的动植物双重生长调节剂7-9。ACC有制药作用10,在医药领域表现出潜在的巨大的药用价值，是一种重要的医药中间体。例如Connors和Washbum等人11-13研究得出ACC具有抑制肿瘤细胞的作用。此外，有文献报道ACC还具有改善认知功能作用14、改善生殖质量作用15、抗吗啡耐受性和依赖性16、抗辐射17等作用。一些天然的和人工合成的ACC衍生物还可以作为菌剂、杀霉剂、杀配子剂、酶抑制剂和神经兴奋剂等。ACC以及其衍生物对生理的重要性已引起有关人士研究合成更多氨基酸和它的衍生物的方法。甘氨酸衍生物是一类具有活泼亚甲基的化合物，在碱的作用下可与l，2一二溴乙烷发生分子间亲核取代反应，在亚甲基部位形成三元环，进而转化为ACC，这是1922年Ingold合成ACC历史上最早、最直接的方法。SchoeUkopf18利用氰基乙酸乙酯与1，2一二溴乙烷在氮气保护下经NaH作用形成三元环，然后经HCl作用得ACC的酯。接着Lee19将甘氨酸酯制成Schiff碱，经强碱环化制备得到ACC。但这一方法反应条件苛刻。1978年，Rich等人20曾次用蛋氨酸合成了ACC。1981年，GdlenKamp等人21也在也在专利中报道了以蛋氨酸为起始原料的合成方法。1990年，Jacques Salaun,Jacqueline Marguerite, and Belkacem Karkour 22报道了一种由丙烯醛合成1-氨基环丙基甲酸的新方法，此方法简单方便。1998年，朱旭祥，甘萍23研究了一种由环丙基甲酸合成ACC的新方法。此方法原料廉价且容易得到，反应条件温和，收益好，适合大量生产。2004年，徐景海，冷延国，付志峰24以乌洛托品(六次甲基四胺)为催化剂，向1-溴代环丁甲酸的异丙醇溶液中通入氮气，在回流的条件下制备出1-氨基环丁甲酸。1-氨基环丁基甲酸是一种重要的“非天然氨基酸”，有很强的识别肿瘤及非肿瘤比例的能力，其中用11C标记羧基的1-氨基环丁甲酸是一种较好的正电子X线断层摄影的成像剂25。它的合成方法主要是用5-环丁烷基乙内酰脲开环26制备但由于合成路线比较长，而且中间产物的分离、提纯比较困难而难以工业化生产。而徐景海，冷延国，付志峰研究的以1-溴代环丁甲酸为原料，以鸟洛托品(六次甲基四胺)为催化剂在异丙醇回流的条件下制备1-氨基环丁甲酸。不仅合成路线比较短，中间产品的分离、提纯也比较容易，具有良好的应用前景。-氨基酸不响人仅影响人类的很多生理现象，而且是构成多肽和蛋白质的基础。-氨基酸的支链十二遗传编码的多样性以及其内在构象的灵活性使其作为蛋白质表现出各种各样的形状和功能。鉴于-氨基酸在生活中发挥如此重要的作用。更多的专业人士研究-氨基酸。关于蛋白质结晶的统计分析表明：当-氨基酸被纳入肽链时得出了大量的-氨基酸构象参数选择信27。2011年，Ana I. Jimenez,Vanesa Vaquero,Carlos Cabezas,Juan C. Lopez,Carlos Cativiela,and Jose L. Alonso28已经成功研究了1-氨基环丙基甲酸的奇异气象结构，并且成功地应用汽化分子束取样技术结合傅里叶变换微波（MB-FTMW）光谱来描述不同非挥发性化合物的传统概要文件，包括-氨基酸几个编码：丙氨酸，缬氨酸,亮氨酸，异亮氨酸,脯氨酸,丝氨酸，半胱氨酸,苏氨酸和天冬氨酸。以上主要的研究都为以后-氨基酸的研究开发以及医药中间体的合成打下了坚实的基础。1.3 -氨基酸的应用氨基酸是含有氨基和羧基的一类有机化合物的通称。生物功能大分子蛋白质的基本组成单位，是构成动物营养所需蛋白质的基本物质。是含有一个碱性氨基和一个酸性羧基的有机化合物。氨基连在-碳上的为-氨基酸。天然氨基酸均为-氨基酸。在自然界中共有300多种氨基酸，其中-氨基酸21种。-氨基酸是肽和蛋白质的构件分子，也是构成生命大厦的基本砖石之一。 1.3.1 -氨基酸在疾病中的应用 肝脏是身体内以代谢功能为主的一个器官，并在身体里面扮演着去氧化，储存肝糖，分泌性蛋白质的合成等等。