有机合成设计(ppt)

有机合成设计Designing Organic Syntheses A Programmed Introduction to the Synthon Approach 原著：STUART WARREN 编译：贾洪斌编译：贾洪斌开始本课程前应了解的知识： 本书介绍的是一种合成设计的分析途径； 学生应具备基础有机化学的相关知识：熟悉基本反应、了解反应机理； 四本可供进一步学习的参考书：- The Carbonyl Programme - Fleming - Tedder - Normann 如何使用本教程？ 要动笔把每一个frame中的内容自己完成一遍，以增强记忆； 为什么要使用为什么要使用切断切断这种麻烦的方法？这种麻烦的方法？ 1. 对给定的任务，只知道TM的结构； 2. 倒推：从已知的TM推导出该用什么原料； 3. 确定了原料，才能合成。例如（1）的合成：（1）如果为已知物，则可按下列已知的路线合成：OMeNHOMeba(1)CHOOMeOMeCO2EtOMeOOEtO-Ph3PCO2EtCO2EtO(2) (3) (4) (5) (6)OMeOMeH还原、失水(7)OMeOMe2CuLi对苯乙烯的亲核加成对苯乙烯的亲核加成H-1,3R2NHOMeR2NMeH(1)ONH2OMeNH2OMe(8)O-H2OOMeNOMeOMeNHOMeHMichael加成加成氨与氨与C=O的加成的加成若为分离得到的或需要合成的，那就只能采用以下的“倒推”的方式：OMeNHOMeba(8) (7)NH2OMeOMeO(7)OMeOMeOMeOMe2CuLiMichael共轭加成+ Me- = Me2CuLi(6)OMeOOMeOOHO对称,部分还原双键来自-羟基的失水：由于（6）是对称的，所以还原得到一种产物OMeCO2EtOOMeCO2EtOEtO2COMeCO2EtOMeOHCCO2Et+(4)+ Ph3P+产生一种Wittig 试剂(2)(3)CO2EtO1,3-二酮来自酮与酯的交叉缩合：合成子分析法术语： 切断（Disconnection）：一种分析方法，即断裂一个化学键，把一个分子转变成可能的起始物。这是一个化学反应的逆过程。用符号和一条穿过被断裂的键的虚线来表示 。如（1）中的a 和b 所示。 官能团转化（Functional Group Interconversion）：把一个官能团写成另一个官能团，以便使切断成为可能的方法。这又是一个化学反应的逆过程。用上写有FGI的符号来表示。例如（10）的合成，把羟甲基转变为CHO就可看出它来自羟醛缩合：(10) (11)CH2OHCHOFGI 试剂（Reagent）：一种化合物，在设计的合成中反应产生一个中间体或产生目标分子本身。它是合成子的合成等价物。例如（1）当中所用的“三乙”、二甲基铜锂试剂等； 合成等价物（Synthetic Equivalent ）：一种具有合成子功能的试剂，因为合成子本身不能直接使用，需要用一个等价物来表示它。例如（1）切断下来的Me-就叫做合成子，而甲基铜锂试剂就是合成等价物。 添加官能团FGA（Functional Group Addition）：有时一个需要合成的化合物没有官能团，须添加一个官能团才能进行切断。例如： CO2RCO2RCO2RFGAD-A+再如：从螺环的结构看像片呐醇重排的产物，但少了一个C=O，加上它就符合了这一经典的反应。OOFGADis.2 设计一个合成的例行程序包括： 1分析： （1）认出TM中的官能团； （2）用相当于已知和可靠的反应进行切断； （3）必要时重复进行切断以便达到易于取得的起始原料。 2合成：合成：（1）根据分析写出合成计划，加进试剂和条件；（2）根据实验室中所遇到的失败和成功修改计划。 要满足这些程序需要： 1了解各种反应机理； 2具有运用各种可靠反应的能力； 3应该具有哪些化合物是易得的判断力，如四个碳以下的直链烷烃、三烯、三苯、一炔一萘； 4应当熟练地掌握各类反应的立体化学。一、切断介绍一、切断介绍1. 叔丁基氯可以水解为醇：它的逆过程是怎样的呢？Me3C-OH Me3C+ Cl- Me3C-ClHCl-H2OMe3C-Cl Me3C+ Me3C-OHOH-比较另一种切断：切断一个甲基得到Me+和Me2C-OH这种切断没有合理的机理支持。所以，要选上面的切断。MeCOHMeMeMeC-OHMe+Me判断一个切断好坏的第一个标准： 要有合理的反应机理要有合理的反应机理。下面为TM3选择一个切断：b的切断可以给出一个活泼的苄基卤和丙二酸酯：TM3 PhCH2CH(CO2Et)2abPhCH2-CH(CO2Et)2 PhC+H2 + -CH(CO2Et)2PhC+H2 合成子PhCH2 Br合成等价物合成等价物：CH2(CO2Et) 2合成：比较容易看出切断类型的反应之一就是Diels-Alder双烯合成：它的产物特点之一是一个六元环。例如：写出TM6的切断和反应机理：CH2(CO2Et)2 (EtO2C)2CH- TM3EtO-PhH2CBrOOOOOO+TM6这个六元环是切断的线索：TM7 尽管是一个双环，但切断是一样的：OOOOOO+TM6OCHOTM7123456O +CHO二、一基团切断二、一基团切断（一）简单醇的切断（一）简单醇的切断只要找到合理的机理，TM10是好切断的：其逆过程就是HCN对丙酮的亲核加成：MeCOHMeCNTM10MeC+OHMe+ CN-MeCOHMeCNMeC=OMeNaCNH+只有首先将只有首先将CN切下来，才能有亲核加成的机切下来，才能有亲核加成的机理。氰醇的切断都是如此。理。氰醇的切断都是如此。