脑靶向给药系统傅国强

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,一、概述,二、血脑屏障,三、实现脑靶向给药的途径,目录,(ml),四、评价方法,五、前景与展望,第一页，共三十六页。,一、概述,(i sh),（一）、定义,靶向给药系统(targeting drug system),系指一类能使药物浓集定位于病变组织,(zzh),、器官、细胞或细胞内结构的新型给药系统。,脑靶向给药系统：靶部位脑部/中枢神经系统,第二页，共三十六页。,（二）、特点,(tdin),及优势,与其他制剂相比：,靶向性，药物集中于靶区；,减少用药剂量,(jling),；,提高疗效；,减少药物的毒副作用,第三页，共三十六页。,第一代常规制剂,(zhj),崩解度水平,第二代肠溶制剂溶出度水平,第三代缓控释制剂盐酸曲马多缓 释片,第四代靶向制剂如,赫赛汀,靶制剂,罗氏第一个生物基因,（三）、药物制剂发展,(fzhn),历程,第四页，共三十六页。,二、血脑屏障,（一,),结构,脑屏障：血-脑屏障（,BBB）、,血脑脊液屏障、脑脊液脑屏障三部分构成。其中,(qzhng),血-脑屏障由致密的毛细血管内皮细胞及其之间的紧密连接、基质和周细胞、星形胶质细胞及细胞外基质构成，所起的屏障作用最大。,第五页，共三十六页。,血脑屏障模式图,a.,血-脑屏障,(pngzhng),；,b.,血-脑脊液屏障；,c.,脑脊液-脑屏障,AS.,星状胶质细胞；,N.,神经元；,CSF.,脑脊液,第六页，共三十六页。,（二）血脑屏障的转运,(zhun yn),方式,研究表明血脑屏障是相当稳定的,物质通过屏障的能力和分子的大小、脂溶性、血浆蛋白质结合,(jih),程度、特定的载体转运系统等有关。,第七页，共三十六页。,1.被动扩散方式,(fngsh),自由出入；如：水、氧、一氧化碳、碳酸氢根等;,2.以受体或载体介导转运入脑内；如多巴胺、5-羟色胺、左旋多巴等;,第八页，共三十六页。,3.可通过血脑屏障,(pngzhng),内皮细胞间的紧密连接进入脑内;如中药中的芳香类物质,（薄荷、冰片、麝香等）,4.通过神经传导进入脑内，如：某些病毒和细菌,第九页，共三十六页。,三、实现,(shxin),脑靶向给药的途径,（一）化学方法,通过改造药物分子的结构或制成前体药物。,1.药物的结构修饰,药物穿透血-脑屏障的过程是一个与膜蛋白,(dnbi),和膜介质相互作用的过程，主要依赖于药物与细胞膜蛋白,(dnbi),之间的静电作用和立体结构对应关系，,因此可通过建立分子立体空间结构，静电,第十页，共三十六页。,场,与,与,药,药,物,物,(y,ow,),透,过,过,能,能,力,力,之,之,间,间,的,的,构,构,效,效,方,方,程,程,，,，,从,从,空,空,间,间,立,立,体,体,，,，,亲,亲,脂,脂,性,性,方,方,面,面,设,设,计,计,一,一,些,些,可,可,透,透,过,过,血,血,-,脑,屏,屏,障,障,的,的,中,中,枢,枢,神,神,经,经,系,系,统,统,药,药,物,物,。,。,第,十,十,一,一,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,六,六,页,页,。,。,2.,化,化,学,学,传,传,递,递,(chu,nd,),系,统,统,化,学,学,传,传,递,递,系,系,统,统,（,（,CDS,）,）,是,一,一,种,种,输,输,送,送,药,药,物,物,透,透,过,过,生,生,理,理,屏,屏,障,障,到,到,达,达,靶,靶,部,部,位,位,，,，,再,再,经,经,机,机,体,体,内,内,生,生,物,物,转,转,化,化,释,释,放,放,药,药,物,物,的,的,药,药,物,物,传,传,递,递,系,系,统,统,，,，,其,其,基,基,本,本,结,结,构,构,是,是,药,药