在肝功能代偿期及失代偿期的早期给予-氨基酸营养支持有利于肝细胞的再生和恢复。而严重肝功能障碍及肝昏迷时，病人体内所需的多种氨基酸尤其是芳香族氨基酸(AAA)在肝内代谢受阻，这时就需要选择支链氨基酸(BCAA)注射液，以免诱发和加重肝昏迷。BCAA包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，均具有能量底物、糖原异生底物和肌蛋白调节剂的作用。BCAA能在外周被氧化作为能源，可以在不增加肝负担的情况下增加能量的摄人，并可作为糖原异生的底物，其在体内氧化与丙氨酸合成间有循环代谢机制，可以为机体提供大量的能量。更重要的是BCAA主要在肌组织中代谢，所以可减少肌蛋白和肝等内脏蛋白的分解，促进蛋白合成，纠正负氮平衡，阻止氨基酸从肌组织中流失，从而有效地抑制肌蛋白的分解，从而调节血清中氨基酸组成，使之比例正常。所以-氨基酸在肝脏疾病的治疗过程中的有重要的应用。 肺是主要从事呼吸,为血液的运行起推动作用的一个器官，保持人体水液代谢的正常进行。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种重要的慢性呼吸系统疾病，在其进行性发展的病程中，有25%一65%的患者存在着营养不良，而营养不良是影响性阻塞性肺疾病患者预后的一个重要因素。COPD患者的血清氨基酸组分和构成类别可发生变化，在急性发作期赖氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、氨酸、缬氨酸显著低于正常，BCAA水平显著降，AAA水平显著高于正常，BCAA/AAA比值降低。输入复方氨基酸，既可以改善COPD患者的氨基缺乏，明显增加总体蛋白质的合成，更重要的是增加肝脏的蛋白质和应激期急性相反应蛋白的合成，改善机体的免疫功能，为抗感染所必需，又可使BCAA水平显著增加，AAA水平有所降低，防治肺性病的发生。所以-氨基酸在呼吸道疾病治疗过程中的有重要的应用。 20世纪下半叶以来，世界癌症发病与死亡均呈上升趋势，进入21世纪，肿瘤已成为人类健康的最大威胁之一。研究显示，有50%-90%的恶性肿瘤患者出现体重下降、营养不良。而血液科肿瘤患者因化疗引起的恶心、呕吐等胃肠道不适反应更是加重其营养不良，而营养不良也反过来影响患者对化疗的耐受力。对血液科肿瘤患者辅助进行-氨基酸注射液治疗，不仅能更好地改善化疗患者的营养状况而且还能改善患者的免疫功能。由此有望提高患者对化疗的耐受性和响应性，从而提高疗效和预后，是一种经济有效的化疗辅助手段。但是有人认为给予高营养输液可改善肿瘤患者全身状态，提高机体抵抗力，但高营养输液有促进肿瘤生长的危险。曾有人报道除赖氨酸、脯氨酸外的其他氨基酸输入体内后，生成的多胺(主要的细胞增殖物)是手术后癌症发展和转移的重要原因。因此，癌症患者可用其他高营养输液代替-氨基酸输液，或只能在短时期内使用-氨基酸。所以-氨基酸在恶性肿瘤疾病治疗过程中有一定的应用。1.3.2 ACC的主要应用 由于ACC是具有独特结构的非蛋白氨基酸因而受到了各国药理学家的特别关注。研究发现，将ACC引入肽链后可以改变其固有构象，从而影响其与酶及生物受体的结合能力和活性。因此ACC及其衍生物被频繁地用来设计各种结构新颖的多肽类药物。一般认为，ACC主要通过作NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体上的甘氨酸位点而发挥其作用的。 Fossom等人29在以沙鼠为研究对象的实验中得出ACC是一种有效的神经保护剂。它可以通过阻断NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)介导的谷氨酸兴奋毒来达到阻止脑神经元凋亡的作用。Koek Wouter等人30在鸽子冲突模型(corIflictprocedure)中，Anthong Elizabeth W等人31在大鼠惊厥试验(potentiated stanle test)中均证实了ACC的作为一种甘氨酸受体部分激动剂具有抗焦虑作用。