TM13也是一个也是一个醇：醇：乙炔基负离子是一个很稳定的亲核试剂，实际乙炔基负离子是一个很稳定的亲核试剂，实际的反应叫做的反应叫做Favorskii反应，端炔在碱的催化反应，端炔在碱的催化下都可发生这一过程：下都可发生这一过程：TM13MeC=O + -CCHPhMeCCCHPhOHTM13PhCOMeHCCH HCC-NaNH3(l)格氏试剂和烷基锂的应用：例如下列化格氏试剂和烷基锂的应用：例如下列化合物，切断哪一个合物，切断哪一个R都得不出稳定的都得不出稳定的负离子：负离子：此时就要采用格氏试剂或锂试剂：此时就要采用格氏试剂或锂试剂：MeCEtPhOHMeC=O + Et- = EtMgBr or EtLiPhMeCEtPhO-MeC=OPhEtLiMeCEtPhOH 分两种情况：试分析分两种情况：试分析TM16的合成。的合成。 以下两种切断都合理，但（以下两种切断都合理，但（2）更简单：环）更简单：环己基格氏试剂来自环己烷，而丙酮是十分己基格氏试剂来自环己烷，而丙酮是十分易得的原料。易得的原料。TM16OHOHO + MeMgI(1)OH(2)MgBr+ Me2C=O 判断切断好坏的第二条标准：判断切断好坏的第二条标准：最大程度的简化。最大程度的简化。 试设计试设计TM18TM18的合成。的合成。 这里的原则是：当醇羟基所在碳上有两个相同基这里的原则是：当醇羟基所在碳上有两个相同基团时，有两种选择：一是将两个相同的团时，有两种选择：一是将两个相同的R一次切一次切下，得到两摩尔格氏试剂和一个酯，如本例所示。下，得到两摩尔格氏试剂和一个酯，如本例所示。再如：再如：TM18 TM13+ 2PhMgBrPhOHPhCO2Et2CH3CH2MgBr + CH3CO2EtOH 另一种情况就是将叔醇切断成一个另一种情况就是将叔醇切断成一个酮和一个格氏试剂。例如：酮和一个格氏试剂。例如： 而如果将其中一个而如果将其中一个Ar切断切断就不一就不一定合理。所以，分子的对称性在合定合理。所以，分子的对称性在合成中是要充分利用的。成中是要充分利用的。+ CH3MgIArArCH3OHArArO 如果醇羟基碳上有一个如果醇羟基碳上有一个H，那就应该是酮的还，那就应该是酮的还原，还原剂常为原，还原剂常为LiAlH4或或NaBH4。试设计。试设计TM21的合成：的合成： 这是一个伯醇，可来自醛的还原，也可来自酯这是一个伯醇，可来自醛的还原，也可来自酯的还原：的还原： TM21A和和TM21B相同或类似相同或类似TM13的合成的合成。TM21CH2OHTM21A TM21 TM21BCH2OHCHOCO2Et（二）由醇衍生的化合物（二）由醇衍生的化合物 醇可以转化为多种化合物，如下表所示： 所示的这些产物都可以考虑由醇来合成。R-XRCOClor (RCO)2OPX3or HXROH 醇H+氧化见框格36-43ROR烯烃RCOORRCOOHRCHO orR1R2O氧化消除反应试设计TM25 的合成。TM25是一个酯，去掉乙酰基才是真正要合成的化合物。FGIPhPhOAcPhPhOH+ +PhPhHOEtOMgBrMgBrTM25PhPhOAc对称性的仲醇来自甲酸酯与两摩尔对称性的仲醇来自甲酸酯与两摩尔格氏试剂的反应。格氏试剂的反应。如何制取如何制取TM26呢呢？i. Mg,etherii. HCO2EtTM26PhBrTM25Ac2O吡啶PhPhOH这个Br来自醇的溴代。增加两个碳增加两个碳的伯醇就是环氧乙烷的运用。的伯醇就是环氧乙烷的运用。a的切断是不合理的。baPhBrPhOHPhMgBr + HCHOAPhMgBr + C+H2CH2OHbaFGI再如，由三个碳一下的试剂合成再如，由三个碳一下的试剂合成5-甲基甲基-1，5-己二醇。己二醇。FGA+ HC CH +OHHOOHHOOOTM26 的合成为：下列化合物的合成与TM25是极其相似的：只是将PhMgBr换成CH3MgI。H2OPhMgBrOPhOHPhO-OAci. PBr3ii. Mg/Et2OCH3MgI + CH3CH2CH2OHOEt2OCH3CH2CH2MgBrHCO2EtOHAc2OOAc使用不对称环氧烷时要注意：使用不对称环氧烷时要注意：碱性条件下开环时，亲核试剂碱性条件下开环时，亲核试剂R-进进攻位阻小的环碳：攻位阻小的环碳：例如下列醇的合成：例如下列醇的合成：R1MgBr +OR2R1R2OH+ PhMgBrPhOHO（三）复（三）复 习习 题题 下面的几个例子有助于前面概念的吸收。OOHPhAPhCH2CH2MgBrTM29OHPh复习题1：合成有时不一定按照预想的路线进行。1936年，Robinson进行下列反应，希望得到醇A：他是是得到了一个醇，但明显地不是A，他认为可能是TM29。光谱法虽可证明他的想法，但在有光谱法虽可证明他的想法，但在有机化学上，最直接的证明，就是按机化学上，最直接的证明，就是按标准的反应把它合成出来。标准的反应把它合成出来。TM26+FGIOHPhCHOPhMgBrCH2OHaMgBr + HCHOaRobinson按这条路线的顺序合成了按这条路线的顺序合成了这个化合物，结果与预期的一致。这个化合物，结果与预期的一致。PhCH2CH2MgBrTM29（良好的产率）CHOi. Mg,etherii. HCHOCH2OHBrHClCrO3,吡啶 复习题复习题2：TM31 是一个烯丙基溴，在萜烯是一个烯丙基溴，在萜烯（包括许多香精和香料）的合成中是一个重（包括许多香精和香料）的合成中是一个重要的中间体，因为五个碳的片段广泛存在于要的中间体，因为五个碳的片段广泛存在于自然界中。那你如何制备它呢？自然界中。那你如何制备它呢？B CTM31烯丙基正离子ABrOH orOH TM31B的制备：可如下制备：的制备：可如下制备： 但更好的办法是用如下的路线但更好的办法是用如下的路线TM31C，由它与，由它与HBr反应同样得到反应同样得到TM31：MgBr + HCHO TM31BH2-Pd-CBaSO4中毒的催化剂HCCHi. Na/NH3(l)ii. Me2C=OOHTM31HBrOH 复习题复习题3：TM34这个看上去有些古怪这个看上去有些古怪的分子曾被的分子曾被Coery用作抗肿瘤化合物美用作抗肿瘤化合物美登木素合成的中间体：登木素合成的中间体： 你如何来制备它？