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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二十三章,治疗充血性心力衰竭的药物,1,充血性心力衰竭（,congestive heart failure,CHF,）,:,在适当的静脉回流下，心排出量减少，不能满足机体需要的一种病理状态。,实质：,超负荷心肌病,2,一、,CHF,的基本病理生理学,（一）心肌功能和结构变化,1,、心脏功能变化,收缩功能障碍 心收缩性，,收缩成分,CHF,舒张功能障碍 心室舒张受,限和不协调，心室顺应性,3,2,、心肌结构变化,（,1,）心肌细胞调亡（,2,）心肌细胞外基质变化，致心肌组织纤维化（,3,）心肌肥厚与重构,4,（二）神经内分泌变化,1,.,CHF,压力感受器敏感性，交感激 活，,NA,。,收缩小,A,、,外周阻力,2,.,RAAS,激活,促,NA,、,ALD,、,AVP,释放,促生长，心肌重构,3.AVP,、,ET,、,TNF,4,.,ANP,作用,，,NO,、,PGI,2,5,（三）,受体信号转导的变化,心肌,1,-R,下调,1,效应,1,-R,与,G,S,脱耦联，,Gs,（,+,）,GRKs,活性,6,心功障碍,（收缩功能，舒张功能）,输出量,血管收缩 神经激素 心肌,1,R,（,RAS,、,CA,）,阻抗,水钠潴留 心缩力,后负荷 顺应性,血容量,血管肥厚、重构 心肌肥大、重构,静脉淤血,前负荷,心功障碍的病理生理学与药物作用的环节,7,二、,CHF,治疗的历史变革,20,世纪,20,年代洋地黄开始应用,（一）,纠正血流动力学异常,（,20,世纪,50,80,年代）,1948,1968,强心苷、利尿药,1969,1978,血管扩张药,1978,1988,新型正性肌力药,8,（二）修复衰竭心肌的生物学性,质（,90,年代,2001,年）,90,年代以来,ACEI,、,受体阻断药,（,三）逆转心肌异常（,2001,年起）,1,扩大、强化对心衰时激活的神经 激素,-,细胞因子的抑制,：,ET,、,AVP,、,TNF 2,基因治疗,9,三、药物治疗,CHF,的目的,1,改善血流动力学状况并尽快缓解,症状。,2,防止心肌继续损害并延缓自然病,程。,3,降低病死率，延长存活期。,10,四、治疗,CHF,的药物,（一）强心苷类,具强心作用的苷类化合物，来源于植物。,洋地黄,11,地高辛（,digoxin,）,药理作用,1.,正性肌力,特点,:,肌纤维缩短速度,使心肌收,缩敏捷,舒张期相对延长,;,不增加甚至,降低衰竭心肌的耗氧量,;,心排出量。,机制：,增加心肌细胞内可利用的,Ca,2+,，,使心肌收缩力增强。,12,13,2.,对神经,激素的作用,直接抑制,交感神经活性,反射性降低,敏化窦弓及心内,压力感受器,迷走神经活性,兴奋迷走中枢迷 走神经传出冲动,心肌对,ACh,的敏感性,血浆肾素活性 ,Ang,及,ALD,14,3.,对心肌电生理的影响,地高辛对心肌电生理的作用,电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维自律性 降低 增高传导性 减慢有效不应期 缩短 缩短,15,4.,利尿,(1),增强心收缩力,肾血流量,(2),肾小管,Na,+,-K,+,-ATP,酶，,Na,+,的重吸收。,16,临床应用,1.CHF,：,收缩性心功能障碍。伴房颤的,CHF,最佳,优点：,作用较持久，可口服,有神经内分泌作用。,缺点：,致细胞内钙超载，缺乏正性松弛作用，不能降低病死率。,用法：每日,0.125,0.25mg,，,6,7,日达,Css,17,临床评价：,1997,年,DIG,（,Digitalis Investigation Group trial,）,7788,例应用地高辛,0.25mg/d,，治疗,28,58,个月。随访,3.5,年。,地高辛能改善症状，降低再入院率，减少,CHF,恶化所致的病死率与住院率，但对总病死率无影响。,18,2.,某些心律失常,:,(1),心房颤动：,抑制房室传导，使心房过多的冲动不能下传而减慢心室率。,(2),心房扑动：,缩短心房肌,ERP,，使房扑房颤。,(3),阵发性室上性心动过速,19,不良反应,1.,胃肠道反应,:,早期中毒症状,2.,神经系统症状,:,眩晕、头痛、失眠、,谵 妄、视觉障碍。,3.,心脏毒性,：室性早搏,-,室速,-,室颤、,房室传导阻滞、窦缓。,20,中毒救治,1.,停药,2.,抗心律失常,过速型 补钾,苯妥英钠或利多卡因,房室传导阻滞：阿托品,3.,地高辛抗体,：严重中毒用,地高辛,Fab,片段,80mg,拮抗,1mg,地高辛,21,药物相互作用,奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗药、普罗帕酮提高地高辛血浓度。,苯妥英钠降低其血浓度。,排钾利尿药致低血钾，加重其毒性。