所以ACC还是一种合成精神病药物的药物中间体。 众所周知，乙烯是植物五大内源激素之一，对植物的生长、发育、衰老、器官脱落和果实成熟等起着重要的调节作用。1979年，Adams等人6提出了乙烯在果实中的生物合成途径：Met（蛋氨酸）SAM(S-腺苷蛋氨酸）ACC乙烯。所以ACC是乙烯合成过程当中的个重要中间产物。由此，人们开始设想施用外源ACC来促进乙烯的合成而实现对植物的调控作用。Yang等人32对芹菜，番茄等16种蔬菜的根、茎、叶、花及果实的组织做了培养试验。此试验既肯定了乙烯的生物合成途径，又证明了ACC是一种有效的生长调节剂。 蝶啶衍生物作为脱氢叶酸还原酶的抑制剂，是治疗细菌性和原虫性疾病的典型药物。螺旋环丙烷蝶啶由ACC的乙酯出发经由邻苯二甲酸单酰胺合成得到。研究发现，这种蝶啶衍生物是哺乳动物和细菌体内的脱氢叶酸还原酶的第一个基于时间依赖机制的抑制剂。ACC还可以作为合成l-环丙烷喹诺酮以及其类似物的起始原料，这些合物的特点是它们都以7-氨基环丙烷为主要结构。研究发现33,34,这些化合物具有对DNA旋转酶抑制活性和抗菌活性。但是，与环丙沙星和氧氟星相比.上述化合物所表现出的生物活性较低。通过抑制非结构NS3蛋白酶可以有效控制丙型肝炎，且该类抑制剂中都含有一个六肽结构。在以ACC为起始原料合成得到的环丙烷衍生物，所有这些化合物都表现出了对NS3蛋白酶的抑制活性。这为治疗丙型肝炎开辟了一条新的道路。吡虫啉和噻虫啉是目前使用较广且较为高效的杀虫剂。这两种化合物都含有螺旋环丙烷环，为研究其对于物质生物活性的影响，以ACC为起始原料合成得到螺旋环丙烷类似物。在研究其性质时发现这些化合物与吡虫啉和噻虫啉具有相同的生物活性。另有研究35在这种方法指导下合成杀菌剂咪唑霉的类似物但是其生物活性极小。除此之外，ACC还能合成其他很多具有特殊功能的生物活性化合物，其中某些化合物已经在农业科学、医药等领域得到了应用。第2章 试验路线的分析2.1 课题研究的背景 1-氨基环丙烷羧酸(ACC)是一种重要的-氨基酸，同时也是一种重要的药物中间体。英文名1-aminocyclopropanecarboxylic acid，分子式C4H2NO2，分子结构式为,分子量101，吸潮性，易溶于室温下，呈白色针状晶体状，具有刺激及水，微溶于甲醇、乙醇和丙酮，熔点为229-231，是非蛋白氨基酸，属于两性化合物，在PH=6.8（等电点）时呈中性，其化学性质稳定。由于ACC含有-NH2和-COOH，因而可以发生N上的取代反应以及酯化反应；再加上三元环的存在，使得ACC以及其衍生物成为一种重要的医药中间体，些天然的和人工合成的ACC衍生物还可以作为菌剂、杀霉剂、杀配子剂、酶抑制剂和神经兴奋剂等。 ACC以及其衍生物对生理的重要性已引起有关人士研究合成更多的氨基酸和它的衍生物的方法。虽然ACC的研究得到了一定的成果，但是对环丙烷-氨基酸类物质的研究成果并不太多。由于环丙烷羧酸的结构中含有一个三元环，具有较大的空间张力，再加上其“不饱和性”，使得其具有独特的生物活性，是一种重要的医药中间体。ACC以及其衍生物是具有独特结构的非蛋白氨基酸，将其引入肽链后可以改变其固有构象，从而影响其与酶及生物受体的结合能力和活性,因此可以被用来设计各种结构新颖的多肽类药物。这些结构上的特殊性为设计具有特殊功能的多肽化合物提供了一个强有力的工具。正是由于它们独特的结构以及重要的生物活性，使得ACC以及其衍生物在植物化学、医药化学、农业科学等方面具有重要的应用价值及广阔的前景。2.2课题研究的目标和主要内容综合以上-氨基酸特别是1-氨基环丙烷羧酸合成方法的文献回顾，我们发现，1-乙胺基环丙烷羧酸作为一种重要的医药中间体，其直接研究其合成的方法很少。大多数合成方法是针对1-氨基环丙烷羧酸的。因此，寻求一条直接、简单、高效而又通用性强的合成1-乙胺基环丙烷羧酸路线，其意义的重要性不言而喻。这不仅使-氨基酸的种类不断得以丰富，而且也为医学、生命科学、生物学和农业科学等领域的研究提供了充分的物质基础，同时也为-氨基酸领域的发展开拓了一个更为广阔的前景。