别被它的古怪欺你如何来制备它？别被它的古怪欺骗骗找出它的官能团，就知道该先做找出它的官能团，就知道该先做什么了。什么了。TM34OOHC CH+2HCHOOOOHOHO + 这个官能团是由醇和一个羰基化合这个官能团是由醇和一个羰基化合物衍生出来的缩醛。该二醇要有一物衍生出来的缩醛。该二醇要有一个顺式双键，因此要再一次使用乙个顺式双键，因此要再一次使用乙炔这个诀窍（它可以用于产生顺式炔这个诀窍（它可以用于产生顺式或反式双键）。或反式双键）。TM34H2-Pd-CBaSO4Me2C=OH+HCCHi. 碱,HCHOii. 碱,HCHOOHOHOHOHLindlar 催化（四）简单烯烃的切断（四）简单烯烃的切断 烯烃的合成分析比醇要复杂一些，但烯烃的合成分析比醇要复杂一些，但烯烃经常是来自醇的失水的。所以，烯烃经常是来自醇的失水的。所以，烯烃经官能团转化常可变为醇的合成。烯烃经官能团转化常可变为醇的合成。试设计试设计TM36的合成。的合成。TM36Ph烯烃进行烯烃进行FGI时，时，OH位置的确定：位置的确定：B的切断是不妥的，尽管的切断是不妥的，尽管A因共轭更因共轭更稳定，但无法保证不形成稳定，但无法保证不形成C。+ PhMgBrPhPhPhOHOHOAB C无用的切断PhTM38 的合成：的合成：若若FGI成成A，则不可避免地产生，则不可避免地产生C（Why？）；而转化为？）；而转化为B则失水时只产则失水时只产生生TM38，不会产生，不会产生D（Why？）？）TM38PhPhPhPhPhOHOHA CB DPhOHPhO +MgBrBTM38i. Mg,Et2Oii. Me2C=OPhOHPhBrTM26H3PO4Ph合成:再如下列两例：2PhMgBr+RCH2CO2EtFGIPhRPhPhRPhPhRPhOHOH会产生两种产物FGIDis.+HOOMgBrOH它失水无法保证没有另一种产物Wittig反应合成烯烃：O +PhPh3P+PhPh3P + BrPhWittig试剂的两种形式：(EtO)2P-C-HCO2Me Ph3P+-C-HR1O(1) (2)该反应有以下两个特点： 能完全控制双键的位置。例如：采用Wittig反应可以准确无误地得到所希望的产物；醇OH的位置再好，如A那样，也是难免有两种消除产物的。CHOPh3+PBr+ Ph3POHTMA 可以部分地控制双键的几何构型。规律：稳定化了的内稳定化了的内鎓鎓盐盐（1）或（）或（2），），R1=Ar、COR、C=C等等与醛和不对称的酮反应时与醛和不对称的酮反应时主要给出主要给出(E)-烯烃烯烃；极性非质子溶剂对此过程有利；未被稳定化的内未被稳定化的内鎓鎓盐盐（2）中）中R1为饱和烷基为饱和烷基主要给出主要给出(Z)-烯烃烯烃，极性质子溶剂对此过程有利。+CNNCCHOCNCHOP+Ph3TM A B再如下列例子：合成：FGIOHHC10H21TM TMa+C10H21CHO Ph3+PPh3+PBrPh3P86%i. BuLiii. C10H21CHOMCPBA(10)TM(9)91% 83%为了保证双键的立体化学，选作Wittig试剂的部分要考虑以上因素。例如：如果如果R1和和R2为简单烷基，则为简单烷基，则a倾向于给倾向于给出反式双键；出反式双键；b路线主要给出顺式双键。路线主要给出顺式双键。 R1R2R1P+Ph3 + R2CHOR1CHO + R2CH2P+Ph3ab来看下列化合物的合成分析：另一种组合就保证不了中央的双键呈反式。合成如下：CHO +Ph3+PPPh3 + BrTM 稳定化的Wittig试剂Ph3+PPPh3 + Bri. BuLiii. CH3CH2CHOTM 52%试设计TM41的合成。两种切断都可，但B更简单：六元环来自D-A反应，另一原料来自环氧烷。ABWittig反应PhCHOPhP+Ph3+OHCPh +P+PhBrPhBrTM26TM41合成如下：A+CHOCHOPPh3A碱TM41PhBrPhP+Ph3PhPPh3烯烃顺反双键的建立：可以通过叁烯烃顺反双键的建立：可以通过叁键的选择性还原来解决键的选择性还原来解决 Lindlar催催化剂得到顺式烯键（也可用化剂得到顺式烯键（也可用Ni2B）；）；用用Na/NH3（l）或）或LiAlH4得到反式双得到反式双键。键。RRPd-BaSO4-H2喹啉LiAlH4or Na/NH3(l)RRRR例如下列不饱和二醇的合成，例如下列不饱和二醇的合成，TM中中有一个顺式双键，它提示我们要用有一个顺式双键，它提示我们要用炔键还原来产生：炔键还原来产生：再如反式乙酸酯再如反式乙酸酯43a的合成：的合成：FGIOHHOOHHO2HCHO +HCCH43aOO这里的这里的C=C是一个重要的合成信息，是一个重要的合成信息，它只能由炔来制备它只能由炔来制备，Wittig反应是不反应是不行的，因为它没有控制主要生成反行的，因为它没有控制主要生成反式烯的结构因素式烯的结构因素：43aOOOHOHOHMeI +BrOHHOOHHCCH +(43b) (43c)43a的合成：HOOTHP(43c)OH+PBr3HCCBrOTHPOTHPi. NaNH2/NH3(l)ii. MeIi. Na/NH3(l)ii. H3O+iii. Ac2OOTHP43a（五）芳香酮的切断（五）芳香酮的切断 芳香酮最主要的制备方法就是芳香酮最主要的制备方法就是Friedel-Crafts酰基化，所以切断就是在连接芳环和酰基化，所以切断就是在连接芳环和羰基的键上。例如羰基的键上。例如TM44的合成：的合成： 那么如何合成那么如何合成TM45呢？呢？+TM44MeOOMeOOClTM45OOO似乎是两种切断，但似乎是两种切断，但b 的切断将导致的切断将导致不活泼的不活泼的RX，所以应该在，所以应该在a 处切断，处切断，合成时采用酰基化而不是合成时采用酰基化而不是b 中的烷基中的烷基化。