药物化学人卫版-第八章-抗生素课件

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药物化学,药物化学,第八章抗生素,Antibiotics,标题添加,点击此处输入相,关文本内容,点击此处输入,相关文本内容,总体概述,点击此处输入,相关文本内容,标题添加,点击此处输入相,关文本内容,1,、抗生素,定义,某些微生物的次生代谢产物或合成的类似物,在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活,对宿主不会产生严重的毒副作用,.,抑制病原菌的生长,用于治疗细菌感染性疾病,􀁺具有抗肿瘤活性,用于肿瘤的化学治疗,􀁺免疫抑制和刺激植物生长作用,抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面,2,、应用,3,、抗生素,来源,生物合成（发酵） 青霉素、红霉素,化学全合成 氯霉素,半合成方法 氨苄西林、罗红霉素,半合成抗生素,通过结构改造,增加稳定性，降低毒副作用,扩大抗菌谱，减少耐药性,改善生物利用度，,提高治疗效力,或为了改变用药途径,4,、分类（按化学结构分类）,-,内酰胺类,四环素类,氨基糖苷类,大环内酯类,氯霉素类,（,1,）抑制细菌细胞壁合成：,-,内酰胺类,（,2,）与细胞膜相互作用：多粘菌素、短杆菌素,（,3,）干扰蛋白质合成：大环内酯类、 氨基糖苷类 、四环素类、氯霉素类,（,4,）抑制核酸的转录和复制：利福平,5,、抗生素杀菌作用的主要机制,6,、细菌对抗生素的耐药机制,使抗生素分解或失去活性（水解酶或钝化酶）,使靶点发生改变 （自身突变或产生某种酶的修饰）,细胞特性的改变,细菌产生药泵 将进入细胞的抗菌素泵出细胞,第一节,-,内酰胺抗生素,-Lactam Antibiotics,1,、,-,内酰胺抗生素,含四元,-,内酰胺环（必需基团）抗生素,-,内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长,四个原子组成，分子张力比较大，化学性质不稳定，易发生开环，导致失活,青霉素（西林）类（,Penicillins,）,头孢菌素类（,Cephalosporins,）,-,非经典,2,、,-,内酰胺抗生素的分类,青霉素,头孢菌素类,􀁺碳青霉烯（,Carbapenem,）,􀁺青霉烯（,Penem,）,􀁺氧青霉烷（,Oxypenam,）,􀁺单环的,-,内酰胺（,Monobactam,）,非经典的,-,内酰胺抗生素,青霉烯,氧青霉烷,单环,-,内酰胺,碳青霉烯,8,1,2,3,5,6,7,3,、共同的结构特征,-,内酰胺环,：,都有一个四元,-,内酰胺环,羧基,：,除诺卡霉素为单环外，通过碳、氮与杂环稠合与,N,相连的碳原子上有羧基,酰胺基侧链,：,6,（,7,）位有酰胺侧链,1,2,4,5,6,7,4,、立体化学,稠合环不共平面,沿着,C-5,和,N-1,（或,C-6,和,N-1,）轴折叠,取代基的立体化学用,和,表示,青霉素类,2S,、,5R,、,6R,头孢类,6R,、,7R,主要学习内容,一、青霉素类,二、头孢菌素类,三、非经典的,-,内酰胺抗生素及,-,内酰胺酶抑制剂,一、青霉素类,天然青霉素用发酵的方法进行制备,半合成青霉素在,6-,氨基青霉烷酸,6APA,上接上适当的侧链，获得稳定性更好或抗菌谱更广的、耐酸、耐酶的青霉素,青霉素,Benzylpenicillin,苄青霉素，青霉素,G,（,Penicillin G,）,盘尼西林,1,、结构和化学名,（,2,S,，,5,R,，,6,R,）,-3,，,3-,二甲基,-6-,（,2-,苯乙酰氨基）,-7-,氧代,-4-,硫杂,-1-,氮杂双环,3.2.0,庚烷,-2-,甲酸,钠,monosodium,（,2,S,，,5,R,，,6,R,）,-3,，,3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino -4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid,由,-,内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成,2,、青霉素的结构特征,4,、发现,第一个用于临床的抗生素,由青霉菌的培养液中分离而得,5,、理化性质,有机酸（,p,Ka,2.652.70,）,不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）,常用钠盐或钾盐,水溶液在室温下易分解,-,用,粉针,，注射前新鲜配制,6,、稳定性,1,）强酸性,2,）弱酸性,3,）碱性或酶,4,）胺和醇,1,）强酸或,HgCl,2,生成,青霉酸,+,青霉醛酸,青霉醛,2),弱酸性,(pH4.0),生成 青霉二酸 青霉醛,+,青霉,胺,3),碱性条件或酶,生成 青霉醛,+,青霉胺,4),胺和醇,胺和醇向,-,内酰胺环进攻,生成青霉酰胺,和青霉酸酯,or NHR,7,、注射给药,不能经口服给药,胃酸导致,-,内酰胺环开环和侧链水解,失去活性,只能注射给药,细菌细胞壁成分,主要成分,粘肽,网状结构的含糖多肽,由,N-,乙酰胞壁酸，,N-,乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成,细胞壁的生物合成,8,、作用机制,抑制,粘肽转肽酶,，阻止细菌细 胞壁的合成，导致细菌死亡,作用机制,青霉素和粘肽的末端结构类似,取代粘肽的,D-Ala-D-Ala,，竞争性地和酶活性中心以共价键结合,产生不可逆的抑制作用,选择性,哺乳动物细胞无细胞壁,细菌细胞有细胞壁，其作用具有较高的选择性,G,+,的细胞壁粘肽含量比,G,-,高， 