1989年，H.Martin R. Hoffmann, Ulrike Eggert, Angela Walenta, and Edeltraut Weineck36研究了由2,4-二溴丁酸甲酯成三元环合成1-溴环丙烷甲酸的反应。反应方程式如下： 2004年，徐景海，冷延国，付志峰24研究了合成1-氨基环丁烷甲酸的新方法:以1-溴代环丁甲酸为原料，以鸟洛托品(六次甲基四胺)为催化剂在异丙醇回流的条件下制备1-氨基环丁甲酸。反应方程式如下：此合成路线比较简单，中间产品的分离、提纯也比较容易，具有良好的应用前景。鉴于此，本课题尝试研究一种新型的合成1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐的方法。主要内容：选取合适的反应装置、反应温度、反应时间、反应溶剂等条件，用2,4-二溴丁酸甲酯经三步反应得到高产率的1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐。2.3本实验的设计思路1-乙胺基环丙烷羧酸的直接合成研究并不太多，但是与其相似的 1-氨基环丙烷羧酸的合成研究却相当丰富。根据其相关文献我们对本实验的设计思路如下： 其中第一步：2,4-二溴丁酸甲酯3.9克，DMF 50ml，K2CO3 5.175克，油浴加热60。第二步：1-溴环丙基甲酸甲酯1.79克，10%的NaOH18ml，室温反应，3mol/L的HCl调节PH值。第三步： 1-溴环丙基甲酸0.50克，乙胺水5ml，CH3OH 6ml。油浴加热40，60，80，100玻璃仪器常压反应，油浴加热40，60，80，100封管内密闭反应。 1-溴环丙基甲酸0.50克，乙胺水5ml，C2H5OH 6ml。油浴加热40，60，80,100玻璃仪器常压反应，油浴加热40，60，80,100封管内密闭反应。最终得出最优反应条件。2.4 反应条件的选择2.4.1 常用的溶剂实验室常用的溶剂有二甲基甲酰胺（DMF）、甲醇、乙醇。其性质如下： DMF，二甲基甲酰胺既是一种用途极广的化工原料，也是一种用途很广的优良的溶剂。二甲基甲酰胺对多种高聚物有很好的溶解性，也可作去除油漆的脱漆剂；它还能溶解某些低溶解度的颜料，使颜料带有染料的特点。沸点高，154，能和水及大部分有机溶剂互溶，而且可以溶解许多无机盐类，号称“万能溶剂”。甲醇：别名甲基醇、木醇、木精。分子式CH3OH，分子量32，无色透明、易燃、易挥发具有特殊香味的液体。甲醇用途很广，主要用于制备甲醛以及有机合成工业中用作甲基化剂和溶剂，并且是最常用的有机溶剂之一，能与水和多种有机溶剂互溶。乙醇：俗称酒精，分子式C2H5OH，分子量46，无色透明、易挥发、具有特殊香味的液体。乙醇能够溶解多种无机物和有机物，能跟水以任意比例互溶，是实验室最常用的溶剂之一。 第一步以2,4二溴丁酸甲酯和无水碳酸钾为原料反应产物有HBr生成，为促进反应进行，反应体系中需加入碱性，且该反应有无机盐类参加。所以我们选择DMF为第一步反应的溶剂。 第二步反应为由2,4-二溴丁酸甲酯加热反应生成的1-溴环丙基甲酸甲酯与NaOH发生酯的水解，不需要溶剂的选择 第三步是由第二步生成的1-溴环丙基甲酸与乙胺水反应生成1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐，因为1-溴环丙基甲酸室温下是白色的晶体，熔点是78-80，极易溶于甲醇、乙醇，不溶于水，且甲醇、乙醇与乙胺水不发生反应。所以我们选择甲醇或者乙醇为第三步反应的溶剂。为了得到经济实惠，高产率的产品。我们以甲醇和乙醇分别为溶剂做对照试验选出最佳溶剂。2.4.2 反应体系的选择根据各溶剂的性质及本实验所需，将采用的体系有：第一步以DMF为溶剂，无水碳酸钾为催化剂油浴加热60。第二步酯在室温条件下发生酯的水解反应。第三步：油浴加热常压玻璃仪器内以甲醇为溶剂反应，且加热40，60，80,100。油浴加热封管内密闭以甲醇为溶剂反应，且加热40，60，80,100。