化。a+OOOOOOClabbOOOCl+F-C反应的限制：反应的限制：切断切断b是不行的，因为硝基是间位定位基，在是不行的，因为硝基是间位定位基，在任何条件下，硝基苯在任何条件下，硝基苯在Friedel-Crafts反应条反应条件下是不反应的。件下是不反应的。a的切断是很好的，因为的切断是很好的，因为MeO与与Me相比是更强的邻位定位基。相比是更强的邻位定位基。 TM47ba+MeOMe ONO2MeOMeONO2MeOMe ONO2abClCl再如下例的合成，要注意第一次再如下例的合成，要注意第一次F-C反应的位置：反应的位置：FGA+H3COH3COOHH3COOHOOOOH3CF-CF-C（六）控（六）控 制制控制问题包括： 官能团活性的控制； 不同部位反应活性的控制； 立体化学的控制。例如由六个碳及以下的试剂和三乙合成下列化合物：下列反应是完全可行的（只要格氏试剂不过量）：ii. NH4Cl(aq)i. Me2CH(CH2)3MgBrOEtOOMe2CH(CH2)3OEtOHOMe2CH(CH2)3OEtOHO而为什么而为什么TM49中十分明显的切断在中十分明显的切断在实际反应中会产生麻烦呢？实际反应中会产生麻烦呢？原因：酮的活性比酯的活性要大，原因：酮的活性比酯的活性要大，格氏试剂格氏试剂首先要与酮首先要与酮而而不是酯不是酯反应反应得到下列产物：得到下列产物：+ 2PhMgBrTM49PhOOHPhOEtOOPhMgBrOEtOOPhOEtOHO将酮转化为缩酮，以保证反应在指将酮转化为缩酮，以保证反应在指定的部位反应：定的部位反应：H2O/H+PhMgBrTM49OEtOOOPhOHOOPhH+OEtOOOEtOOOOHOH再如：由四个碳及以下的原料合成再如：由四个碳及以下的原料合成下列化合物：下列化合物：反应物是一个反应物是一个-酮酸酯，保护酮羰酮酸酯，保护酮羰基后与过量的甲基格氏试剂反应后基后与过量的甲基格氏试剂反应后水解同时除去保护基：水解同时除去保护基：OOHTMHCl(g)i. 2 CH3MgIii. NH4Cl(aq)EtONaEtOHOEtOOHOHOEtOOOEtOOO下列例子也涉及到官能团的保护：OBrOHCH3HCH3CCHNaNH2OBrOHCH3HBrOOH2-Pd-BaSO4喹啉OOCH3活化也是一种活化也是一种“保护保护”。例如下列。例如下列反应无法保证只得到一取代的产物。反应无法保证只得到一取代的产物。pKa=20TM+碱,PhCH2BrOPhOPhOPhPhPhOH用三乙代替丙酮即可完成：pKa=10.2(1)AOEtO-OOEtOO-OEtOOH -OEt(2)OEtO-OOEtOOPhBrPh-CO2酸或碱OEtOOPhOOPhOHPhOPh下列化合物的合成：下列化合物的合成：也是要用到活化的乙酰乙酸乙酯来也是要用到活化的乙酰乙酸乙酯来引入一个烯丙基型的取代基，然后引入一个烯丙基型的取代基，然后再水解脱羧。再水解脱羧。TM31+OOCO2EtBr单羧酸酯转变为丙二酸酯的活化。例如TM57的合成：一元酸常可看成是丙二酸酯。合成如下：TM57-CH2CO2H = CH2(CO2Et)2FGICO2HBrOHFGICO2Et+i. LiAlH4ii. PBr3CO2EtCO2EtBri.酯水解ii.(-CO2)CH2(CO2Et)2EtO-,EtOHTM57CO2EtCO2EtTM59的合成及需要保护有需要活化：它可作如下的切断：OTM59OOO+ MeIFGIOOFGICO2EtBr+炔负离子与酮可发生Favorskii反应，因此需要将酮羰基保护后再在叁键上引入所需的甲基：OOH+CO2EtBri. EtO-ii.CO2EtOHOHOOTM59H2-Pd-CBaSO4HClH2Oi. NaNH2ii. MeIOOO（七）简单酮和酸的切断（七）简单酮和酸的切断 前面已知芳香酮的切断部位，但对简单的脂肪族酮就必须先返回到醇。如TM61 的合成设计：TM61+PhOPhOHPhCHOMgBr例如：由乙醛、Ph3P为原料合成TM：分析：表面上是一个烯烃，但切断双键就是一个酮；FGI酮可退回到醇，这个醇就来自丁醛与乙基格氏试剂的加成：TM+CH3CH2MgBrOHOHOHO2CH3CHO+ Ph3P=CHCH3FGIFGI合成如下：K2Cr2O7/H+5%Pd-Cr.t.OH-(aq)TMi. CH3CH2MgBrii. H2OOHOHOHO2CH3CHOPh3P=CHCH3羧酸的切断：它可以来自醇的氧化（即把羧酸看成是一个伯醇），也可来自其它羧酸衍生物的水解：水解SOCl2or PCl5RCOClRCOOCORRCOOR RCOOH RMgBr + CO2RCONR2RCH2OHO羧酸还可来自格氏试剂与CO2的加成：或者来自卤代烃的氰解再水解：RX RMgX RCOOHMgEt2Oi. CO2ii. H3O+RX RCN RCOO- RCOOHOH-H2OKCNH+如何制备羧酸衍生物TM67？分析：C-N键首先要切断，显出羧酸：从分支处切断后就变成了醇的合成。TM67O+OHOOCFGIHOOCBrMgCO2 +HOCHOMgBr合成：i. PBr3ii. Mg,Et2Oiii. CO2i. Mg,Et2Oii. EtCHOHOBrTM67i. SOCl2ii.NHHOOC问题：它可以采用氰解法引入COOH吗？ 没有可切断的位置的合成问题：常可在合适的位置加一个双键来找到切断点。例如TM69的合成：分析如下：TM69PhFGI+PhPhP+Ph3CHO合成：加上一个双键就又变成了醛酮的Wittig反应。再如：由苯酚和必要试剂合成下列化合物：n-CH3CH2CHOPhCH2BrPhPPh3i. Ph3Pii. 碱TM69PhH2-Pd-COCH3COOH分析：看似COOH没有合理的反应将其引入，但他特别像肉桂酸，只是差一个双键，加上双键就是典型的Perkin反应了。