青霉素对,G+,的活性比较高,抗菌谱比较窄,9,、青霉素类的过敏反应,某些病人中易引起过敏反应,严重时会导致死亡,在临床应用中需严格按要求进行,皮试,后再进行使用,青霉素类的过敏原,外源性过敏原,-,蛋白多肽类杂质,生物合成时带入（残留量）,内源性过敏原,-,高分子聚合物,可能来自于生产，贮存和使用过程中,-,内酰胺环开环、聚合,青霉素类交叉过敏反应,抗原决定簇是,青霉噻唑基,不同侧链的,Penicillins,都能形成相同结构的抗原决定簇,青霉噻唑基,青霉素类抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应,10,、青霉素的缺点,1,、对酸不稳定,只能注射给药，不能口服,2,、抗菌谱比较狭窄,对,G,+,效果比对,G,-,的效果好,3,、耐药性,-,不耐酶,4,、有严重的过敏性反应,11,、天然存在的青霉素,青霉素,N,青霉素,V,青霉素,X,青霉素,G,青霉素,K,12,、半合成青霉素􀁺,自五十年代开始，研究了数以万计的半合成,Penicillins,衍生物，取得重大进展,口服的耐酸青霉素,广谱青霉素,G,+,，,G,-,耐酶青霉素,改善口服效果，提高生物利用度,1,）耐酸青霉素,青霉素,V,引入电负性的,O,，诱导效,应，阻碍羰基电子向,-,内酰胺环转,移增加对酸的稳定性，可,口服,。,V,的发现，使人们认识耐酸青霉素,的结构特征：,6,位酰胺侧链羰基,碳,引入吸电性取代基,青霉素,V,2,）耐酶青霉素,出现了,benzylpenicillin,不敏感的葡萄球菌，,-,内酰胺酶,或青霉素酶使其分解失活所致,发现侧链含三苯甲基，对青霉素稳定,设想三苯甲基有较大的空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合,空间阻碍限制酰胺侧链,R,与羧基间的单键旋转，降低分子与酶活性中心的适应性，,R,比较靠近,-,内酰胺环，有保护作用,甲氧西林及其一批耐酶抗生素都是根据这一设想设计、合成的,奈夫西林,氯唑西林,甲氧西林,耐酶青霉素,苯唑西林钠,不耐酸，不能口服，,大剂量注射,广泛使用,耐酶耐酸，,作用强,3,）广谱青霉素,半合成的广谱青霉素来源于对,Penicillin N,的研究,青霉素,G,对,G+,的作用强于对,G-,的作用,从头孢菌发酵液中分离到,Penicillin N,，它对,G+,的作用远低于,Penicillin G,，但对,G-,的效用则优于,G,进一步研究表明，,N,的,侧链氨基,是产生对,G-,活性的重要基团,设计合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素,氨苄西林,Ampicillin,阿莫西林,Amoxicillin,青霉素,阿莫西林,Amoxicillin,又名： 羟氨苄青霉素,阿莫西林,1,、结构和化学名,(2S,5R,6R)-3,3,二甲基,-6-(R)-(-)-2-,氨基,-2-(4-,羟基苯基,),乙酰氨基,-7-,氧代,-4-,硫杂,-1-,氮杂双环,3.2.0,庚烷,-2-,甲酸三水合物,2,、临床作用,Amoxicillin,和,Ampicillion,具有相同的抗菌谱,对,G,+,的作用同,Penicillin,，对,G,-,(,淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等,),作用较强，但易产生耐药性,用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染,Amoxicillin,的聚合反应,聚合反应,Amoxicillin,及其它侧链含有氨基的半合成内酰胺抗生素,游离的氨基具有亲核性，直接进攻,-,内酰胺环的羰基,速度随结构不同而不同,羧苄西林,磺苄西林,其它广谱青霉素,侧链引入,COOH, SO,3,H,等极性较大基团，扩大抗菌谱,对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用较强,结构改造小结,在青霉素的侧链上引入,吸电子基团,，阻止侧链羰基电子向,-,内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。,青霉素的,侧链上引入较大体积的基团,，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链,R,与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之,R,基比较靠近,-,内酰胺环也可能有保护作用，因此药物对酶的稳定性增加。,在青霉素的侧链上引入,亲水性的基团,(,如氨基，羧基或磺酸基等,),，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。得到一系列广谱青霉素。,Penicillins,的构效关系,青霉素类半合成,半合成青霉素的原料,6-APA,（,6-,氨基青霉烷酸）,苄青霉素,6-APA,各种青霉素,水解,缩合,Q|A,您的问题是？,善于提问,勤于思考,问答环节,结束语,感谢参与本课程，也感激大家对我们工作的支持与积极的参与。课程后会发放课程满意度评估表，如果对我们课程或者工作有什么建议和意见，也请写在上边,感谢观看,The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film,