crp与动脉粥样硬化陈韵岱

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,CRP,与动脉粥样硬化,:maker or marker?,陈韵岱解放军总医院,1,2021 JUPITER试验：CRP受到关注,抚慰剂,瑞舒伐他汀,年,累积事件发生率,0.06,0.04,0.02,0.00,0.08,0,1,2,3,4,44%,P,0.00001,首次发生主要心血管事件时间:,心血管 死亡、卒中、心肌堵塞、不稳定性心绞痛住院、或动脉血运重建,随机、双盲、抚慰剂对照研究，评估瑞舒伐他汀对LDL-C水平正常，hsCRP升高，无CVD病史的患者预防CV事件的疗效,Ridker PM,et al.N Engl J Med 2021;359:2195-2207,2,Ridker PM,et al.N Engl J Med 2021;359:2195-2207,来自,JUPITER,的争论，获益来自,CRP,降低,or LDL-C,降低？,1,年后,LDL-C,降低,50%,1,年后,hs-CRP,降低,37%,hsCRP(mg/L),5,3,2,1,0,0,12,24,36,48,4,140,120,100,80,60,40,20,0,LDL-C(mg/dL),0,12,24,36,48,随访时间月,随访时间月,3,0.10,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,随访,(,年数,),心梗复发或冠心病死亡的累计发生率,0.08,0.06,0.04,0.02,0.00,CRP,2 mg/L,和,LDL,70 mg/dL,CRP,2 mg/L,和,LDL,70 mg/dL,CRP,2 mg/L and LDL,70 mg/dL,CRP,2 mg/L,和,LDL,70 mg/dL,8,7,6,5,4,3,2,1,0,0,120,240,360,480,600,在第,4,个月后的随访,(,天数,),死亡或心肌梗死的累计可能性%,Ridker PM,et al.,N Engl J Med.,2005;352:20-8;Morrow DA,et al.,Circulation.,2006;114:281-8,PROVE-IT,A to Z,二级预防人群他汀治疗，,LDL-C 和CRP“双达标患者获益更多,4,CRP Reduction,LDL-C Reduction,and Cardiovascular Event Rates After Initiation of Rosuvastatin:The JUPITER Trial,JUPITER“双达标分析：,应用瑞舒伐他汀后，,LDL-C、CRP降低与心血管事件发生率的关系,5,JUPITER,双达标分析：,LDLC70 mg/dL,hsCRP 70 mg/dL,或,hsCRP 2 mg/L,HR 0.64(0.49-0.84),LDL 70 mg/dL,和,hsCRP 2 mg/L,HR 0.35(0.23-0.54),抚慰剂,HR 1.0(referent),P 0.0001,0,1,2,3,4,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,累积事件风险,随访时间年,6,JUPITER再次印证：动脉粥样硬化的可能干预点为脂质代谢和炎症反响,At present,the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism,and manipulation of inflammatory processes.,迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：干预血浆脂蛋白代谢和细胞胆固醇代谢以及干预炎症反响,Nature 2021;451:904-913,7,流行病学研究的炎症标志物,非蛋白,标志物,蛋白标志物,研究较多,研究较少,白细胞,ESR,血浆粘度,CRP,血清淀粉样物质,A,纤维蛋白原,白蛋白,纤维蛋白溶酶原,PAI-1,Vwf,D-Dimer,Cytokines,（,IL-6,，,8,，,18,）,CAMs,酸性糖蛋白（,orosomucoid,）,1-antitrypsin,结合珠蛋白,化,血浆铜蓝蛋白,C3,、,C4,Ig A,、,G,、,M,、,E,硅酸,CIC,Lp,（,a,）,Lp-PLA2,Spla2-IIA,8,Maker or Marker,？,CRP,与动脉粥样硬化,9,CRP是一种非特异性炎症标记物,Nakou ES,et al.Current Vascular Pharmacology.2021;6:258-270,多种疾病与,hsCRP,水平升高有关,急性和慢性炎症,病毒感染、真菌感染、细菌感染,慢性炎症,风湿,/,类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、科恩氏病等自身免疫性疾病,坏死性疾病,心肌梗死、急性胰腺炎,胰岛素抵抗,代谢综合征、肥胖、糖尿病,肿瘤,淋巴瘤、肉瘤、肝癌,10,ApoE,基因敲除小鼠试验,：未发现,CRP,有致动脉粥样硬化作用,动脉粥样硬化病变区域m2103,P,值显示无显著统计学意义,Hirschfield GM,et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2005;102(23):8309-14.,11,N Engl J Med.2021;359(18):1897-908遗传学方法未发现CRP与AS的因果关系,CRP,基因型组合与缺血性血管病的危险增加,无关,Apo E,基因型组合与缺血性血管病的危险增加,有关,CRP,基因型组合,Apo E,基因型组合,12,随刊评论：,CRP,与,AS,，鸡,or,蛋？