,22,去乙酰毛花苷,（,deslanoside,，西地兰）,毒毛花苷,k,(strophanthink),静注，生效快，治疗,CHF,危急症状。,其他洋地黄类药物：,23,ACEI(angiotension-converting enzyme inhibitor),：,卡托普利,(captopril),依那普利,(enalapril),雷米普利（,ramipril,）,（二）,ACEI,及,AT,1,受体拮抗药,24,25,治疗,CHF,的作用机制,1.,ACE,，影响神经体液调节,（,1,）,ACE,，,Ang,向,Ang,转化，,血浆及组织中,Ang,浓度,，,Ang,的作用。,（,2,）,CA,、,AVP,、,ET,释放,（,3,）缓激肽降解，并促,NO,、,PGI,2,释,放。,（,4,）醛固酮释放，水钠潴留。,26,2.,对血流动力学的影响,（,1,）血管阻力，心排出量。,（,2,）扩张冠状动脉，改善心功能：,冠脉血流，保护缺血心肌；,左室充盈压、左室舒张末压及容积,改善心舒张功能。,（,3,）改善肾功能和肾小球滤过率：,肾血管阻力，肾血流，肾,小球滤过率，尿量。,27,3.,抑制心肌及血管重构,小剂量即有效，治疗时间不少于半年,机制：,Ang,生成，阻断,Ang,致肥厚、促生长及诱导原癌基因表达的作用。,28,临床评价,39,项,8308,例随机时照临床试验评价，,ACEI,使,CHF,总死亡率降低,24%,，显著改善心梗后,CHF,患者预后，缓解临床症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚。,ACEI,可作为各型,CHF,的首选药，常与利尿药，地高辛合用。,29,血管紧张素,受体（,AT,1,）拮抗药,氯沙坦（,losartan,）,缬沙坦（,valsartan,）,作用：阻止,Ang,与,AT,1,结合,.,特点：,1,、对,ACE,途径及非,ACE,途经产生的,Ang,均有拮抗作用。,2,、不良反应少，不易致咳嗽，血管神经性水肿。,30,(,三）利尿药,作用：,促,Na,+,、水排泄，体液量，心 脏前、后负荷，消除静脉淤血及水肿。,应用,:,轻度,CHF,噻嗪类。中度,CHF,呋塞米口服或与氢氯 噻嗪、螺内酯合用。严重,CHF,静注呋塞米；,ACEI+,螺内酯,螺内酯：醛固酮拮抗药,31,（四）,受体阻断药,作用机制：,1.,抗交感作用,:CA,对心肌的损害,;,抑制,RAS,，心脏负荷,;,上调,受体，恢复其信号转导能力。,2.,抗生长、抗氧自由基,卡维地洛,3.,抗心律失常和抗心肌缺血,32,适应症：,所有,NYHA,心功能,、,级病情稳定，,LVEF10000,例,NYHA,心功能,、,级患者，长期应用,阻断剂治疗，死亡率降低,34%,。,33,用药注意事项：,1.,选择合适的制剂 选择性,1,-R,阻断剂美托洛尔、比索洛尔。非选择性,兼,1,-R,阻断剂卡维地洛（,carvedilol,）,34,2,、应用恰当的剂量,起始量必须极小。美多洛尔,12.5mg/d,比索洛尔,1.25mg/d,卡维地洛,3.125mg/d,2,次,/d,每,2,4,周剂量加倍，达最大耐受量或目标剂量后长期维持。,35,3,、合用利尿药、,ACEI,、地高辛。,4,、密切观察可能出现的不良反应：,血流动力学恶化，心动过缓，低血压。,5,、禁忌症：,支气管哮喘、心动过缓（心率,60,次,/,分）、,度以上房室传导阻滞、低血压。,36,（五）其他抗,CHF,药,一、钙拮抗药 长效钙拮抗药：氨氯地平（,amlodipine,）,作用：,1.,扩张小动脉,外周阻力，心脏负荷。,2.,扩张冠状血管，抗心肌缺血。,3.,缓解钙超载，改善心室松弛性和僵度。目前尚缺乏钙拮抗剂治疗,CHF,的证据。收缩性,CHF,不用，对,舒张性,CHF,有一定疗效。,37,二、,非强心苷类正性肌力药,受体激动药、,PDEI,磷酸二酯酶抑制剂（,PDEI,）,米力农（,milrinone,）维司力农（,vesnarinone,）,作用：,PDE,，心肌细胞内,cAMP,，心收缩性，扩张血管。,临床评价：,短期用有良好的血液动力学作用，长期口服，不仅不能改善症状，反增加病死率。用于急性、难治性,CHF,，短期静脉用,3,5d,。,38,作用：,扩张静脉，回心血量、心前负荷、肺楔压及,LVEDP,，缓解肺充血。扩张动脉，外周阻力，心后负荷、心排出量，动脉供血。据病情选药。久用易耐受，多数不降低病死率。,三、,血管扩张药,39,常用扩血管药及特点,药物 作用部位 动脉 静脉 硝酸酯类,+,肼屈嗪,+-,硝普钠,+,哌唑嗪,+,40,心衰的常规治疗,过去,:,强心、利尿、扩血管,现在,:,以神经内分泌拮抗剂为主的三大类,或四大类药物的联合应用,即,利尿剂、,ACEI,、,受体阻断剂,的联合应用，,必要时再加地高辛。,41,放映,结束！,无悔无愧于昨天，丰硕殷实的今天，充满希望的明天。,42,
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