油浴加热封管内密闭以乙醇为溶剂反应，且加热40，60，80,100。 本实验将分别用以上体系分别进行研究，最终得出反应最优条件。第3章 实验部分3.1 仪器和试剂3.1.1 仪器79-1磁力加热搅拌器 金坛市杰瑞尔电器有限公司XMT数显调节仪 余姚市长江温度仪器厂变压器 德力西集团电气有限公司旋转蒸发器RE52-99 上海亚荣生化仪器厂SHZ-D（）型循环水真空泵 郑州市巩义华玉仪器厂KQ-250B型超声波清洗器 昆山市超声仪器有限公司X-4型显微测熔仪 上海精密科学仪器有限公司单相电容起动电动机 台州市椒江创新电机厂烘箱DGX-9073BZ 上海福玛实验设备有限公司电子天平CP214 奥豪斯仪器（上海）有限公司SPS-3全自动空气源 北京市普惠化析技术研究所GHL-300氢气发生器 北京汇佳精仪公司气相色谱仪 Agilent Technologies 7890A电吹风机 揭阳试验区德源电器厂3.1.2 试剂2,4-二溴丁酸甲酯 分析纯 南京沃伦科技有限公司无水碳酸钾 分析纯 北京北化精细化学品有限责任公司乙胺水 分析纯 天津市光复精细化工研究所无水氯化钠 分析纯 天津市大茂化学试剂厂乙醚 分析纯 天津市富宇精细化工有限公司氢氧化钠 分析纯 天津市大茂化学试剂厂甲醇 分析纯 天津市大茂化学试剂厂乙酸乙酯 分析纯 天津市北方天医化学试剂厂浓盐酸 分析纯 洛阳市化学试剂厂亚硫酸氢钠 分析纯 洛阳市化学试剂厂碳酸氢钠 分析纯 天津市北方天医化学试剂厂石油醚 分析纯 天津市富宇精细化工有限公司无水氯化钙 分析纯 天津市大茂化学试剂厂乙醇 分析纯 天津市大茂化学试剂厂无水Na2SO4 分析纯 天津市北方天医化学试剂厂冰乙酸 分析纯 天津市北方天医化学试剂厂DMF 分析纯 天津市大茂化学试剂厂3.2 1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐的合成 1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐合成的反应方程式如下： I II III3.2.1 1 1-溴环丙基甲酸甲酯的合成反应 1-溴环丙基甲酸甲酯的合成反应方程式如下： SM(M=260) 3.9克； DMF 50ml； K2CO3 5.175克；具体反应过程如下： 取2,4-二溴丁酸甲酯3.9克于100ml的圆底烧瓶内，加入无水K2CO3 5.175克，再加入50ml的DMF，加入磁子，放在磁力搅拌器上油浴加热反应，温度设置为60。 反应六个小时，取样，走气相。经气相图分析完全反应。 停止反应，得到棕黄色液体，底部有部分浅黄色固体。用布氏漏斗抽滤，滤液分层。 将抽滤瓶内的液体倒入分液漏斗，加入50ml的乙酸乙酯，30ml的水洗涤、 振荡、静置、分层。将下层液体滴如一干净的烧杯中。上层液体倒入另一干净的烧杯中。将烧杯中的下层液体倒入分液漏斗中，用30ml的乙酸乙酯再次洗涤分层，下层液体滴入烧杯中，将第一次所得的上层液体倒入分液漏斗，量取60ml的水倒入分液漏斗，振荡、静置、分层，将下层液体滴入烧杯中。重复上次操作2次。量取70ml的饱和食盐水倒入分液漏斗中，振荡、静置、分层。将下层液体滴入烧杯中，取一个干净的锥形瓶，加入3勺无水Na2SO4，将分液漏斗中的溶液倒入锥形瓶中干燥2个小时。用普通漏斗过滤无水Na2SO4，过滤液体于100ml圆底烧瓶内加热旋蒸，得到第一步产物2.30克，温度设定30。计算产率为85.66。做红外检测该物质。如图： 图3.1红外检测图谱分析：三元环中的吸收常出现在3050cm-1附近，饱和的健吸收出现在3000cm-1以下，健吸收出现在1850-1660cm-1之间，健吸收出现在600-500cm-1之间。对照此图得知此物质为1-溴环丙基甲酸甲酯。3.2.2 1-溴环丙基甲酸的合成反应1-溴环丙基甲酸的合成反应方程式如下： SM(M=179) 1.79克 NaOH(10) 18ml HCl(3mol/L) 15ml 具体反应过程如下： 量取1-溴环丙基甲酸甲酯1.79克于圆底烧瓶中，加入10的NaOH 18ml，加入磁子，放在磁力搅拌器上，室温反应。 