+ (CH3CH2CO)2OPerkinReimer-TiemannOCH3COOHOCH3COOHOHCHOOCH3CHOOHFGI合成如下：Ni/H2MeIOH-CHCl3OH-(CH3CH2CO)2OCH3CH2COONH4OCH3COOHOCH3COOHOHCHOOCH3CHOOH对于分支的混合物有时可以在分支点上加一个OH，会使切断点显露出来。例如TM71的合成。合成如下：+OHMgBrOTM71i. Mg,Et2Oii.i. H3PO4ii. H2-Pd-COHBrO辨别切断好坏的标准：（1）好的反应机理；（2）最大可能的简化；（3）给出认可的原料；（4）用分支点作为指南。下面的复习题有助于掌握这些标准。TM78在生物碱合成中是一个重要的中间体：用POCl3处理时产生罂粟碱，你如何从简单原料制取它？TM78MeOMeOHNOMeOMeOMeOMeONMeOMeO罂粟碱papaverineC-N键首先切断，所得产物是对称的，结果使问题大大简化：+C-NFGIFGIMeOMeONH2HOOCOMeOMeMeOMeOCNMeOMeOClMeOMeO+ HCHO合成：碱Me2SO4NaCNH2O,EtOHHCHO,HClAcOH,80%MeOMeOClHOHOMeOMeOTM78KOHH2OLiAlH4COClCOClMeOMeOCNMeOMeONH2MeOMeOCOOHMeOMeOCOCl布洛芬（TM80）是英国Boots公司生产的一种抗风湿化合物，为英国十大药物之一。它是如何制备的？分析：羧基是唯一的官能团，可来自格氏反应或氰解：TM80COOHFGI腈化物或格氏试剂COOHBrOH合成：FGIFriedel-CraftsOFGIOClO+COClMeCOClAlCl3Zn-HgHCl(c)AlCl3Oi. NaBH4ii. PBr3i. Mg,Et2Oii. CO2布洛芬OBr几位研究可逆的Friedel-Crafts反应可能性的化学家需要这样一个芳环，即上面要连有一个分支的烷基链，因此选择了TM82，你如何来制取它呢？TM82这里就要以分支点为指南：OH的增加找到了合理的反应机理，但羟基的位置不能加在另一侧，那样不能采用Friedel-Crafts反应了。+MeCOCl傅-克反应Me2CHMgBrOHO合成：MeCOClAlCl3OHOMe2CHMgBrTM82H2-Pd-CH+ 三、二官能团切断三、二官能团切断 （一）（一）1，3-二氧化的碳架二氧化的碳架(a) -羟基羰基化合物羟基羰基化合物当一个分子有两个官能团时，最好的切断是当一个分子有两个官能团时，最好的切断是同时考虑这两个官能团。因此，假如你把同时考虑这两个官能团。因此，假如你把TM84看作一个醇，并用羰基来指导切断，你看作一个醇，并用羰基来指导切断，你会得到什么呢？会得到什么呢？TM84CHOOH二者的关系在二者的关系在1,3-位，而且分子的碳数位，而且分子的碳数是对称的，它正好来自羟醛缩合：是对称的，它正好来自羟醛缩合：合成：合成：+OHOHOO-HHOHA BTM84碱OHO-HOHTM85的合成中，除了两个官能团在1,3-位外，还涉及到羰基活性的问题：合成：A的自身缩合是不会发生的。OHOHO-HCHO +OHTM85TM85弱碱AO+ HCHOHTM86存在两种关系：1,3-和1,2-关系，两种切断a 和b 中，前者将给出一个不稳定的碳负离子：而且环己酮是更易烯醇化的。TM86a+OOPhPhOHOOPhOabb+OPhPhOO不稳定再如：由四个碳及以下的化合物合成：分析：去掉亚甲基便是一个1,3-二醇，将3-位的OH转化为羰基，便又是一个羟醛缩合，也是不需要控制的：醛和酮之间的羟醛缩合都是酮的酮的-碳碳与醛的羰基醛的羰基缩合，而不是相反。OO合成：+ HCHOOOOHOHOHOOOHHCHOHCl(g)+OOOHOHOHOOOHOH-NaBH4(b) -不饱和羰基化合物：不饱和羰基化合物：用分析烯烃合成的方法之一，用分析烯烃合成的方法之一，即即FGI成一成一个醇，写出你用来合成个醇，写出你用来合成TM88所用的两个所用的两个醇，你看哪一个更好？醇，你看哪一个更好？TM88CHO两种选择中，后者是合理的：合成：很简单，只能是乙醛与芳醛缩合；失水也很容易，因为这导致了共轭：+CH3CHObaCHOCHOCH=OOOHOHHTM88MeCHO(e)KOH,MeOHO2NCHO-不饱和羰基化合物 切断时，可按如下的方式，即直接将C=C切断即给出两部分原料：再看TM91的合成：from AAETM91OOO4PhCH=O + (CH3CO)2O Perkin 反应PhOHO下面这些结构我们总是在,-键上切断：温和的条件（通常为稀碱）产生醇，更剧烈的条件（酸或碱）产生烯酮。OHOOHOO+(a)(b)这类,-不饱和的化合物是很多的。常见的例子有：这些切断得到的产物的进一步分析后面会见到。OOOOOOOOOOOO16(c) 1,3-二羰基化合物二羰基化合物 这类化合物的合成一般是一个酯与一个酮之间的缩合反应：比如TM94的合成：+OOOOO-(CH3COCl)TM94PhPhOO 分析： 合成：+PhPhOOPhOPhOEtOTM94PhOEtO-PhCO2Et 来看TM95的合成： 两个切断都合理，但b 的切断使合成变得简单，因为它注意到了分子的对称性：+baCO2EtPhPhObaOEtPhOPhPhOOEtCO2EtOEtOPhTM95CO2EtPhPhO 合成反应就是著名的Claisen酯缩合： 如果希望以CO2Et的形式加一个控制单元，那么下面的切断（框格96中的a）是十分重要的。如何制取TM97呢？EtO-EtOHPhCO2EtCO2EtPhPhOPhCO2EtCO2EtTM97下列反应切断是不合理的：因为普通的卤代苯是不发生亲核取代的。例：氯苯在EtONa作用下与丙二酸酯不能形成苯基丙二酸酯，但在NaNH2/NH3 (l)中却可以进行。