阿帕替尼的安全性及管理策略PPT课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,阿帕替尼的安全性及管理策略,主要内容,主要内容,常用抗肿瘤药物类别,化疗药物,分子靶向药物,化疗药物作用机制,拓扑异构酶,抑制剂,烷化剂类,紫杉类,长春碱类,抗代谢药,化疗药物主要的不良反应,胃肠反应：,恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻等,骨髓抑制：,中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等,肾毒性及膀胱毒性：,肾实质损伤和泌尿道刺激反应等,肝毒性：,肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化等,心脏毒性：,窦性心动过速、心律失常、充血性心肌病等,肺毒性：,间质性肺炎和肺纤维化等,神经系统毒性：,感觉异常、感觉障碍、躁动、抑郁、嗜睡等,过敏反应：,皮疹、瘙痒、血管性水肿,支气管痉挛,低血压等,其他毒性：,皮肤毒性反应如皮疹、手足综合症；栓塞性静脉炎,化疗药物不良反应的处理,.,中国医刊,.2008,年第,43,卷第,4,期,.,Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2007 Vol.7 No1,靶向药的作用机制,分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策,.,肿瘤药学,2014,年,2,月第,4,卷第,1,期,.,靶向药物的主要不良反应,SAE,发生率低于化疗,抗,VEGF,药物的主要不良反应,高血压,蛋白尿,出血倾向,血液学毒性,手足综合症,甲状腺功能减退,肝毒性,神经系统毒性,主要与,VEGF-VEGFR2,信号通路有关,主要与,VEGF-VEGFR1,信号通路有关,主要与,FGFR,信号通路有关,推测,不良反应发生率应与药物剂量、作用靶点、靶点抑制强度,IC50,等有关。,抗VEGFR药物不良反应发生机制,伤口愈合不良 高血压 动脉血栓 心衰 蛋白尿,VEGF-VEGFR2,信号通路抑制剂,1.,抑制内皮细胞产生,NO,、,PGI2,2.,抑制内皮细胞增殖；,3.,抑制内皮细胞迁移；,4.,降低血管通透性。,主要内容,阿帕替尼高度选择性竞争细胞内,VEGFR-2,的,ATP,结合位点,Catherine Delbaldo,et al.Ther Adv Med Oncol.2012 January;4(1):9-18.,阿帕替尼,阿帕替尼作用机制示意图,1.,Li et al.BMC Cancer 2010,10:529,2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res,2003,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.2008,51(15),4632-4640.,阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性,*：抑制某生物过程，功能或其中组成物,50%,时所需的药物或抑制剂浓度,阿帕替尼不良反应-III期临床试验,不良事件,不良事件汇总,常见的不良事件,3-4,级不良事件,特别关注的项目,药物暴露与剂量调整,不良事件组间差异没有统计学意义,Data on file,阿帕替尼与安慰剂对照组的不良事件发生率的差异没有统计学意义，安全性高。,1-4级不良事件发生率,ASCO 2014.Abstract#4003,3/4级不良事件发生率,ASCO 2014.Abstract#4003,在肿瘤治疗中，重点关注的,3,，,4,级不良事件,有统计学差异的不良事件，仅有,手足综合症,特别关注,不良事件 出血,发生率与对照组的差异，无统计学意义。,AE,名称,（,I-IV,级）,Apatinib,Ph,(GC),SunitinibPh III(GIST),PazopanibPh III(RCC),SorafenibPh III(GIST),AxitinibPh III(RCC),RegorafenibPh III(mCRC),n=176,n=202,n=290,n=355,n=359,n=500,骨髓抑制,中性粒细胞减少,37.5%,53%,36%,-,-,3%,血小板减少,25.0%,38%,35%,14.9%,15.0%,41%,贫血,25.0%,26%,55%,51.6%,34.7%,79%,心脏毒性,急性心梗,0.6%,-,3%,-,-,0.6%,LVEF,下降,-,10%,-,-,-,-,肠梗阻,1.1%,-,-,-,-,-,蛋白尿,47.7%,-,10%,7.3%,10.9%,60%,肝脏毒性,转氨酶升高,27.8%,39%,67%,24.8%,21.8%,65%,总胆红素升高,24.4%,16%,37%,-,-,45%,高血压,35.2%,15%,40%,29.0%,40.4%,30%,手足综合症,27.8%,14%,5%,28.7%,27.3%,45%,III期临床结论,安全性与同类药相当,高血压与出血的发生率与同类相当,发生率,药物暴露及剂量调整,阿帕替尼不良事件和剂量调整多发生在,第,2,，,3,周期,阿帕替尼,(N=176),安慰剂,(N=91),平均用药周期数,/,月,2.9(2.70,个月,),1.9(1.77,个月,),因不良事件调整剂量,剂量调整,(n),37,3,平均用药强度,(%),86.2,86.5,Data on file,安全性小结,阿帕替尼组药物暴露时间,（11.6周）,明显长于安慰剂组,（7.6周）,阿帕替尼与同类靶向药物,安全性相当,多数不良事件发生,可预期、可耐受、可控制、可逆转,主要内容,高血压发生机制,机制,抗,VEGFR,治疗抑制,VEGFR,本身的血管扩张效应,减少了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成、造成血管收缩,由于抗血管生成治疗本身的血管退化作用使外周阻力增加，从而引起高血压,高危因素,年龄大于,65,岁,生活方式（如抽烟、饮酒、肥胖、盐分摄入）,家族史,糖尿病,高血压处理,预防与监测,：,密切监测患者高血压发展与恶化的情况,高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，但不推荐使用预防性降压治疗。