,物,物,与,与,配,配,体,体,的,的,复,复,合,合,体,体,，,，,这,这,种,种,复,复,合,合,体,体,具,具,有,有,足,足,够,够,的,的,亲,亲,脂,脂,性,性,和,和,一,一,定,定,的,的,立,立,体,体,空,空,间,间,结,结,构,构,，,，,能,能,透,透,过,过,血,血-,脑,脑,屏,屏,障,障,，,，,当,当,转,转,运,运,入,入,脑,脑,内,内,后,后,即,即,发,发,生,生,离,离,子,子,化,化,，,，,不,不,能,能,再,再,透,透,过,过,血,血-,脑,脑,屏,屏,障,障,返,返,回,回,体,体,循,循,环,环,，,，,接,接,着,着,(ji,zhe),进,一,一,步,步,反,反,应,应,释,释,放,放,出,出,活,活,性,性,药,药,物,物,和,和,配,配,体,体,，,，,达,达,到,到,脑,脑,内,内,治,治,疗,疗,目,目,的,的,。,。,第,十,十,二,二,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,六,六,页,页,。,。,1,）对于一些,亲,亲水性的四,噻,噻唑类化合,物,物可通过闭,环,环反应键合,到,到配体上。,2,）利用血,-,脑屏障上的,转,转运,(zhun yn),受体作为化,学,学药物的靶,点,点。（氨基,酸,酸转运,(zhun yn),载体、低密,度,度脂蛋白载,体,体、胆汁素,转,转运,(zhun yn),载体）,第十三页，,共,共三十六页,。,。,（二）鼻腔,(bqi,ng),给药系统,大量研究结,果,果已证明低,分,分子量的药,物,物或多肽以,鼻,鼻黏膜给药,方,方式可进入,中,中枢神经系,统,统,(xtng),或脑中各部,分,分区域。药,物,物通过嗅觉,上,上皮细胞转,运,运的方式主,要,要有三种途,径,径,：,(1）细胞,内,内转运。,（2）细胞,侧,侧转运。,（3）嗅觉,神,神经转运。,第十四页，,共,共三十六页,。,。,研究鼻黏膜,给,给药和静脉,注,注射给药后,大,大鼠脑中不,同,同区域可卡,因,因的分布情,况,况。结果,(jigu),发现，给药2min后,，,，鼻黏膜给,药,药组脑中嗅,球,球区和血浆,的,的药浓曲线,下,下面积之比,显,显著大于静,脉,脉给药组，,而,而且脑内嗅,球,球区和血浆,中,中可卡因的,浓,浓度基本相,同,同。,第十五页，,共,共三十六页,。,。,（三）联合,用,用药,(ynyo),开启血,-,脑屏障,合用一些渗,透,透促进剂开,启,启,(kiq,),血脑屏障,，,，使活性药,物,物透过血,脑,脑屏障进入,脑,脑内已成为,脑,脑靶向给药,研,研究的热点,。,。,第十六页，,共,共三十六页,。,。,3.1,合用高渗性,物,物质,将尿素、甘,露,露醇、阿拉,伯,伯糖、果糖,、,、甘油等高,渗,渗溶液注入,颈,颈动脉内，,使,使血,-,脑屏障内皮,细,细胞发生紊,乱,乱，可暂时,增,增加血,-,脑屏障通透,性,性，提高脑,中,中药物的浓,度,度,(nngd),，达到治疗,目,目的。,第十七页，,共,共三十六页,。,。,3.2,中药,(zhngyo),芳香类物质,的,的合用,本草纲目,记载薄荷、,冰,冰片、麝香,等,等中药芳香,类,类物质具有,“,芳香开窍，,引,引药上行,”,的功效。动,物,物,(dngw),实验已证明,它,它们可提高,血,血,-,脑屏障的通,透,透性。,第十八页，,共,共三十六页,。,。,如：大鼠灌,服,服冰片后，,能,能增加大鼠,脑,脑中庆大霉,素,素的浓度,(nngd),；冰片可延,长,长大鼠体内,的,的磺胺嘧啶,分,分布相半衰,期,期，增加脑,中,中磺胺嘧啶,的,的浓度,(nngd),；中药芳香,开,开窍剂对急,性,性脑血管病,意,意识障碍的,促,促醒作用，,可,可见通过合,用,用中药芳香,类,类物质能提,高,高药物的脑,内,内通透性，,对,对中枢神经,系,系统疾病起,到,到一定的治,疗,疗作用。