说明原因。解：在强碱中发生的是苯炔机理。CO2EtCO2EtPhCO2EtCO2EtPhCl +X 似乎有两种切断，单箭头所示的切断是行不通的，因为普通的苯环普通的苯环不可以不可以发生亲核取代反应！ 而另一种切断是很正常的，人们常用这样一个酯基来活化-碳：用碳酸二乙酯引入的是酯基，用甲酸酯引入的是CHO。+CO2EtCO2EtPhCO2EtCO2EtPhOEtPhBr +CO2EtCO2Et 你如何用它来制取TM98呢？ 切断如下，所得合成子的试剂需要活化： 它就来自TM97 的烷基化，而后再脱羧酯化： +CO2EtPhPhCO2EtPhPhBrCO2EtPhCO2EtTM98i. H+/H2O ii. (-CO2)iii. EtOH/H+EtO-PhCH2BrCO2EtCO2EtPhCO2EtCO2EtPhPhTM98CO2EtPhPh Claisen酯缩合（以及Dieckmann缩合）产物的结构特点是可以得到对称的酮。 所以，一个对称的酮可在-位加一个CO2Et，即可找到合适的合成方法。FGARRORROCO2EtRCO2Et2FGAOOCO2EtCO2EtEtO2C化合物pKa化合物pKa(CH3CO)3CH5.85环戊二烯16(CH3CO)2CH29PhCOCH316CH3NO210. 21CH3COCH320CH3COCH2CO2Et11CH3COOCH324. 5CH2(CN)211.2HCCH25CH2(CO2Et)213.3CH3CN25(CH3SO2)2CH214Ph3CH31. 5(CH3)2CHCHO15.5CH2=CH244EtOH15.9CH3CH350常见有机化合物常见有机化合物-H的酸性的酸性 TM100中的CHO就来自甲酸酯，它不会被引入到高取代一侧： 其原因是，产物在碱性反应介质中烯醇化生成离域稳定的烯醇盐A：TM100OCHOA BOOOHCHOHOHO- 这种活化的作用是：把一个（较活泼的）取代基引入到不对称环己酮的地取代一侧。例如TM101的合成： 合成（方括号中为活化基失去的机理）：TM101OCHO 碱CH2=CHCH2BrTM101OCHOOH-+ HCOOHOO-OHOOHHO-OH+ 如何合成TM106呢？ 它还是一个1,3-关系：合成时采用酰氯来作为亲电部分： TM106PhPht-BuO2CCO2Bu-tO+PhPht-BuO2CCO2Bu-tOPhPht-BuO2CCO2Bu-tOClPht-BuO2CCO2Bu-tBrCH2(CO2Bu-t)2碱PhCOCl碱PhCH2BrTM106PhCH2CH(CO2Bu-t)2(d) 复习题复习题合成：合成： 如何合成下列内酯TM108？ TM108+ HCHOab-不饱和羰基OOOROOHOHCOHCHOFGI1,3-二氧TM108HCHOK2CO3CH2(COOH)2NH3OHCOHCHO 试提出扩瞳剂（扩大眼睛的瞳孔）（cyclopentolate）TM110的合成方法。 分析如下：TM110HOPhOONMe2FGIHOPhOONMe2HOPhCOOH +HONMe2A B+C D1,3-二氧OHOPhCOOHPhCOOH 合成：合成：缩合中需要控制，因为在烯醇化和亲电能力两个方面，酮C都比酸D要活泼。Reformatsky反应看来是一个好方法。i. Zn,Et2Oii.i. P,Br2ii. EtOHPhCH2COOHOPhCOOEtBrC EHOPhCOOEtTM110E酯交换(碱)HONMe2O + Me2NH（二）（二）1，5-二羰基化合物二羰基化合物 1,5-二羰基化合物的合成主要为Michael加成： 两个组分：一般是一个活化了的碳负离子和一个-不饱和羰基化合物。+OCOOEtOOOCO2Et12345稳定的碳负离子 -不饱和 1，5-二羰基化合物 如何来制备TM113？ 两种切断中只有一种是可能的：这种切断之所以好还因为： (a)它给出了稳定的负离子； (b)A来自环己酮与碳酸酯的反应；B来自Mannich反应（见框格122）。 有时必须在两种机理都合理的切断之间做出选择。 +OOCO2EtOOCO2EtTM113 A B 试分析TM114的合成。 两条路线都可接受，都可返回到三种相同的原料。路线a 采用了与稳定的负离子的Michael加成，因此是更可取的。TM114ba+PhCHO +EtO2CCNPhOOEtO2CCNPhOEtO2CCNPhOEtO2CCHOCNPh 合成： 试分析TM116的合成。TM114PhCHO +EtO2CCNOOOH-EtONaPhTM116框格91OPhCO2EtPhOPhCO2EtPhO+CO2EtPhPhOOPhO+HPhO12345 用相同的方法分析TM117的合成。 产生的1,3-二羰基化合物的分析见框格93。 如何制取TM119？ +OOOOOOOO1，5-二羰基最好的负离子TM117TM119OOOMe分析：TM对称，两侧切断相同，试剂丙酮需要活化。合成：对称+OOOMeOOOMeCHOOOMe碱碱（只生成一种产物）OOOMeCHOOOMeCO2EtH+H2O, TM119OOOMeCO2Et TM120又是一个-不饱和羰基化合物，切断后即显出1,5-二羰基化合物的基本结构，右侧的异丙基先不用管，后面自然就看出来了：TM120aOOOab加以控制+ Me2CH-IOOCO2EtCO2EtO 合成：TM120事实上是胡椒酮，是薄荷糖调味香精成分之一，原来基本上是通过下面这一路线合成的： EtO-Me2CHIEtO-OOCO2EtCO2EtOTM120OOi.碱ii. 水解和脱羧CO2Et(a) Mannich反应的应用反应的应用 当Michael反应需要乙烯酮类（如TM122）时，它们显然是通过通常的切断来制取的： 这一切断给出的原料之一是甲醛。