,高血压处理：,1,，,2,级积极采用降压治疗，继续服用阿帕替尼,3,级暂停用药，降压治疗，当小于等于,1,级时，,原剂量,服用阿帕替尼，再次出现,3,级或以上高血压，则下调一个剂量服用阿帕替尼,4,级暂停用药，降压治疗，当小于等于,1,级时，,下调一个剂量,服用阿帕替尼,不良反应的新发现,-,高血压,与疗效存在一定,正相关,的不良反应：高血压,AE,例数,CR,PR,SD,PD,CR+PR,（,%,）,CR+PR+SD,（,%,）,中位,PFS,（天）,P,中位,OS,（天）,P,高血压,有,62,0,2,29,31,3.23,50.00,86,0.9121,255,0.0037,无,114,0,3,40,71,2.63,37.72,77,142,试验组中出现高血压者与未出现高血压者的,mOS,分别为,255,天与,142,天，二者相差,113,天，且差异具有统计学意义,（,P=0.0037,）,P=0.0037,高血压的出现与疗效有着明确的关联，出现高血压的患者,疗效可能更好,。,但是高血压要及时、恰当的对症处理。,蛋白尿发生机制,机制,有研究认为,VEGF-VEGFR,信号传导通路调节肾小球血管通透性,抑制,VEGF,可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞（足细胞）的破坏，产生蛋白尿。肾小球损伤可能会增加,VEGF,抑制剂的蛋白尿发生率。,一般为无症状蛋白尿，,3,级以上较少见,高危因素,有潜在的肾功能疾病,行肾切除术后,不可控制的高血压,糖尿病,免疫抑制患者,蛋白尿处理,预防与监测,：,密切监测尿蛋白,除非已进行,24,小时尿液收集评价，否则应通过尿试纸评价蛋白尿的情况。,蛋白尿处理：,出现蛋白尿的病人接受,ACEI,（血管紧张素转化酶抑制剂）治疗可能获益,24h,尿蛋白定量,1g,的病人，血压最好控制在,125/75mmHg,（,1mmHg=0.133kPa,）以下,1,，,2,级继续服用阿帕替尼,3,级暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,原剂量,服用阿帕替尼，再次出现,3,级或以上蛋白尿，则下调一个剂量服用阿帕替尼,4,级 暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,下调一个剂量,服用阿帕替尼,手足综合症处理,预防与监测,：,减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等,治疗早期，常规观察是否有手足综合征的症状,预防性使用维生素,B6,和,COX2,抑制剂或可减轻手足综合征,手足综合症处理：,减轻疼痛、预防感染的支持治疗。如过度角化或脱皮可以外用尿素软膏和,5%,水杨酸制剂,局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合征的有效药物（短期使用）,1,，,2,级继续服用阿帕替尼,3,级暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,原剂量,服用阿帕替尼,4,级暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,下调一个剂量,服用阿帕替尼,不良反应,的新发现,-,手足综合征,与疗效存在一定,正相关,的不良反应：手足综合症,AE,例数,CR,PR,SD,PD,CR+PR,（,%,）,CR+PR+SD,（,%,）,中位,PFS,（天）,P,中位,OS,（天）,P,手足综合症,有,49,0,3,29,17,6.12,59.18,112,0.0306,304,0.0003,无,127,0,2,40,85,1.57,31.50,60,142,手足综合征的出现与疗效有着明确的关联，出现手足综合征的患者,疗效可能更好,。但是手足综合征要及时、恰当的对症处理。,试验组中出现手足综合症者与未出现手足综合症者的,mOS,分别为,304,天与,142,天，二者相差,162,天，且差异具有统计学意义,（,P=0.0003,）,P=0.0003,腹泻的处理,预防与监测,：,应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因,密切监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变,腹泻处理：,轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量,去除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需要剂量调整,1,，,2,级 对症治疗，继续服用阿帕替尼,3,级 暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,原剂量,服用阿帕替尼,4,级 暂停用药，积极治疗，当小于等于,1,级时，,下调一个剂量,服用阿帕替尼,口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及防治措施,.Chinese Journal ofNew Drugs 2009,18(18),骨髓抑制的处理,中性粒细胞较少,计数小于,0.5 10,9,/L,时，应用抗生素预防感染，保护隔离并停药；,发热及合并感染，给予广谱抗生素治疗,可考虑应用集落刺激因子如粒,/,单细胞集落刺激因子,(GM2CSF),等,当不良反应等于或低于,2,级时，继续服用阿帕替尼,血小板减少,一过性减少时,(,血小板计数小于,5010,9,L),，可应用小剂量糖皮质激素；,血小板计数低于,20 10,9,L,，应考虑输注血小板、止血敏及激素,(,泼尼松等,),；,必要时应用集落刺激因子或白细胞介素，刺激巨核细胞的生长和分化,出血的处理,预防与监测,：,所有病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取决于药物的半衰期，一般服药,1,周后开始监测,活动性出血，大手术,30,天内或择期手术之前，应暂缓本品使用,出血处理：,甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的，经过保守治疗后即可缓解,1,，,2,级 对症治疗，继续服用阿