RET基因变异肿瘤的靶向治疗现状

RET基因变异肿瘤的靶向治疗现状 摘要】RET作为主要的癌症驱动基因，其变异可见于多个癌种。随着近期肿瘤靶向治疗在EGFR突变肺癌、ALK融合肺癌中的突破性进展，靶向RET正在成为新的研究热点。目前靶向RET的小分子抑制剂主要分为非特异性多靶点抑制剂及特异性RET抑制剂。非特异性多靶点抑制剂已在临床前及临床研究中展现了抗RET变异肿瘤的作用。新型选择性RET抑制剂，如BLU-667和LOXO-292等，更以其高选择性和较低的靶外毒性，为RET变异癌症患者创造了新的希望。本文旨在结合最新研究成果，对靶向RET基因变异肿瘤的小分子抑制剂进行综述，希望能引起人们对这一领域持续研究的关注。【关键词】RET基因变异肿瘤靶向治疗2021.25.074文献标识码A文章编号1674-6805202125-0-04AbstractRearrangedduringtransfectionRETrearrangement，asoneofthemainactivatedoncogenes，hasbeenwellstudiedandfoundtobeinvolvedinthemalignantbehaviorofcarcinogenesis.WiththebreakthroughoftargetedtherapyinEGFRmutantorALKfusionlungcancer，targetedtherapiesofRETisbecomingahotspotrecently，includingseveralmulti-kinaseinhibitorsadselectiveRETinhibitors.Multi-kinaseinhibitorshaveshowntheeffectofanti-RETrearrangementtumorsinpreclinicalandclinicalstudies，whilepromisingprospectwasshownrecentlyinselectiveRETinhibitorswiththeirexcellentefficacyandloweroff-targettoxicity.ThispaperreviewstheresearchprogressoftargetedtherapiesagainstRETarrangementcancerfrompreclinicalandclinicalstudiesandproposedseveralconsiderationsforclinicalpracticeprospectively.KeywordsRETRearrangementCancerTargetedtherapyFirst-authorsaddress：NanfangHospital，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510000，ChinaRETrearrangedduringtransfection作為一种原癌基因，近两年因特异性小分子抑制剂的成功研发，而备受国内外关注。其小分子抑制剂的临床疗效一直是人们争议的重点，包括多靶点抑制剂Vandetanib、Cabozantinib、Lenvatinib和Alectinib等，以及特异性靶向抑制剂BLU-667和LOXO-292等。2021年，针对RET变异肿瘤的ARROW试验和LIBRETTO-001临床试验均取得了突破性成果。然而，RET相关靶向抑制剂仍有很多局限性需要克服。因此，有必要对RET变异肿瘤靶向治疗的现状进行系统性回忆，为靶向RET肿瘤研究提供参考。1RET基因变异肿瘤RET基因位于染色体10q11.2上，编码由1100个氨基酸组成的酪氨酸激酶受体，即RET蛋白，其信号的活化可通过下游STAT/PLC通路，促进细胞的存活、迁移和生长【1】。而RET基因变异与肿瘤的发生开展密切相关。RET相关肿瘤发病机制主要有RET基因改变和野生型RET基因的表达异常，其中RET基因改变形式有两种：RET融合及RET点突变。2021年ASCO报道了结果显示在RET基因改变中RET突变的发生率远高于RET融合，其中RET突变主要包括错义突变82.5%，而RET融合改变只占RET基因改变的6.4%【2】。尽管RET突变的发生概率远高于RET融合，但绝大多数RET突变并不产生临床意义;而RET融合改变却与多种癌症的发生开展相关，最常见的肿瘤谱依次为乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、胸膜间皮瘤、结肠癌及胰腺癌等。目前已发现的RET基因上游融合伴侣有17种，其中最常见于甲状腺癌的融合基因为CCDC6-RET和NCOA4-RET，最常见于肺癌的RET融合基因为KIF5B-RET，其次为CCDC6-RET、NCOA4-RET及TRIM33-RET3-4。