,N Engl J Med.2021;359(18):1953-5.,CRP,水平升高与缺血性血管病危险增高间可能并无因果关系，,CRP,可能仅仅是动脉粥样硬化的指标,13,N Engl J Med.2021;359(18):1897-908结 论,CRP的水平由遗传变异决定,CRP不是缺血性心脏病或脑血管病的病因不等于使CRP升高的因素如炎症无致病作用，要注意分析同时存在的其他因素,直接干预可能无效,CRP水平与发病相关，可能仅是标志物,N Engl J Med.2021;359(18):1897-908,需要用,CRP,抑制剂的,RCT,验证确定,14,Markers,与疾病,的相关性,因：,Markers,在疾病的发生过程中具有致病性,果：,Markers,是疾病发生过程中的产物,非因非果：,其它因素导致,Markers,和疾病产生,N Engl J Med.2021;359(18):1953-5.,？,15,具有传统冠心病危险因素的患者常合并,Hs-CRP,水平升高,没有危险因素,1,项 边际性危险因素,1,项 异常危险因素,男性,(n=7215),女性,(n=8126),高,hs-CRP,水平的发病率,*(%),Miller M,et al.,Arch Intern Med.,2005;165:2063-8,4.4%,9.2%,23.3%,10.3%,14.2%,37.4%,16,Schillinger et al,Circulation 2005;111:2203-9,0,1,2,3,4,CRP,水平与颈动脉粥样硬化病变的进展相关,前瞻性队列研究,无病症的颈动脉病患者(N=1,268)，用颈动脉超声中位随访7.5个月,基线CRP水平分组mg/L,*对年龄、性别、,BMI,、,BP,、,LDL-C,、家族史进行调整,调整危险因素*后病变进展的,OR,0.11,0.11-0.21,0.22-0.34,0.74,0.35-0.73,17,Ridker P et al.N Engl J Med 2002;347:1557-1565,CRP,是心血管事件的预测因子,25.0,20.0,15.0,10.0,0.0,0-1,2-4,5-9,10,3.0,Framingham 10年危险,基线CRP水平mg/L,相 对 风 险,n=27,939,，健康女性，平均随访,8,年,18,Chew DP,et al.Circulation.2001;104:974-975.,3.9%,10.1%,11.2%,4.1%,0.6%,0%,0%,14.2%,0%,5%,10%,15%,20%,1.01,死亡,死亡,/MI,(n=181),(n=189),(n=188),(n=169),*,2,for trend=0.002,*,2,for trend10 mg/L,重复检测，检查患者有无感染源或炎症,Circulation.2003,2003,年,CDC/AHA,联合声明推荐,27,指南确实认为CRP是目前较可信的炎症marker。“ATP III 不推荐常规检测炎症标志物用于一级预防调整LDL-C目标,NCEP ATP III,：,LDL-C,是治疗的主要目标,28,小结1,CRP,与动脉粥样硬化：,maker,？,marker,Markers,与疾病,的相关性,因：,Markers,在疾病的发生过程中具有致病性,果：,Markers,是疾病发生过程中的产物,非因非果：其它因素导致,Markers,和疾病产生,29,尚缺乏普遍性,敏感性和特异性有待研究和提高,小结,2,CRP,是否理想的,marker,尚难定论：,30,CRP,水平升高,CRP,水平下降,高血压,体重指数增高,中度饮酒,吸烟,运动,代谢综合症,/,糖尿病,减轻体重,HDL-C,水平降低,/TG,水平增高,药物,他汀类,贝特类,烟酸,使用雌激素,/,孕激素,慢性感染,(,牙龈炎、支气管炎等,),慢性炎症（,RA,等）,影响,CRP,水平的因素,31,既往研究显示他汀具有降低,Hs-CRP,的能力,药物,洛伐他汀,20 mg,依则麦布,10,mg,/,辛伐他汀,80,mg,普伐他汀,40 mg,瑞舒伐他汀,20 mg,辛伐他汀,20 mg,研究,AFCAPS/TexCAPS,1,VYVA,2,Ansell et al,3,ANDROMEDA,4,Ansell et al,3,患者,一级预防,一级,/,二级预防,一级预防,II,型糖尿病,一级预防,持续时间,1,年,6,周,12,周,16,周,12,周,基线,CRP,1.6mg/L,2.2mg/L,5.1mg/L,2.1 mg/L,4.5 mg/L,CRP,降低程度,1.Ridker PM,et al.,N Eng J Med.,2001;344:1959-65;2.Ballantyne CM,et al.,Am Heart J,.2005;149:464-73;,3.Ansell BJ,et al.,Heart Dis.,2003;5:2-7;,;4.Betteridge DJ,et al.,Am J Cardiol,.2007;100:1245-8.,15%,27%,30%,40%,42%,32,阿托伐他汀在广泛患者群中降低,Hs-CRP,ATOMIX,1,10-40 mg,*,(n=50),DALI,2,80 mg,(n=64),Athyros,et al,3,20 mg,(n=100),ASAP,4,80 mg,(n=135),ARBITER,5,80 mg,(n=79),REVERSAL,6,80 mg,(n=253),MIRACL,7,80 mg,(n=1186),PROVE-IT,8,80 mg,(n=2099),混合高脂血症,II,型糖尿病,代谢综合症,杂合子家族性高脂血症,适合他汀治疗,稳定性冠心病,急性冠脉综合征,急性冠脉综合症,CRP,基线值,=2.5 mg/L,CRP,基线值,=3.0 mg/L,CRP,基线值,=4.4 mg/L,CRP,基线值,=2.1 mg/L,CRP,基线值,=4.3 mg/L,CRP,基线值,=2