反应5个小时，取样，走气相。经气象图谱分析完全反应。 取出磁子，将溶液倒入分液漏斗，取20ml乙酸乙酯倒入分液漏斗，振荡、静置、分层，取下层溶液于一个干净的烧杯中。把烧杯放于准备好的冰水浴中，取3mol/L的HCl 15ml，用胶头滴管滴入烧杯中，且一边滴一边用玻璃棒搅拌，直到PH=1。 取40ml的乙酸乙酯与产物一起倒入分液漏斗，振荡、静置、分层，上层为乙酸乙酯与产物，下层为水、HCL、NaCl，取下层溶液于一个干净的烧杯中，上层于一个干净的烧杯中。将下层溶液再次倒入分液漏斗，重复上次操作2次，得到的上层产物倒入剩有上层产物的烧杯中。 再把所得的上层产物倒入分液漏斗，取120ml的饱和食盐水倒入分液漏斗，振荡、静置、分层，取一个干净的锥形瓶，加入3勺无水Na2SO4，取分液漏斗中上层溶液倒入锥形瓶中干燥2个小时。用普通漏斗过滤无水Na2SO4，过滤液体于100ml圆底烧瓶内加热旋蒸至干，得到第二步产物白色晶体1.41克，温度设定40。计算产率为85.47 测定此白色晶体熔点为78-80。查文献1-溴环丙基甲酸的熔点为78-80。所以此白色晶体为1-溴环丙基甲酸。3.2.3 1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐的合成反应1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐合成反应方程式如下： SM(M=165) 0.50克 CH3CH2NH2 5ml CH3OH 6ml 具体反应过程如下：油浴加热40常压玻璃仪器内反应 取1-溴环丙基甲酸0.50克于100ml的圆底烧瓶内，加入99.5的甲醇6ml，再加入65-70 乙胺水5ml，加入磁子，放在磁力搅拌器上，油浴加热40, 开始反应。 每隔一个小时，取样点板一次，第六个小时时，未完全反应。推测此反应未反应，反应条件失败。 做同样条件下60, 80，100常压玻璃仪器内反应失败。油浴加热40封管内密闭反应 取1-溴环丙基甲酸0.50克于100ml的封管内，加入99.5的甲醇6ml，再加入65-70乙胺水5ml，加入磁子，放在磁力搅拌器上，油浴加热40,开始反应。 每隔一个小时，取样点板一次，第5个小时时，完全反应。 停止反应，取出磁子，把封管内的液体倒入一干净的50ml圆底烧瓶内，旋蒸至干。温度设定50。 向圆底烧瓶内加入10ml的水完全溶解产物，倒入一个干净的分液漏斗内，向分液漏斗内加入10ml的乙酸乙酯，振荡、静置、分层，取下层液体于一个50ml干净的圆底烧瓶内，旋蒸至干得到白色的晶体0.5267克，温度设定50。计算产率82.67。对此白色晶体做核磁检测，如图：图3.2核磁检测图谱 分析：化学位移在1.002附近与1.272附近的峰是三元环上-CH2-上的H,化学位移在1.128附近的峰是上的H，化学位移在2.502的峰是DMSO上的H,化学位移在2.777附近的峰是乙胺基上的-CH2-H，化学位移在8.149的峰是3个活泼氢。所以此白色晶体为1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐。 按照以上步骤，分别将温度设定为60，80，100反应一次做对照试验，分别记录反应时间，产率。记录为：60时，反应时间4个小时，得到白色晶体0.604克，产率94.80%；80时，反应时间3.5个小时，得到白色晶体0.5854克，产率91.89%；100时，反应时间3个小时，得到白色晶体0.5027克，产率78.91%。按照以上步骤，把溶剂6ml的甲醇改换成6ml的乙醇，分别将温度设定为40，60，80，100反应一次做对照试验。分别记录反应时间，产率。