而随着对RET基因突变研究的深入，RET正在成为多种肿瘤精准治疗的靶点。目前靶向RET的小分子抑制剂主要分为：非特异性多靶点抑制剂及特异性RET抑制剂。2非特异性多靶点抑制剂RET融合相关的多靶点抑制剂，主要包括Vandetanib、Cabozantinib和Lenvatinib等5-7。这些多激酶抑制剂除具备抑制RET活性之外，大多数同时抑制血小板衍生生长因子受体platelet-derivedgrowthfactorreceptors，PDGFRs、血管内皮生长因子受体vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFRs和/或KITthereceptortyrosinekinases活性。Vandetanib是一种口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂tyrosinekinaseinhibitors，TKI，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR、血管内皮生长因子受体和RET酪氨酸激酶信号通路，已被批准用于治疗不可手术的成年晚期甲状腺髓样癌患者。2021年，Saito等8指出了Vandetanib在KIF5B-RET融合依赖肺肿瘤发生的转基因小鼠模型中的治疗作用。随后，Kim等9报道，Vandetinib可以对结肠癌脑转移瘤NCOA4-RET融合细胞发挥抗肿瘤作用，抑制下游生存信号及肿瘤生长。Uchino等10招募14例甲状腺髓样癌患者并使用Vandetanib进行治疗后，客观缓解率ORR可到达38%，中位无进展生存期可到达10个月。2021年，Yoh等11也在19例前期接受过治疗的RET重排非小细胞肺癌患者中观察到，Vandetanib治疗后ORR可到达47%，中位无进展生存期6.5个月。另一项包含17例RET重排非小细胞肺癌患者的期临床研究中，受试者在接受Vandetanib治疗后，ORR仅有18%，无进展生存期为4.5个月12。Lenvatinib是另一种口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR-1/2/3、PDGFR、cKit和RET等，目前已被批准用于甲状腺癌、肾癌和肝癌的治疗。2021年，Okamoto等13就报道Lenvatinib可以抑制RET融合肿瘤的生长。其后，Ferrari分别在体内和体外验证了Lenvatinib可通过阻断CCDC6-RET通路抑制甲状腺癌细胞的生长14。2021年，Velcheti等15报道了其期临床试验的初步结果。试验共纳入了25名RET融合肺腺癌患者，其中KIF5B-RET融合类型13名，非KIF5B-RET融合类型12名，60%已接受2线以上治疗，28%接受过其他RET抑制剂治疗，疗效评估客观有效率16%，疾病控制率76%，中位无进展生存期约为7.3个月。Cabozantinib也被称为XL184，目前已被批準用于治疗转移性甲状腺髓样癌、RET重排的非小细胞肺癌及晚期肾细胞癌。2021年，Yakes等16在肺癌模型中发现Cabozantinib可以抑制携带RET重排的肿瘤细胞的生长。2021年，Gautschi等17收集了全球29家中心的165名RET突变的肺癌患者数据，其中有21人接受过RET抑制剂的治疗，进一步评估疗效发现，Cabozantinib有效率高达37%，且可以在KIF5B-RET，TRIM33-RET和CLIP1-RET等多种融合体肿瘤类型中得到应答。在此根底之上，Drilon等18开展了一项开放性、单中心的二期临床试验，纳入共26名RET重排非小细胞肺癌患者接受Cabozantinib的治疗，客观缓解率到达28%，中位无进展生存期约为5.5个月，所有患者总生存期约为9.9个月。Alectinib是靶向ALK和RET的新型酪氨酸激酶抑制剂，已获批用于治疗ALK融合阳性肿瘤患者及Crizotinib靶向耐药后的ALK重排肿瘤患者19。前期临床试验证实，Alectinib在晚期ALK融合阳性非小细胞肺癌患者中具有良好的疗效和耐受性20-21。近期，一些应用Alectinib治疗RET融合肿瘤的临床试验提示，Alectinib可以发挥抗RET变异肿瘤的作用。Lin等19发现与常规治疗和Cabozantinib治疗后的进展相比，Alectinib显著降低了KIF5B-RET融合肺癌患者的肝转移率，一名CCDC6-RET融合的NSCLC患者在接受Alectinib治疗后肺部病灶显著缩小，治疗过程中仅伴有1级腹泻和皮疹。2021年WCLC会议上，一项名为ALL-RETUMIN000020628的临床试验公布了其初步结果22。