由于聚合和其它副反应，这个十分活泼的甲醛进行碱催化的反应产率一般都很差，因此改用Mannich反应：+ HCHOOO+ HCHO + R2NHRORONR2 Mannich反应的机理为： 下列过程更加实用：R2NH CH2=O H+ R2N-CH2-OH R2N-CH2-O+H2H+R2N+=CH2OHRR2NROATM122MeIR2NROA BMichael反应R2+NROMeRO 分析TM123的合成：OPhOPhO -不饱和羰基1,5-二羰基OPhO加以控制(CO2Et)+ HCHO+O 合成：O碱OOCO2Eti. HCHO,Me2NH/H+ii. MeI碱PhCH2BrOCO2EtPhN+Me3H+,H2OTM123OPhCO2Et 再如：由三个碳以下的试剂合成TM。 合成如下：TM123ACO2HCO2HCO2HCO2EtEtO2CCO2EtBrCH2(CO2Et)2+CH3CH2Br+ CH3CHOTM123Ai. EtCH(CO2Et)2/EtONaii. OH+; iii. H+, i. P/Br2ii. EtOH/H+iii. Zn/CH3CHOi. OH-ii. H+ i. EtONaii. EtBrCH2(CO2Et)2 EtCH(CO2Et)2CO2EtEtCH2CO2H* - -亚甲基环酮的应用：亚甲基环酮的应用： -亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物的活性中心，其含有物的活性中心，其含有,-不饱和酮结不饱和酮结构属于抗癌活性基团的隐蔽基团，成构属于抗癌活性基团的隐蔽基团，成为合成很多重要环状抗癌药物的重要为合成很多重要环状抗癌药物的重要中间体。文献报道合成路线有三，中间体。文献报道合成路线有三，1）是环酮和甲醛的羟醛缩合；是环酮和甲醛的羟醛缩合；2）由）由Mannich反应产生反应产生-二烷基胺甲基环酮，二烷基胺甲基环酮，产物胺或季铵盐的热分解产生产物胺或季铵盐的热分解产生-亚甲亚甲基环酮；基环酮；3）环酮与草酸酯缩合后，与）环酮与草酸酯缩合后，与甲醛反应得到甲醛反应得到-亚甲基环酮。亚甲基环酮。 （三）复（三）复 习习 题题 复习题9：为TM125建议一个合成方法，它是一种常用的叫做Hagemann酯的中间体。 分析：不饱和键切断后，产生1,5-二羰基化合物，即TM来自Michael加成和Robinson环化。 -不饱和羰基+CO2EtOCO2EtOOCO2EtOO1，5-二羰基 合成：尽管可以采取逐步切断的方式加以合成，但在丙酮分子上加一个致活基会更容易些，这样，原料就成了两分子的乙酰乙酸酯和甲醛了，于是这个酯两步就可以合成而不需要Mannich碱的烷基化。OCO2EtHCHOMe2NH,H+i.H+/H2Oii. EtOH/H+TM125CO2EtOEtO2C 复习题10：试为TM127建议一个合成方法。 分析：远端的借不上力的双键不用管它，可以作为1，3-二氧化的化合物来切断（框格94-107）。 要注意对称性。双烯丙基切断可以保持对称性，但需要致活作用（框格57-8和101-2）。 +BrBrFGICO2EtEtO2CCO2EtEtO2CO OEtO2CEtO2CEtO2C1,3-DICO 合成：Knoevenagel反应Dieckmann缩合，只用于合成5-或6-元环。NH4Aci. LiAlH4ii. PBr3O + CH2(CO2Et)2CO2EtEtO2CNaHTM127i. NaH,CH2(CO2Et)2ii. H3O+, iii. EtOH/H+BrBrEtO2CEtO2C 复习题11：为TM129建议一个合成路线。 这时可回过去看一下TM91后的几个化合物的进一步合成分析了。 OCO2EtOOO1,5-DICO加以控制+O+ HCHOO -不饱和羰基 -不饱和羰基+OOOOCO2Et1,5-DICO控制 合成： OOOOH+/ O+OOOi. Me2NH/HCHO/H+ii. MeIEtONaEtO2COEtO2COCO2EtCO2EtON+Me3EtONaCO2EtCO2EtH+/ 四、不合逻辑的二基团切断四、不合逻辑的二基团切断（一）（一）1，2-二氧化了的模式二氧化了的模式 (a) -羟基羰基化合物羟基羰基化合物 到现在为止，所有的二官能团切断都有合理到现在为止，所有的二官能团切断都有合理的合成子，这些合成子都有在适当位置上被的合成子，这些合成子都有在适当位置上被官能团稳定的负离子或正离子，但事情不总官能团稳定的负离子或正离子，但事情不总是如此。假如要制取羟基酸是如此。假如要制取羟基酸TM131，则可以，则可以把它作为醇来处理：把它作为醇来处理：TM131PhCOOHOHPhO + -COOH 合成：切断产生的-COOH相当于CN： （注意：注意：在判断题里，苯乙酮是不发生苯乙酮是不发生与HCN及NaHSO3的加成的！） TM133的其中一个羧基是用14C标记的，它用于生物标记实验。如何制取它呢？TM131NaOHH2OCN-H+PhOPhCNOHTM133 COOHCOOHOH =14C 分析：-羟基酸最好来自醛与14CN的反应，然后用通常的1，3-二羰基切断： 合成：用甲酸酯活化用甲酸酯活化 COOHCOOHOH CN +1,3-DICOCHOCOOH+ -CH2COOHHCO2Et +BrCOOHTM133EtO-HCO2Eti. EtO-ii.CH2(CO2Et)2i. *CN-ii. 水解CO2EtCO2EtCHOBr -羟基酸 的另一制备方法是二苯乙醇酸重排： 比较典型的一个例子是柠檬酸的制备：PhPhOOOH-HOPhPhOO-PhOHOHOPhH+(CO2Et)2 + CH3CO2EtEtONaCH2CO2EtOCH2CO2EtOCH2CO2HCH2CO2HOHHO2CHO-(c) 设计TM135的合成 。合成： + CN-PhOHOHPhOHEtO2COHOHOHCOH在框格109 中曾用过i. CN-ii. OH-/H2OHCHOK2CO3CHOOHCOHTM135i. EtOH/H+ii. PhMgBr(e)HO2COHOHHCN -羟基酸的另一个例子。