记录为：40时，反应时间5个小时，得到白色晶体0.5006克，产率76.58%；60时，反应时间4个小时，得到白色晶体0.5652克，产率88.72%；80时，反应时间3.5个小时，得到白色晶体0.5331克，产率83.67；100时，反应时间3个小时，得到白色晶体0.4702克，产率73.80%。第4章 结果与讨论4.1 1-溴环丙基甲酸甲酯的合成反应 第一步2，4-二溴丁酸甲酯与无水碳酸钾质量比0.75:1，油浴加热60，反应6个小时，得到1-溴环丙基甲酸甲脂，产率85.66%。4.2 1-溴环丙基甲酸的合成反应 第二步1-溴环丙基甲酸甲脂发生酯的水解反应得到1-溴环丙基甲酸，反应5个小时，其产率85.47%。4.3 1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐的合成反应4.3.1 反应装置的影响表4.1反应装置对产率的影响 常压玻璃仪器封管内密闭1-溴环丙基甲酸用量0.50克0.50克乙胺水用量5ml5ml甲醇用量6ml6ml反应时间4h4h反应温度4040产率0%82.67 由表4.1可以看出：反应条件相同的情况下，常压玻璃仪器内未反应，封管内密闭反应产率82.67%。所以该反应应选择封管内密闭反应最佳。4.3.2 反应温度的影响表4.2反应温度对产率的影响4060801001-溴环丙基甲酸用量0.50克0.50克0.50克0.50克乙胺水用量5ml5ml5ml5ml甲醇用量6ml6ml6ml6ml反应装置封管内密闭封管内密闭封管内密闭封管内密闭反应时间5h4h3.5h3h产率82.6794.8091.8978.91 由表4.2可以看出：反应条件相同的情况下，不同的反应温度反应产率不同，反应产率在60是最高为94.80%。4.3.3 反应时间的影响由表4.2可以看出：反应条件相同的情况下，不同的反应温度完全反应的时间不相同，温度越高反应时间越短。但是反应产率也不相同，我们选择反应产率在60时最高为94.80%的反应时间4个小时为最佳反应时间。4.3.4 反应溶剂的影响表4.3反应溶剂对产率的影响4060801001-溴环丙基甲酸用量0.50克0.50克0.50克0.50克乙胺水用量5ml5ml5ml5ml甲醇用量6ml6ml6ml6ml反应装置封管内密闭封管内密闭封管内密闭封管内密闭反应时间5h4h3.5h3h产率76.5888.7283.6773.80 由表4.2与表4.3对比可知：反应条件相同的情况下，以乙醇为溶剂时的反应比以甲醇为溶剂的反应的产率要低，且甲醇较乙醇廉价。所以我们选择甲醇为此反应的溶剂。 综上此步反应的最佳反应条件为：1-溴环丙基甲酸与乙胺质量比1:7，以甲醇为溶剂,封管内油浴加热密闭反应4小时，温度60，得到最高产率94.80。结 论本实验讨论了反应装置、反应温度、反应时间、反应溶剂等因素对反应的影响，对不同的条件分别进行了实验研究，最终找出了合成1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐合成反应的最佳工艺条件为：第一步2，4-二溴丁酸甲酯与无水碳酸钾质量比0.75:1，油浴加热60，反应6个小时，产率85.66%；第二步1-溴环丙基甲酸甲酯水解反应5个小时，产率85.47%；第三步通过多组实验对比得到合成1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐的最优条件为：1-溴环丙基甲酸与乙胺质量比1:7，以甲醇为溶剂,封管内油浴加热密闭反应，温度60，时间4小时，产率94.80%；其总产率为69.41%。从对整个实验的过程可看出该反应路线操作简单，反应装置简易，不涉及高温操作，原料2，4-二溴丁酸甲脂、无水碳酸钾、溶剂DMF，NaOH以及HCl廉价易得，反应时间短，实验成本低，产率高。 参考文献1 王延吉.有机化工原料M.北京:化学工业出版社, 2003, 713-715.2 陈燕珠.氨基酸的应用与发展趋势J.化工时刊, 200l, 15(7): 4-7.3 Ingold C. 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