25例应用Alectinib进行初步治疗450mg/次，2次/d的患者中，4%1/25患者在8周后到达客观缓解，52%13/25患者到达疾病控制，中位无进展生存期约为3.4个月，中位总生存期为19.0个月5.4-NE。4%患者在治疗过程中出现了3级不良反应，如肺炎、腹泻、低钠血症、CPK升高和高血胆红素等，没有观察到4级不良事件。3特异性RET小分子抑制剂除了上面提到的几种多靶点抑制剂外，针对RET癌基因的特异性靶向抑制剂也正在开发中。新型选择性RET抑制剂，如BLU-667和LOXO-292等，以其良好的疗效和较低的靶外毒性，正在成为RET驱动基因阳性肿瘤患者的新希望。BLU-667是一种高度选择性激酶抑制剂，专为靶向RET而设计，靶点包括RET融合KIF5B-RET和CCDC6-RET，以及获得性Cabozantinib、Vandetanib耐药的RET突变位点C634W、M918T和V804L/M。药效分析显示，BLU-667在体外RET驱动的肿瘤细胞系中阻断MAPK信号的效果明显优于Vandetanib、Cabozantinib和RXDX-105，其对RET的选择特异性比其他多靶点抑制剂高10倍以上，且具有极好的耐受性，对VEGFR-2仅有轻微的抑制作用23。根据2021年ASCO美国临床肿瘤学年会最新公布的/期临床试验ARROWNCT03037385的结果显示，BLU-667在RET重排的甲状腺癌和非小细胞肺癌患者中均展现了良好的疗效24。研究评估了42例RET融合阳性非小细胞肺癌患者，客观缓解率objectiveresponserate，ORR到达61%，95%患者观察到肿瘤缩小，其中14%患者到达完全缓解。而对于RET突变型甲状腺髓样癌患者，以前接受过Vandetanib治疗的患者客观缓解率为60%，约98%患者观察到肿瘤缩小。未接受过治疗的甲状腺髓样癌患者客观缓解率为74%，100%患者观察到了肿瘤缩小。此外，与多激酶抑制剂相比，由于减少了VEGFR2的靶外抑制，BLU-667治疗相关的高血压等血管毒性的发生频率和严重程度都显著降低。截至目前，BLU-667的毒性评估中，尚未观察到与治疗相关的严重不良反应，在治疗期间几乎没有出现过患者减少治疗剂量的案例。最常见的副作用是恶心、白细胞减少、皮肤枯燥和皮疹。美国食品药品监督管理局FDA也已经授予BLU-667突破性疗法认定，用于治疗经含铂化疗进展的RET融合非小细胞肺癌、和需要系统治疗且没有可替代治疗方案的RET突变甲状腺髓样癌患者的治疗。SelpercatinibLOXO-292是另一種有效的特异性靶向RET抑制剂。2021年，Velcheti等25报道，一名KIF5B-RET融合阳性非小细胞肺癌脑转移患者经过3个月的LOXO-292剂量递增治疗后，一定程度缓解了癌症相关的中枢神经系统病症，在脑转移的根底上实现了局部缓解。2021年，Guo等26也报道了一例RET融合阳性肺癌合并脑和软脑膜转移的患者在LOXO-292治疗后也得到了病情缓解。最近的一项期临床研究说明，LOXO-292在RET融合阳性肿瘤的治疗中有良好的活性和耐受性27-28。LOXO-292治疗后，105名RET融合阳性非小细胞肺癌患者总体ORR为64%，其中有39例患者未接受过系统性治疗，其ORR为84%。143名RET突变的甲状腺癌患者中，55名先前接受过治疗的患者ORR为69%，88例先前未接受甲状腺癌批准疗法的患者ORR为73%。19名接受过治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者，ORR为79%。基于此研究，2021年5月，美国食品药品监督管理局批准LOXO-292用于治疗三种RET基因发生突变或融合的肿瘤非小细胞肺癌，甲状腺髓样癌和其他类型甲状腺癌。LOXO-292也成为首个获FDA批准的特异性RET抑制剂。自2021年研究者在非小细胞肺癌中发现RET融合以来，人们对其进行了广泛的研究并尝试研发靶向RET的小分子抑制剂。RET变异肿瘤相关的多靶点抑制剂，包括Vandetanib、Cabozantinib和Lenvatinib等，均在甲状腺癌及肺癌中展现了一定的抗肿瘤作用。但这些多靶点抑制剂应答率普遍小于50%，对RET的选择性也通常不高，常会因同时抑制VEGFR造成严重的高血压等副作用，限制了患者的使用。且目前现有的多靶点抑制剂大多不能穿透血脑屏障，对癌症晚期脑转移的患者适用性不高。Alectinib作为一种新型的多靶点抑制剂，因其良好的疗效、低副作用及较高的中枢神经系统渗透率可能成为脑转移患者的新希望，但仍需进一步探索。而新型特异性RET抑制剂如BLU-667和LOXO-292也以其出色的疗效和较低的靶外毒性为RET基因变异癌症患者的预后带来了突破。然而，仍需大量研究来证实这些药物的长期有效性及平安性。研究者需要更多更大的数据集来获得全面的分析概况，并进行更深入的研究，以寻求最正确的治疗策略、延长RET基因变异患者的生存期。