由环己酮合成TM135A： 分析：135A是一个交酯（Lactide）；135B的生成涉及到二苯乙醇酸重排反应；而环己二酮的生成要用到酮的-碳的氧化，这种氧化常用的氧化剂是Se、SeO2以及CrO3。OOOOOHOHOOOOTM135A TM135B TM135A的全部合成如下（二苯乙醇酸重排的机理见TM133后）：OHOHOOOOSeHO-(c) TM135A Strecker 氨基酸合成（该法需要有合适的醛该法需要有合适的醛或酮！或酮！）：如何制取缬氨酸TM138？ 合成：CN-RCHO RCH=NH RCH-CN RCH-COOHNH3A BNH2NH2CN- + NH3CO2HH2NHNCHONH3,CN-CHOTM138TM138 苯甲醛与CN-不发生Strecker反应，而是发生Benzoin缩合： 下列中间体在反应条件下转变为稳定的碳负离子： 碳负离子对另一分子苯甲醛加成、失去CN- ，得到苯偶姻（也叫安息香）：苯偶姻CN-PhCHOPhPhOHOB-C NHPhOHHOPhC=N-AHOPhC N141APhHOO-HOHPhCPhN-PhOC N 苯偶姻可以被氧化为邻二酮，后者作为亲电试剂参与一些反应。例如：如何设法将苯偶姻转变为更复杂的分子TM143？ A还可作如下的合成分析：羟醛缩合PhPhOPhPhOEtO2CEtOPhO对称的酮 Claisen酯缩合 苯乙酸酯TM143 AFGIPhPhPhPhOPhPhPhPhOOOPhPhOHHCO2Et + PhCH2MgBrTM143i. Mg,Et2Oii. HCO2EtCrO3PhCHOPhPhOPhPhOHCN-PhCH2BrPhPhOOPhPhOHOCrO3碱合成： 端炔用于产生-羟基酮： 为TM146建议一个合成方法。OOTM146HC CHHg2+,H+H2Oi. NaNH2,NH3(l)ii. Me2C=OHOTM145OHO分析：酮是对称的；醚来自醇的分子内失水。合成：Favorskii反应，只能合成对称的化合物。OOOHOHOFGIFGIHOOHCO + HCCH +OTM146Hg2+,H+H2OHCCHi. 碱ii. 碱OOHOOH对称的 如何来制取TM148 ？TM148OOOHOCHO+FGIHCCH +OOHOHO易得的糠醛 合成： i. NaNH2,NH3(l)ii. Me2C=OHC CHOOHOHHg2+,H+H2O(91%)TM148OCHO(b) 1,2-二醇二醇 1,2-二醇可来自烯烃双键的氧化： 来自酮的片呐醇合成：Mg-Hg苯OOHHOOsO4RCO3HH3O+OHOHOOHOH顺式二醇 反式二醇 烯烃双键主要的合成方法是Wittig反应。试合成二醇TM150。 TM150OHOHPhWittigFGI+PhOPh3+PPhPh3POBrPhP+Ph3PhTM150OsO4 or KMnO4Ph合成：如何制取TM152呢？合成： FGIFGIOOCO2MeHHHHHOHOCO2MeHHHHDiels-Alder+CO2MeHHCO2Meexoendo+KMnO4or OsO4CO2MeCO2MeHHTM152H+CO2MeHHHOHOO背面位阻背面位阻再来看TM152A的合成。一元醇，有立体化学要求，应该来自环氧烷的应用。OOH3CCH3OHCO2EtH3CCH3OHCO2EtH3CCH3FGI(R)O(R)H3CCH3-CC-CO2Et HCC-CO2Et 可以看出，两个顺式甲基是由环氧烷的构型决定的：只有只有(2R,3R)-环氧丁环氧丁烷才能保证烷才能保证TM152A的生成：的生成：H2-Pd-BaSO4 QuinolineOHCO2EtH3CCH3OH-TM152AOH3CCH3-C C-CO2EtOH-CO2EtH3CCH3OHCO2EtH3COHCH3 TM152B也是由环氧烷来控制构型的。Br来自OH的溴代（SN2过程），甲基来自甲基铜锂试剂。CHOBrH3CTM152BCHOHOH3CFGICHOO+ Me2CuLiCHOCHO+合成如下：CHOCHO+ CH3CO3HMe2CuLiTM152BPBr3OOHCl(g)OHOHOOOOOMeHOCHOMeHOH3O+ 对称的二醇可来自自由基反应 片呐醇制备和重排。如何制取TM154 ？ 片呐醇重排产物的特点：片呐醇重排产物的特点：分子中碳数为偶数；有一个季碳季碳；一般在叔碳旁有一个羰基。 合成：合成： 季碳 OOHHOO逆片呐醇重排邻二叔醇还原TM154H+Mg-Hg苯OHHOO 也可以没有羰基。例如下列情况：由环戊酮合成： 它有一个季碳，但没有羰基。添加一个羰基就得到了片呐醇重排产物，最后经Clemmensen还原即可将其除去。相关转化为：i. O3ii. OH-H+/-H2OZn-HgHClOHONaBH4CHO 偶姻缩合（Acyloin）反应：它也是给出1，2-二氧化的骨架： 如何制取TM156？ CO2Et(CH2)nCO2Et(CH2)nOOHNa二甲苯TM156OHO 分析：首先切断偶姻缩合产物，由此产生的化合物很明显来自Diels-Alder反应。合成：实际采用的条件是： Diels-Alder+OHOCO2EtCO2EtCO2EtCO2Et偶姻缩合TM156MeOHTsOH+CO2EtCO2EtCO2HCO2HOOONa/K苯回流i. ii. Ac2O(c) “不合逻辑的不合逻辑的”亲电试剂亲电试剂 前面介绍了“不合逻辑的”亲核试剂（如CN作为-COOH的试剂）。另一途径很明显是要用一个“不合逻辑的”亲电试剂，这当中最重要的是-卤代羰基化合物，这些化合物从羰基化合物经烯醇式卤代是很容易制取的： 烯醇的 碳原子是亲核性的，而-溴代酮A的 碳原子是亲电的：通过卤代我们把分子的自然极性转变了。 Br2A ROROHRO Br亲