,第十九页，,共,共三十六页,。,。,3.3多药,耐,耐药性（MDR）逆转,(nzhun),剂的合用,近年发现血,脑屏障毛,细,细血管内皮,细,细胞膜上P,gp 的,结,结构和功能,(gngnng),与肿瘤细胞,的,的Pgp,相,相似,在,在脑内转运,中,中起重要作,用,用。Pgp 是一种,含,含有1300 个氨基,酸,酸、分子量1700kD 的能,量,量依赖型载,体,体蛋白。它,与,与底物结合,特,特异性较差,能与多,种,种底物存在,竞,竞争性结合,。,。其底物称,为,为多药耐药,性,性(MDR)逆转,剂,剂,由于,竞,竞争性结合,使,使得MDR,逆,逆转剂能,提,提高其它药,物,物的脑内渗,透,透性。,第二十页，,共,共三十六页,。,。,目前发现的MDR 逆,转,转剂主要,(zhy,o),有天然产物(长春花碱,、,、长春新碱,、,、利血平等)、钙离子,拮,拮抗剂(硝,苯,苯地平、尼,莫,莫地平等),和,和内源性,激,激素类物质(孕酮、睾,酮,酮等)。MDR 逆转,剂,剂不仅可提,高,高脑内药物,的,的浓度,而,而且还可改,变,变药物脑内,动,动力学特征,。,。,临床上对脑,肿,肿瘤的治疗,，,，采用联合,化,化疗的方法,是,是一种科学,合,合理的治疗,方,方法。,第二十一页,，,，共三十六,页,页。,（四）胶态,给,给药系统,(xtng),胶态给药系,统,统：脂质体,、,、脂肪乳、,毫,毫微粒、纳,米,米粒。,包有吐温,80,的毫微粒是,以,以细胞内吞,方,方式进入脑,中,中。一些易,于,于分解,(fnji),的多肽或不,能,能通过血,-,脑屏障的药,物,物通过制成,包,包有吐温,80,的生物降解,毫,毫微粒在动,物,物身上已取,得,得一定的治,疗,疗效果。,第二十二页,，,，共三十六,页,页。,（五）受体,介,介导的给药,途,途径,(tjng),血-脑屏障,内,内皮细胞上,有,有大量的受,体,体，通过克,隆,隆得出它们,的,的特异性抗,体,体，并以之,为,为药物载体,，,，可实现药,物,物的脑内转,运,运。,通过基因工,程,程手段，克,隆,隆出血-脑,屏,屏障内皮细,胞,胞膜上胰岛,素,素受体的MAb抗体，,并,并以此,(y c,),为药物载体,，,，把一些不,能,能通过血脑-屏障的神,经,经诊断剂和,神,神经中枢治,疗,疗药物输送,到,到脑部，在,动,动物身上已,取,取得成功。,第二十三页,，,，共三十六,页,页。,利用血-脑,屏,屏障上新发,现,现的运铁蛋,白,白受体，把,神,神经生长因,子,子（NGF,）,）连到,(lindo),鼠源性运铁,蛋,蛋白受体抗,体,体上，实现,了,了神经生长,因,因子的脑内,转,转运。,第二十四页,，,，共三十六,页,页。,（六）缓释,聚,聚合物释放,(shf,ng),系统,研究表明各,种,种聚合物材,料,料包封神经,(shnjng),活性分子直,接,接注入脑内,病,病变部位可,达,达到几个星,期,期甚至几个,月,月的缓释效,果,果。,目前应用较,多,多的可吸收,共,共聚物有聚,乳,乳酸酯共聚,已,已二酸酯（PLG）、,聚,聚乙烯乙酯,（,（EVAc,）,）、硅酮等,。,。,第二十五页,，,，共三十六,页,页。,神经生长因,子,子-葡聚糖,复,复合物在大,鼠,鼠实验中已,获,获得成功，,它,它不仅能控,制,制脑内药物,的,的释放速率,还,还能降低脑,内,内神经生长,因,因子的清除,率,率。现已有BCNU-,聚,聚羧苯氧丙,烯,烯酸共聚,(gngj),二酸聚合物,上,上市，商品,名,名为,GLIADEL Wafer.,（双氯乙基,亚,亚硝脲）,第二十六页,，,，共三十六,页,页。,（七）细胞,(xbo),治疗,蛋白质、多,肽,肽类药物不,能,能通过血,-,脑屏障且易,被,被体内酶降,解,解和代谢。,细,细胞治疗给,药,药有助于