参考文献【1】ManieS，SantoroM，FuscoA，etal.TheRETreceptor：functionindevelopmentanddysfunctionincongenitalmalformationJ.Trendsingenetics，2021，1710：580-589.【2】Andreev-DrakhlinA，RoszikJ，SubbiahV.ThelandscapeofRETalterationsfrom56，970adultpatientswithcancer：ClinicalimplicationsJ.JournalofClinicalOncology，2021，3715：3106.【3】LipsonD，CapellettiM，YelenskyR，etal.IdentificationofnewALKandRETgenefusionsfromcolorectalandlungcancerbiopsiesJ.NatureMedicine，2021，183：382-384.【4】ZhuZ，CiampiR，NikiforovaMN，etal.PrevalenceofRET/PTCrearrangementsinthyroidpapillarycarcinomas：effectsofthedetectionmethodsandgeneticheterogeneityJ.TheJournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism，2021，919：3603-3610.【5】CeolinL，DuvalM，BeniniAF，etal.Medullarythyroidcarcinomabeyondsurgery：advances，challenges，andperspectivesJ.Endocrine-RelatedCancer，2021，269：R499-R518.【6】CapozziM，DeDivitiisC，OttaianoA，etal.Lenvatinib，amoleculewithversatileapplication：frompreclinicalevidencetofuturedevelopmentinanti-cancertreatmentJ.CancerManagementandResearch，2021，115：3847-3860.【7】StarenkiD，HongSK，WuPK，etal.Vandetanibandcabozantinibpotentiatemitochondria-targetedagentstosuppressmedullarythyroidcarcinomacellsJ.CancerBiology&Therapy，2021，187：473-483.8SaitoM，IshigameT，TsutaK，etal.AmousemodelofKIF5B-RETfusion-dependentlungtumorigenesisJ.Carcinogenesis，2021，3511：2452-2456.9KimSY，OhSO，KimK，etal.NCOA4-RETfusionincolorectalcancer：Therapeuticchallengeusingpatient-derivedtumorcelllinesJ.JournalofCancer，2021，917：3032-3037.10UchinoK，KomodaM，TomomatsuJ，etal.SafetyAndTolerabilityOfVandetanibInJapanesePatientswithMedullaryThyroidCancer：APhaseI/IiOpen-LabelStudyJ.EndocrinePractice，2021，232：149-156.11YohK，SetoT，SatouchiM，etal.LURET：FinalsurvivalresultsofthephaseIItrialofvandetanibinpatientswithadvancedRET-rearrangednon-smallcelllungcancerJ.AnnalsOfOncology，2021，298：1487.12LeeSH，LeeJK，AhnMJ，etal.Vandetanibinpretreatedpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer-harboringRETrearrangement：aphaseclinicaltrialJ.AnnalsofOncology，2021，282：292-297.13OkamotoK，KodamaK，TakaseK，etal.Antitumoractivitiesofthetargetedmulti-tyrosinekinaseinhibitorlenvatinibE7080againstRETgenefusion-driventumormodelsJ.Cancerletters，2021，3401：97-103.14FerrariSM，BocciG，DiDesideroT，etal.LenvatinibexhibitsantineoplasticactivityinanaplasticthyroidcancerinvitroandinvivoJ.OncologyReports，2021，395：2225-2234.15VelchetiV，HidaT，ReckampKL，etal.Phase2studyoflenvatinibLNinpatientsPtswithRETfusion-positiveadenocarcinomaofthelungJ.AnnalsofOncology，2021，276：1204.16YakesFM，ChenJ，TanJ，etal.CabozantinibXL184，anovelMETandVEGFR2inhibitor，simultaneouslysuppressesmetastasis，angiogenesis，andtumorgrowthJ.MolecularCancerTherapeutics，2021，1012：2298-2308.17GautschiO，MiliaJ，FilleronT，etal.TargetingRETinPatientsWithRET-RearrangedLungCancers：ResultsFromtheGlobal，MulticenterRETRegistryJ.JournalofClinicalOncology，2021，3513：1403-1410.18DrilonA，RekhtmanN，ArcilaM，etal.CabozantinibinpatientswithadvancedRET-rearrangednon-small-celllungcancer：anopen-label，single-centre，phase2，single-armtrialJ.TheLancetOncology，2021，1712：1653-1660.19LinJJ，KennedyE，SequistLV，etal.ClinicalActivityofAlectinibinAdvancedRET-RearrangedNon-SmallCellLungCancerJ.JournalofThoracicOncology，2021，1111：2027-2032.20TakeuchiK，TogashiY，KamiharaY，etal.ProspectiveandclinicalvalidationofALKimmunohistochemistry：resultsfromthephaseI/IIstudyofalectinibforALK-positivelungcancerAF-001JPstudyJ.AnnalsofOncology，2021，271：185-192.21CamidgeDR，DziadziuszkoR，PetersS，etal.UpdatedEfficacyandSafetyDataandImpactoftheEML4-ALKFusionVariantontheEfficacyofAlectinibinUntreatedALK-PositiveAdvancedNon-SmallCellLungCancerintheGlobalPhaseALEXStudyJ.JournalofThoracicOncology，2021，147：1233-1243.22YanagitaniN，TakeuchiS，MurayamaT，etal.AlectinibinPreviouslyTreatedRET-RearrangedAdvancedNon-Small-CellLungCancer：APhase1/2TrialALL-RETJ.JournalofThoracicOncology，2021，1410：S207.23SubbiahV，GainorJF，RahalR，etal.PrecisionTargetedTherapywithBLU-667forRET-DrivenCancersJ.CancerDiscovery，2021，87：836-849.24GainorJF，CuriglianoG，KimD，etal.RegistrationaldatasetfromthephaseI/IIARROWtrialo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